Flupendura Depot 200 Mg/10 Ml Injektionslösung
Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (SPC)
FA CHTNFORMATION
1. Bezeichnung des Arzneimittels
flupendura Depot 200 mg/10 ml Injektionslösung
2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung
1 Durchstechflasche mit 10 ml Injektionslösung enthält 200 mg Flupentixoldecanoat (Ester) entsprechend 147,60 mg Flupentixol.
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3. Darreichungsform
Injektionslösung
Klare, farblose bis hellgelbe ölige Lösung.
4. Klinische Angaben
4.1 Anwendungsgebiete
Langzeitbehandlung und Rezidivprophylaxe schizophrener Psychosen.
4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Dosierung und Dauer der Anwendung sind abhängig von der individuellen Reaktionslage, dem Anwendungsgebiet und der Schwere der Erkrankung. Dabei gilt der Grundsatz, dass bei einem Ansprechen des Patienten die Dosis zwar so klein wie möglich gehalten, anderenfalls aber der gesamte zur Verfügung stehende Dosierungsbereich ausgenutzt werden sollte.
Dosierungsrichtlinien:
Als durchschnittliche Dosierung werden 10 - 60 mg Flupentixoldecanoat (Ester)(dies entspricht 0,5 bis 3,0 ml Injektionslösung) in Abständen von 2 - 4 Wochen empfohlen.
Für höhere Dosierungen stehen geeignete Darreichungsformen zur Verfügung.
Art der Anwendung:
Die Injektionslösung ist zur tiefen intramuskulären Injektion bestimmt.
Dauer der Anwendung:
Die Langzeittherapie mit Flupentixoldecanoat wird in der Regel über Monate bzw. Jahre durchgeführt. Dabei ist die niedrigste notwendige Erhaltungsdosis anzustreben.
Nach einer längerfristigen Therapie muss eine Dosisreduktion in sehr kleinen Schritten über einen großen Zeitraum hinweg und in einem engmaschigen Kontakt zwischen Arzt und Patient erfolgen.
4.3 Gegenanzeigen
Flupentixoldecanoat darf nicht angewandt werden bei:
- Überempfindlichkeit gegenüber Neuroleptika vom Phenothiazin- und Thioxanthentyp
akuter Alkohol, Opiat-, Hypnotika, oder Psychopharmakaintoxikation Patienten im Kreislaufschock oder im Koma
Aufgrund der Applikationsart (intramuskuläre Injektion) darf Flupentixoldecanoat nicht bei Patienten mit Blutgerinnungsstörungen oder unter der Therapie mit oralen Antikoagolanzien (z. B. Phenprocoumon, Warfarin) verabreicht werden.
4.4
Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren sollten nicht mit Flupentixoldecanoat behandelt werden.
Flupentixoldecanoat darf nur unter besonderer Vorsicht angewendet werden bei:
- Leukopenie oder Erkrankungen des hämatopoetischen Systems
- Leber- und Niereninsuffizienz
- Hypokaliämie
- Bradykardie
- angeborenem, oder in der Familienanamnese aufgetretenen, langem QT-Syndrom oder anderen kardiovaskulären bzw. klinisch signifikanten kardialen Störungen (insbesondere koronare Herzkrankheit, Erregungsleitungsstörungen, Arrhythmien)
- prolaktinabhängigen Tumoren, z. B. Mammatumoren
- Phäochromozytom
- schwerer Hypotonie und Hypertonie, orthostatischer Dysregulation
- Parkinsonscher Erkrankung
- chronischen Atembeschwerden und Asthma
- Glaukom, Harnverhaltung, Pylorusstenose, Prostatahypertrophie mit Restharnbildung.
Die gleichzeitige Anwendung anderer Neuroleptika sollte vermieden werden.
Vor der Behandlung mit trizyklischen Neuroleptika ist das Blutbild (einschließlich des Differenzialblutbildes sowie der Thrombozytenzahl) zu kontrollieren. Bei pathologischen Blutwerten darf keine Behandlung mit trizyklischen Neuroleptika erfolgen. Eine bestehende Hypokaliämie ist vor der Behandlung auszugleichen.
Besondere Vorsicht ist geboten bei Patienten mit organischen Hirnschäden und Krampfanfällen in der Anamnese, da Flupentixoldecanoat die Krampfschwelle herabsetzt und Grand-mal-Anfälle auftreten können. Regelmäßige EEG-Kontrollen werden empfohlen. Bei Vorliegen einer Epilepsie sollte Flupentixoldecanoat nur zusammen mit einer Antikonvulsiva-Behandlung Verwendung finden.
