FACHINFORMATION

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Flupirtinmaleat AL 100 mg Hartkapseln

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG Jede Hartkapsel enthält 100 mg Flupirtinmaleat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Hartkapsel

Flupirtinmaleat AL sind rotbraune Hartkapseln mit einer Länge von etwa 18 mm und dem Aufdruck „FLPT“ und „100“.

4.    KLINISCHE ANGABEN

4.1    Anwendungsgebiete

Zur Anwendung bei akuten und chronischen Schmerzen wie

-    schmerzhaften Muskelverspannungen der Halte- und Bewegungsmuskulatur

-    Spannungskopfschmerzen

-    Tumorschmerzen

-    Dysmenorrhoe

-    Schmerzen nach traumatologischen/orthopädischen Operationen und Verletzungen.

4.2    Dosierung und Art der Anwendung Dosierung

Die Dosierung sollte entsprechend der Schmerzintensität und dem Ansprechen des Patienten angepasst werden.

Soweit nicht anders verordnet wird 3- bis 4-mal täglich in möglichst gleichen Zeitabständen 100 mg Flupirtinmaleat unzerkaut mit Flüssigkeit eingenommen.

Bei schweren Schmerzzuständen ist eine Dosiserhöhung auf 3-mal 200 mg Flupirtinmaleat täglich möglich. Eine Tagesdosis von 600 mg Flupirtinmaleat sollte nicht überschritten werden.

Dauer der Anwendung

Die Anwendungsdauer wird individuell nach ärztlicher Verordnung festgelegt.

Da Flupirtinmaleat überwiegend über die Leber metabolisiert wird (siehe Abschnitt 5), sind bei längerer Anwendung regelmäßige Kontrollen der Leb er enzym werte (Transaminasen) durchzuführen und deren Verlauf, insbesondere im Vergleich zu den Werten vor der

Therapie, zu beobachten, um eine mögliche Leberschädigung möglichst frühzeitig zu erkennen.

Ältere Patienten

Patienten im Alter von über 65 Jahren sollten zu Therapiebeginn je 100 mg Flupirtinmaleat morgens und abends einnehmen. Die Dosis kann in Abhängigkeit von der Schmerzstärke und der Verträglichkeit erhöht werden.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Bei Patienten mit deutlich eingeschränkter Nierenfunktion oder Hypalbuminämie sollte eine Tagesdosis von 300 mg Flupirtinmaleat nicht überschritten werden. Sind höhere Dosen erforderlich, so sollten diese Patienten sorgfältig ärztlich überwacht werden.

Kinder

Für die Anwendung bei Kindern stehen vorzugsweise Zäpfchen anderer Hersteller zur Verfügung.

Art der Anwendung

Die Hartkapseln sind unzerkaut mit ausreichend Flüssigkeit (vorzugsweise Wasser) einzunehmen. Sofern möglich, sollte die Einnahme mit aufrechtem Oberkörper erfolgen.

In Ausnahmefällen kann die Hartkapsel geöffnet und nur deren Inhalt eingenommen/verabreicht werden (z. B. über Sonde).

Wegen des sehr bitteren Geschmacks empfiehlt sich bei oraler Verabreichung des Hartkapselinhaltes die Geschmacksneutralisation mit geeigneten Speisen (z. B. Banane).

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Bei Patienten mit dem Risiko einer hepatischen Enzephalopathie und Patienten mit Cholestase sollte Flupirtinmaleat nicht verabreicht werden, da es bei diesen Patienten zum Auftreten oder zur Verschlechterung einer Enzephalopathie bzw. zu einer Ataxie kommen kann.

Wegen der verspannungslösenden Wirkung von Flupirtinmaleat sollten Patienten mit Myasthenia gravis nicht mit Flupirtinmaleat behandelt werden.

Unter Berücksichtigung der überwiegend hepatischen Metabolisierung von Flupirtinmaleat sollten Patienten mit vorbestehender Lebererkrankung und Alkoholabusus Flupirtinmaleat nicht einnehmen, da im Zusammenhang mit einer Flupirtinbehandlung über Leberfunktionsstörungen berichtet wurde.

Patienten mit kürzlich überwundenem oder aktiv bestehendem Tinnitus sollten nicht mit Flupirtinmaleat behandelt werden, da eine Studie gezeigt hat, dass Tinnituspatienten, die mit Flupirtinmaleat behandelt werden, möglicherweise ein erhöhtes Risiko haben, einen Anstieg der Leberenzymwerte zu entwickeln.