Bei älteren Patienten und Patienten mit Vorschädigung des Herzens können Störungen der Erregungsleitung auftreten. Eine regelmäßige Überwachung der Herzfunktion wird empfohlen.
Bei Patienten mit Glaukom, Harnverhaltung und Prostatahypertrophie ist aufgrund der anticholinergen Wirkung von Flupentixoldecanoat vorsichtig zu dosieren.
Patienten mit Phäochromozytom, Niereninsuffizienz, Herzinsuffizienz oder zerebraler Insuffizienz zeigen häufiger hypotensive Reaktionen auf Gabe von Flupentixoldecanoat und sollten deshalb sorgfältig überwacht werden.
Neuroleptika führen zu einer erhöhten Prolaktin-Ausschüttung. Experimente an Gewebekulturen sprechen dafür, dass etwa ein Drittel menschlicher Brusttumoren in vitro prolaktinabhängig sind. Obwohl aussagefähige klinische oder epidemiologische Studien nicht vorliegen, wird bei einschlägiger Vorgeschichte Vorsicht angeraten.
Obgleich die Prävalenz von Spätdyskinesien noch nicht hinreichend erforscht ist, scheint es so, dass ältere Patienten, insbesondere ältere Frauen, dafür besonders prädisponiert sind. Das Risiko der Spätdyskinesien und besonders das der Irreversibilität nimmt vermutlich mit der Therapiedauer und der Höhe der neuroleptischen Dosierung zu. Allerdings kann sich eine Spätdyskinesie auch schon nach kurzer Behandlungsdauer und niedriger Dosierung entwickeln. Die neuroleptische Behandlung selbst kann die Symptome einer beginnenden Spätdyskinesie zunächst maskieren. Nach Absetzen der Medikation tritt diese in Erscheinung.
Erhöhte Mortalität bei älteren Menschen mit Demenz-Erkrankungen
Die Daten zweier großer Anwendungsstudien zeigten, dass ältere Menschen mit DemenzErkrankungen, die mit konventionellen (typischen) Antipsychotika behandelt wurden, einem leicht erhöhten Mortalitätsrisiko im Vergleich zu nicht mit Antipsychotika Behandelten ausgesetzt sind. Anhand der vorliegenden Studiendaten kann eine genaue Höhe dieses Risikos nicht angegeben werden und die Ursache für die Risikoerhöhung ist nicht bekannt.
flupendura ist nicht zur Behandlung von Verhaltensstörungen, die mit DemenzErkrankungen zusammenhängen, zugelassen.
Erhöhtes Risiko für das Auftreten von unerwünschten cerebrovaskulären Ereignissen
In randomisierten, placebokontrollierten klinischen Studien mit an Demenz erkrankten Patienten, die mit einigen atypischen Antipsychotika behandelt wurden, wurde ein etwa um das dreifache erhöhtes Risiko für unerwünschte cerebrovaskuläre Ereignisse beobachtet. Der Mechanismus, der zu dieser Risikoerhöhung führt, ist unbekannt. Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass diese Wirkung auch bei der Anwendung anderer Antipsychotika oder bei anderen Patientengruppen auftritt. flupendura sollte daher bei Patienten, die ein erhöhtes Schlaganfallrisiko haben, mit Vorsicht angewendet werden.
Thromboembolie-Risiko
Im Zusammenhang mit der Anwendung von Antipsychotika sind Fälle von venösen Thromboembolien (VTE) berichtet worden. Da Patienten, die mit Antipsychotika behandelt werden, häufig erworbene Risikofaktoren für VTE aufweisen, sollten alle möglichen Risikofaktoren für VTE vor und während der Behandlung mit flupendura identifiziert und Präventivmaßnahmen ergriffen werden.
4.5
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Bei gleichzeitiger Gabe von Flupentixoldecanoat und Analgetika, Hypnotika, Sedativa, Antihistaminika oder anderen zentral dämpfenden Medikamenten kann es zu verstärkter Sedierung und Atemdepression kommen.
Wenn Patienten, die unter einer hohen Neuroleptika-Dosierung stehen, operiert werden, muss sorgfältig auf eventuelle Hypotension geachtet werden. Die Dosis des Anästhetikums bzw. von zentral dämpfenden Stoffen ist unter Umständen zu reduzieren.
Die Kombination mit Alkohol führt zu einer wechselseitigen Wirkungsverstärkung.
Barbiturate und Carbamazepin führen möglicherweise über eine Enzyminduktion zu einem gesteigerten Metabolismus von Flupentixoldecanoat.
Die Wirkung von blutdrucksenkenden Medikamenten kann bei gleichzeitiger Anwendung von Flupentixoldecanoat verstärkt werden. Die blutdrucksenkende Wirkung von Guanethidin, Clonidin und alpha-Methyldopa kann dagegen abgeschwächt werden.
Von der gleichzeitigen Anwendung reserpinhaltiger Präparate wird abgeraten.
Bei gleichzeitiger Gabe von Flupentixoldecanoat und Propranolol kann eine Erhöhung der Plasmaspiegel beider Medikamente nicht ausgeschlossen werden.
Die Wirkung von Dopaminagonisten (z. B. Bromocriptin, Amantadin, Levodopa) wird abgeschwächt, die von Dopaminantagonisten (Metoclopramid, Bromoprid, Alizaprid) verstärkt.
Die leichten anticholinergen Wirkungen von Flupentixoldecanoat können durch Anticholinergika (z. B. Benzatropin) oder andere Pharmaka mit anticholinergen Wirkungen verstärkt werden.
Durch anticholinerge Antiparkinsonmittel wie Biperiden kann die Wirkung von Flupentixoldecanoat abgeschwächt werden.
Flupentixoldecanoat kann zu verändertem hepatischen Metabolismus und damit erhöhten Plasmakonzentrationen von trizyklischen Antidepressiva führen. Die sich daraus ergebenden klinischen Wirkungen sind nicht vorhersehbar. Vorsicht ist auch bei der Kombination mit MAO-Hemmern geboten.
Durch die Kombination mit Lithiumsalzen können die Plasmaspiegel von Flupentixoldecanoat erhöht werden. Dadurch erhöht sich das Risiko extrapyramidalmotorischer Begleitwirkungen.
Umgekehrt können auch die Lithium-Plasmaspiegel erhöht werden. Sehr selten wurden unter dieser Kombination schwere neurotoxische Syndrome beobachtet.
Bei der Behandlung einer Hypotonie sollte Epinephrin (Adrenalin) nicht zusammen mit Flupentixoldecanoat verabreicht werden, da die Gabe von Adrenalin zu einem weiteren Blutdruckabfall führen kann (Adrenalinumkehr). Schwere Schockzustände können jedoch mit Norepinephrin (Noradrenalin) behandelt werden (siehe 4.9).
Bei gleichzeitiger Anwendung von Flupentixoldecanoat und Phenytoin kann eine Veränderung des Phenytoin-Metabolismus nicht ausgeschlossen werden. Dadurch können möglicherweise toxische Plasmaspiegel erreicht werden.
Koffein wirkt möglicherweise den antipsychotischen Eigenschaften von Neuroleptika entgegen. Die Daten sind allerdings widersprüchlich.
Eine Verstärkung der durch Polypeptid-Antibiotika (z. B. Capreomycin, Colistin, Polymyxin B) hervorgerufenen Atemdepression durch Flupentixoldecanoat kann nicht ausgeschlossen werden.
Unter Behandlung mit flupendura Depot 200 mg/10 ml Injektionslösung kann es durch Prolaktin-Erhöhung zu einer Abschwächung der Wirkung einer Gabe von Gonadorelin kommen.
Die Stoffwechsellage von insulinpflichtigen Diabetikern unter Flupentixolbehandlung (besonders bei hoher Dosierung) kann instabil werden und ggf. diätetische und medikamentöse Maßnahmen bzw. eine Anpassung der Antidiabetika- Einstellung notwendig machen.
Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die ebenfalls das QT-intervall verlängern können (z.B. Antiarrhythmika Klasse IA oder III oder bestimmte Antibiotika,
Malariamittel, Antihistaminika, Neuroleptika, Antidepressiva) oder zu einer Hypokaliämie oder anderen Elektrolytstörungen führen (z.B. bestimmte Diuretika) sollte vermieden werden.
Vorsicht bei der gleichzeitigen Anwendung von Arzneimitteln, die den Abbau von Flupentixol im Körper hemmen können (so genannte bekannte CYP-Inhibitoren).
Unter Behandlung von Flupentixoldecanoat kann das Ergebnis eines Schwangerschaftstests verfälscht sein (falsch positives Ergebnis).
Hinweis:
Der Patient sollte davon in Kenntnis gesetzt werden, dass er ohne Wissen des behandelnden Arztes keine anderen Medikamente - auch keine frei verkäuflichen Arzneimittel - einnehmen sollte.
4.6
4.7
Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Für flupendura Depot 200 mg/10 ml Injektionslösung liegen keine ausreichenden klinischen Daten über exponierte Schwangere vor. Tierexperimentell ergaben sich keine Hinweise auf Teratogenität (siehe 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit). flupendura Depot 200 mg/10 ml Injektionslösung sollte während der Schwangerschaft, insbesondere im ersten und letzten Trimenon, nur nach sorgfältiger Abwägung von therapeutischem Nutzen für die Mutter und möglichem Risiko für den Feten verordnet werden.
Flupentixol ist plazentagängig. Fetale Serumkonzentrationen betragen durchschnittlich 24% der mütterlichen Serumkonzentrationen. Wenn eine Behandlung mit flupendura Depot 200 mg/10 ml Injektionslösung in den letzten Schwangerschaftswochen unumgänglich ist, sollten Neuroleptika nach Möglichkeit niedrig dosiert werden, um reversible Nebenwirkungen (u.a. extrapyramidale Störungen, cholestatischer Ikterus, Entzugserscheinungen, leichte Fehlhaltung der Extremitäten) beim Neugeborenen zu vermeiden.
Neugeborene, die während des dritten Trimenons der Schwangerschaft gegenüber Antipsychotika (einschließlich flupendura Depot 200 mg/10 ml Injektionslösung) exponiert sind, sind durch Nebenwirkungen einschließlich extrapyramidaler Symptome und/oder Entzugserscheinungen gefährdet, deren Schwere und Dauer nach der Entbindung variieren können.
Es gab Berichte über Agitiertheit, erhöhten oder erniedrigten Muskeltonus, Tremor, Somnolenz, Atemnot oder Störungen bei der Nahrungsaufnahme. Dementsprechend sollten Neugeborene sorgfältig überwacht werden.
Stillzeit
Da der Wirkstoff in der Muttermilch akkumuliert und höhere Konzentrationen als im Serum erreichen kann, sollte bei notwendiger Therapie während der Stillzeit abgestillt werden.
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Dieses Arzneimittel kann auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße im Zusammenwirken mit Alkohol. Daher sollten das Führen von Fahrzeugen, die Bedienung von Maschinen oder sonstige gefahrvolle Tätigkeiten -zumindest während der ersten Phase der Behandlung - ganz unterbleiben. Die Entscheidung in jedem Einzelfall trifft der behandelnde Arzt unter Berücksichtigung der individuellen Reaktionsbereitschaft und der jeweiligen Dosierung.
4.8
Nebenwirkungen
Die folgenden Nebenwirkungen wurden nach Gabe von Flupentixoldecanoat berichtet.
Die Häufigkeiten werden wie folgt angegeben:
Sehr häufig: mehr als 1 von 10 Behandelten
Häufig: weniger als 1 von 10, aber mehr als 1 von
100 Behandelten
Gelegentlich: weniger als 1 von 100, aber mehr als 1 von 1000 Behandelten
Selten: weniger als 1 von 1000, aber mehr als 1 von
10 000 Behandelten
Sehr selten: weniger als 1 von 10 000, einschließlich Einzelfälle
Extrapyramidalmotorische Symptome
Sehr häufig: Frühdyskinesien (Zungen-Schlund-Krämpfe,Schiefhals,
Kiefermuskelkrämpfe, Blickkrämpfe, Versteifung der Rückenmuskulatur), Parkinsonsyndrom (Hypomimie, Tremor, Rigor, Akinese, Hypersalivation), Akathisie (Unfähigkeit, sitzen zu
bleiben,
Bewegungsdrang)
In diesen Fällen ist eine Dosisreduktion und/oder die Gabe eines Antiparkinsonmittels (ggf. als i.v.-Injektion) erforderlich.
Malignes neuroleptisches Syndrom
Selten: lebensbedrohliches malignes neuroleptisches Syndrom (Fieber über
40 Grad Celsius, Muskelstarre, vegetative Entgleisung mit Herzjagen und Bluthochdruck, Bewusstseinseintrübung bis Koma)
Ein sofortiges Absetzen der Medikation und intensivmedizinische Maßnahmen sind erforderlich.
Andere ZNS-Effekte
Gelegentlich: Unruhe, Schlafstörungen, Erregung, Benommenheit, depressive
Verstimmung, Lethargie, Schwindelgefühl, Kopfschmerzen, delirante Symptome (insbesondere unter Kombination mit anticholinerg
wirksamen Substanzen),zerebrale Krampfanfälle, Regulationsstörungen der Körpertemperatur Selten: Reaktivierung bzw. Verschlechterung psychotischer Prozesse
Vegetative Begleitwirkungen
Häufig: Akkomodationsstörungen, Mundtrockenheit, vermehrter
Tränenfluss, Gefühl der verstopften Nase, Erhöhung des Augeninnendrucks, Obstipation, Miktionsstörungen, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Appetitverlust
Kardiovaskuläres System
Sehr häufig: orthostatische Dysregulation, Hypotonie, Tachykardie:
insbesondere zu Behandlungsbeginn und bei Patienten mit Phäochromozytom,
zerebrovaskulärer, renaler oder kardialer Insuffizienz
Bei einer schweren Hypotension müssen entsprechende Notfallmaßnahmen eingeleitet werden. EKG-Veränderungen wurden beobachtet (Störungen der Erregungsausbreitung und -rückbildung).
Unter Behandlung mit bestimmten Neuroleptika kann es zu einer Verlängerung des QT-Intervalls und/oder selten zu ventrikulären Arrhythmien (z.B. ventrikuläre Fibrillation, ventrikuläre Tachykardie, Torsade de pointes) kommen. Fälle von Herzstillstand sowie plötzliche unerklärliche Todesfälle wurden unter Behandlung mit Neuroleptika berichtet.
Verdauungssystem
Gelegentlich: passagere Leberfunktionsstörung, Abflussstörung der Galle,
Gelbsucht
Selten: lebensbedrohlicher paralytischer Illeus
Endokrinum:
Sehr selten: Menstruationsstörungen, Galaktarrhö, Gynäkomastie, sexuelle
Funktionsstörungen, Gewichtszunahme
Blut und Blutgefäße
Sehr selten: Bein- und Beckenbodenthrombosen, Agranulozytose,
Leukopenie, Thrombopenie, Eosinophilie, Panzytopenie Nicht bekannt: Fälle von Thromboembolien (einschließlich Fällen von
Lungenembolie und Fällen von tiefer Venenthrombose).
Überempfindlichkeitsreaktionen
Gelegentlich: allergische Hautreaktionen, Photosensibilität
(Vorsicht bei Sonneneinstrahlung)
Schwangerschaft, Wochenbett undperinatale Erkrankungen:
Unbekannte Häufigkeit: Arzneimittelentzugssyndrom des Neugeborenen (siehe Abschnitt 4.6.)
Sonstige Nebenwirkungen
Sehr häufig: Müdigkeit, insbesondere zu Beginn der Behandlung
Gelegentlich: Pigment-, Kornea- und Linseneinlagerung
Sehr selten: Störungen des Glukosestoffwechsels
Nach zumeist längerer und hochdosierter Therapie kann es zur Manifestation von Spätdyskinesien kommen (anhaltend vielfach irreversiblen hyperkinetischen Syndromen mit abnormen unwillkürlichen Bewegungen, vor allem im Bereich von Kiefer- und Gesichtsmuskulatur, aber auch athetoide, dystone und ballistische Bewegungen der Extremitäten). Eine gesicherte Therapie dieser Symptome ist derzeit nicht bekannt. Auf erste dyskinetische Anzeichen, vorwiegend im lingualen und digitalen Bereich, ist unbedingt zu achten.
Bei Auftreten von hohem Fieber und Muskelstarre ist an ein malignes neuroleptisches Syndrom zu denken, welches nicht selten als Katatonie fehldiagnostiziert wird. Da hier eine erneute Neuroleptikum-Gabe lebensbedrohliche Konsequenzen haben kann, ist die Differenzialdiagnose von entscheidender Bedeutung (Medikamentenanamnese, Prüfung auf Rigor, Fieber sowie CK-Anstieg im Blut oder Harn).
Bei der Anwendung von Pharmaka vom Typ der trizyklischen Neuroleptika ist unabhängig von der Indikation eine laufende Kontrolle des Blutbildes notwendig. Vor der Behandlung ist das Blutbild (einschließlich des Differenzialblutbildes und der Thrombozytenzahl) zu
kontrollieren. Bei pathologischen Blutwerten darf keine Behandlung mit trizyklischen Neuroleptika erfolgen. Nach Beginn der Behandlung sollten über einen Zeitraum von vier Monaten wöchentlich Blutbildkontrollen (einschließlich des Differenzialblutbildes) vorgenommen werden. Bei unauffälligen Befunden können danach Kontrollen in größeren Abständen erfolgen. Bei schnellem Absinken der Leukozytenzahl, insbesondere bei Werten unter 3000/mm3, oder anderen Blutbildveränderungen, ist die Behandlung mit trizyklischen Neuroleptika sofort abzubrechen und durch andere Therapieformen zu ersetzen.
Gegebenenfalls sind intensivmedizinische Maßnahmen durchzuführen. Blutbildkontrollen sind bis zur Normalisierung erforderlich.
Der Patient sollte angehalten werden, bei Fieber, Zahnfleisch- und Mundschleimhautentzündungen, Halsschmerzen oder eitriger Angina sowie grippeähnlichen Symptomen, insbesondere wenn diese Symptome innerhalb der ersten drei Monate nach Beginn der medikamentösen Behandlung auftreten, keine Selbstmedikation mit Analgetika/ Antibiotika durchzuführen, sondern sofort seinen behandelnden Arzt aufzusuchen.
Nieren - und Leberfunktion sowie Kreislaufsituation (einschließlich EKG-Ableitung) sind während der Therapie in regelmäßigen Abständen zu überwachen, bei chronischer Behandlung sollten entsprechende Kontrolluntersuchungen mindestens alle sechs Monate durchgeführt werden. Ein Ausgangs-EKG sollte für spätere Verlaufskontrollen vorliegen.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de, anzuzeigen.
4.9
Überdosierung
a) Symptome einer Überdosierung
- Somnolenz bis Koma, mitunter Erregung und dilirante Verwirrtheit
- anticholinerge Effekte: verschwommenes Sehen, Glaukomanfall, Ausbleiben der Darmmotilität, Urinretention
- kardiovaskulär: Hypotension, Tachykardie, oder Bradykardie, ventrikuläre Tachyarrhythmie, möglicherweise begleitet von einer QT-Verlängerung, Herz- und Kreislaufversagen
- Hyperthermie oder Hypothermie
- seltener zerebrale Krampfanfälle
- schwere extrapyramidale Störungen: akute dyskinetische oder dystone Symptome, Zungen-Schlund-Syndrom, Blickkrämpfe, laryngeale oder pharyngeale Spasmen
- selten respiratorische Komplikationen: Zyanose, Atemdepression, Atemstillstand, Aspiration, Pneumonie.
b) Therapiemaßnahmen bei Überdosierung
Die Therapie erfolgt symptomatisch und unterstützend, orientiert an den allgemeinen
Prinzipien der Vorgehensweise bei Überdosierung, mit folgenden Besonderheiten:
- Analeptika sind kontraindiziert, da infolge einer möglichen Senkung der Krampfschwelle durch Flupentixoldecanoat eine Neigung zu zerebralen Krampfanfällen besteht.
- Bei schweren extrapyramidalen Symptomen Antiparkinsonmittel, z. B. Biperiden
(i.v.).
Eine Verkrampfung der Schlundmuskulatur kann die Intubation erschweren, in diesem Fall kann ein Muskelrelaxans, z. B. ein Suxamethoniumhalogenid, angewendet werden.
- Bei Hypotonie wegen der paradoxen Verstärkung keine adrenalinartig wirkenden Kreislaufmittel, sondern noradrenalinartig wirkende Mittel (z. B. NoradrenalinDauertropfinfusion) oder Angiotensinamid geben.
Beta-adrenerge Agonisten sollten vermieden werden, weil sie die Vasodilatation erhöhen.
- Anticholinerge Symptome lassen sich ggf. durch die Gabe von Physostigminsalicylat (1 bis 2 mg i.v.)behandeln
(eventuell wiederholen); von einer routinemäßigen Anwendung muss jedoch wegen der schweren Nebenwirkungen abgeraten werden.
- Bei wiederholten epileptischen Anfällen sind Antikonvulsiva unter der Voraussetzung indiziert, dass eine künstliche Beatmung möglich ist, weil die Gefahr einer Atemdepression besteht.
- Forcierte Diurese oder Dialyse ist wenig hilfreich.
5. Pharmakologische Eigenschaften
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Thioxanthenderivat, Flupentixol.
ATC-Code: N05AF01
Flupentixoldecanoat ist ein hochpotentes Neuroleptikum aus der Reihe der Thioxanthene. Es existieren zwei Strukturisomere, dabei ist das Cis(Z)-Isomer biologisch etwa um den Faktor 50 bis 700 aktiver als das Trans(E)-Isomer. Die Depotform Flupentixoldecanoat enthält nahezu 100 % das hochwirksame Cis-Isomer, das mit Decansäure verestert ist. Antipsychotische Wirkungen können möglicherweise bereits zwei Tage nach Beginn der oralen Therapie beobachtet werden, während antidepressive Aktivitäten einer niedrig dosierten Therapie nach ca. drei Therapietagen zu erwarten sind. Cis-Flupentixol bindet sowohl an dopaminerge D1- als auch an D2-Rezeptoren. Hierdurch wird eine Prolaktinerhöhung, eine Verminderung der Apomorphin- und Amphetamin-Hyperaktivität sowie eine Katalepsie und Hemmung der Vermeidungs- und Fluchtreaktion im Tierversuch bewirkt. Des weiteren bindet Flupentixol an Serotonin-2-Rezeptoren und sehr schwach an cholinerge und histaminerge Rezeptoren.
Das klinische Wirkprofil ist charakterisiert durch antipsychotische Wirkungen: Reduktion von Wahn, Halluzinationen, schizophrenen Ich-Störungen und Denkzerfahrenheit,
Dämpfung psychomotorischer Erregung und affektiver Gespanntheit.
Mit der Unterbrechung der dopaminergen Transmission im Corpus striatum werden die extrapyramidalmotorischen Nebenwirkungen erklärt.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Nach der intramuskulären Injektion von Flupentixoldecanoat steigt die Serumkonzentration langsam an und erreicht bei den meisten Patienten einen maximalen Wert von 4 bis 8 Tagen post injectionem. In einigen wenigen Fällen wird die höchste Plasmakonzentration bereits am zweiten Tag nach der Injektion registriert.
Bei Bestimmung der Konzentration von Flupentixol in den verschiedenen Tierorganen (z. B. Lunge, Leber, Niere, Milz u.a.) wurde die niedrigste Wirkstoffkonzentration im Gehirn gefunden. Dabei wurde das unmetabolisierte Flupentixol nachgewiesen, daneben auch kleine Mengen des Desalkylderivates sowie des Sulfoxids. Die Metabolisierung von Flupentixol findet durch Sulfoxidation, Abspaltung des am Piperazinring N-gebundenen Hydroxyethylesters sowie Kombinationen beider Abbauarten statt. Ferner werden
Glucuronidkonjugate gebildet. Die Ausscheidung erfolgt teilweise renal, die Hauptmenge wird mit dem Faeces ausgeschieden.
Flupentixoldecanoat, ein Decansäureesters des Flupentixol, zeichnet sich durch eine hohe Lipophilie aus. Pharmakokinetisch stellt die intramuskuläre Applikation von Flupentixoldecanoat in öliger Grundlage die Applikation des Prodrug dar, welches aus dem Öldepot im Muskel langsam freigesetzt und in den Organismus abgegeben wird.
Die Freisetzung des Esters aus dem Depot erfolgt durch Diffusion, zum Teil aber auch durch metabolischen Abbau des Öls. Im Organismus außerhalb des Applikationsortes und seiner unmittelbaren Umgebung wird der Ester (Prodrug) zu dem aktiven Wirkstoff Flupentixol hydrolysiert, wobei Flupentixol und Decansäure entstehen. Durch die Freisetzung von Flupentixol aus der öligen Lösung verlängert sich die biologische Halbwertszeit von 1,5 Tagen nach Einmalapplikation auf 3 bis 8 Tage bzw. nach Mehrfachapplikation auf 17 Tage (Freisetzungshalbwertszeit aus dem Depot). Alle Gewebe die bisher untersucht worden sind, vermögen Flupentixoldecanoat zu hydrolysieren; Leber, Blut und Gehirn sind dabei die aktivsten. Das freigesetzte Flupentixol gelangt auf humoralem Wege in die einzelnen Organe, wobei hohe Substanzkonzentrationen vor allen Dingen in der Leber, der Lunge, den Nieren, der Milz, dem Herzen und den Organen des Gastrointestinaltraktes erzielt werden, während die Konzentration im Blut hierzu verhältnismäßig niedrig ist. Die Konzentration von Flupentixol im Gehirn ist niedriger als in den übrigen Organen.
Bioverfügbarkeit
Die Bioverfügbarkeit ist nach i.m. Applikation von Flupentixoldecanoat höher als nach oraler Gabe von Flupentixoldihydrochlorid, da der Wirkstoff nach intramuskulärer Verabreichung in höherem Ausmaß direkt in den allgemeinen Kreislauf gelangt, nach oraler Gabe dagegen bei der Leberpassage ein First-pass-Effekt auftritt.
Vergleicht man die Serumkonzentration nach 7 Tagen post injectionem - zu diesem Zeitpunkt wird die höchste Konzentration erreicht - mit der nach 14 Tagen, so ist die Serumkonzentration in der Zwischenzeit noch nicht um 50% abgefallen, woraus zu schließen ist, dass mindestens ein Injektionsintervall von 14 Tagen, bei einigen Patienten auch von 3-4 Wochen möglich ist. Nur bei einigen Patienten ist nach den Serumwerten ein Injektionsintervall von weniger als 14 Tagen angezeigt. Die interindividuelle Variation der Maximum/Minimum-Fluktuation innerhalb eines Dosierungsintervalls liegt nach 2%igem Flupentixoldecanoat bei 1:7, nach 10 %igem Flupentixoldecanoat bei 1:5.
5.3
Präklinische Daten zur Sicherheit
Studien zur chronischen Toxizität lassen kein spezielles Risiko für den Menschen erkennen. In Untersuchungen zur lokalen Verträglichkeit wurden bei intramuskulärer Applikation großer Volumina Ölzysten im Gewebe um die Injektionsstelle sowie in den regionalen Lymphknoten und Mikroembolien der Lunge beim Hund festgestellt. Diese Veränderungen wurden durch den Trägerstoff verursacht und sind beim Menschen nach fachgerechter Injektion von Flupentixol im empfohlenen Dosisbereich aufgrund der relativ geringen Applikationsvolumina nicht zu erwarten.
Flupentixol wurde nur unzureichend bezüglich mutagener Wirkung untersucht. Bisherige Tests an Bakterien zeigten negative Resultate. Aus Langzeituntersuchungen zur Karzinogenität an Ratten ergaben sich keine Hinweise auf ein tumorerzeugendes Potential. In der Hochdosis-Gruppe zeigte sich jedoch eine geringfügige Zunahme von Hypophysenadenomen bei männlichen Tieren. Die Bedeutung dieses Befundes für den Menschen ist unklar.
Die pränatale Exposition mit Flupentixol ergab unterhalb der maternaltoxischen Grenze keinen Hinweis auf teratogenes Potential. Eine Beeinträchtigung der Fertilität wurde bei
Ratten ab 15mg/kg KG festgestellt. Untersuchungen zur Peri- und Postnatalentwicklung liegen nicht vor.
Für bestimmte Neuroleptika ist bekannt, dass sie in vitro im nano- bis mikromolaren Konzentrationsbereich exprimierte HERG-Kanäle blockieren. Diese Kanäle sind für die Repolarisation im Herzen verantwortlich. Die Substanzen haben daher das Potential, bestimmte Formen von ventrikulären Herzrhythmusstörungen (QT-Intervallverlängerungen, Torsades de pointes) auszulösen.
Für Flupentixol ist diesbezüglich bisher nichts bekannt. Eine vergleichbare Wirkung, insbesondere nach hochdosierter Gabe, kann jedoch nicht ausgeschlossen werden (siehe auch Kap. 4.4, 4.8).
6. Pharmazeutische Angaben
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Mittelkettige Triglyceride, Stickstoff.
6.2 Inkompatibilitäten
Dieses Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln oder Injektionsflüssigkeiten gemischt werden.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
2 Jahre
Nur klare Lösungen verwenden! Bei Entnahme aus Mehrdosenbehältnissen soll die Injektionslösung 14 Tage nach Anbruch des Behältnisses nicht mehr verwendet werden.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Vor Licht geschützt aufbewahren
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Durchstechflaschen, braunes Typ I Glas, mit 10 ml Injektionslösung.
Packungen mit 1 Durchstechflasche.
Klinikpackung mit 10 Durchstechflaschen
6.6 Hinweise für Handhabung und Entsorgung
Vor Verabreichung muss die Injektionslösung einer visuellen Prüfung auf Partikel sowie auf Verfärbung unterzogen werden.
7. Inhaber der Zulassung
Mylan dura GmbH Postfach 10 06 35 64206 Darmstadt
8. Zulassungsnummer
55595.00.00
Datum der Erteilung der Zulassung / Verlängerung der Zulassung
11.04.2006 / 18.04.2011
10.
Stand der Information
April 2015
Verkaufsabgrenzung V erschreibungspflichtig
11.