4.4    Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Bei Patienten mit eingeschränkter Leber- und Nierenfunktion sind Kontrollen der Leberenzyme bzw. der Kreatininwerte angezeigt.

Bei Zeichen einer Leberschädigung sollte die Behandlung abgebrochen werden.

Im Verlauf der Behandlung mit Flupirtinmaleat sollten regelmäßige Kontrollen der Leberfunktion durchgeführt werden, da im Zusammenhang mit einer Flupirtin-Therapie über Erhöhungen der Leberenzymwerte, Hepatitis und Leberversagen berichtet wurde. Beim Auftreten von pathologischen Leberfunktionswerten oder klinischen Symptomen, die auf eine Lebererkrankung hindeuten, sollte die Behandlung mit Flupirtinmaleat beendet werden. Die gleichzeitige Verabreichung von Flupirtinmaleat und anderen Arzneimitteln mit bekannter, klinisch relevanter Hepatotoxizität sollte vermieden werden.

Die Patienten sollten angehalten werden, im Verlauf der Behandlung mit Flupirtinmaleat sorgfältig auf Symptome einer Leberschädigung zu achten (z. B. Appetitlosigkeit, Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Erschöpfung, dunkler Urin, Gelbsucht, Juckreiz). Sie sollten darauf hingewiesen werden, Flupirtinmaleat abzusetzen und unverzüglich ärztlichen Rat einzuholen, wenn eines der genannten Symptome auftritt.

Für Patienten über 65 Jahre oder mit deutlich eingeschränkter Nierenfunktion oder Hypalbuminämie ist eine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 4.2).

Unter der Behandlung mit Flupirtinmaleat können falsch positive Befunde für Bilirubin, Urobilinogen und Harnprotein in Harnteststreifen auftreten. Ebenso können Reaktionen auf Testmethoden zur quantitativen Bestimmung von Serumbilirubin vorgetäuscht werden.

Bei höheren Dosen ist in Einzelfällen eine Grünfärbung des Urins möglich, die jedoch keine klinische Relevanz besitzt.

4.5    Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Flupirtinmaleat kann die Wirkung von Alkohol und Medikamenten, die sedierende oder muskelentspannende Eigenschaften aufweisen, verstärken.

Auf Grund der hohen Eiweißbindung von Flupirtinmaleat ist mit einer Verdrängung anderer gleichzeitig verabreichter stark eiweißgebundener Arzneimittel aus der Proteinbindung zu rechnen. Entsprechende in vitro-Untersuchungen wurden mit Diazepam, Warfarin, Acetylsalicylsäure, Benzylpenicillin, Digitoxin, Glibenclamid, Propranolol und Clonidin durchgeführt. Lediglich für Warfarin und Diazepam erreichte die Verdrängung aus der Albuminbindung ein Ausmaß, dass bei gleichzeitiger Gabe von Flupirtinmaleat eine Wirkverstärkung dieser Pharmaka nicht ausgeschlossen werden kann.

Es wird deshalb empfohlen, bei gleichzeitiger Behandlung mit Flupirtinmaleat und Cumarinderivaten den Quickwert häufiger zu kontrollieren, um einen möglichen Effekt auszuschließen oder ggf. die Cumarindosis zu reduzieren. Mit anderen gerinnungshemmenden Arzneimitteln (Acetylsalicylsäure o. ä.) liegen keine Hinweise auf Interaktionen vor.

Die gleichzeitige Anwendung von Flupirtinmaleat und anderen Arzneimitteln mit bekannter, klinisch relevanter Hepatotoxizität ist zu vermeiden.

Bei der gleichzeitigen Anwendung von Flupirtinmaleat und anderen Arzneimitteln, die auch überwiegend über die Leber abgebaut werden, sollten frühzeitig und regelmäßig Kontrollen der Leberenzymwerte erfolgen. Eine Kombination von Flupirtinmaleat mit Paracetamol- und Carbamazepin-haltigen Arzneimitteln sollte vermieden werden.

4.6    Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Anwendung von Flupirtinmaleat bei Schwangeren vor.

In tierexperimentellen Studien hat Flupirtinmaleat im maternaltoxischen Bereich Reproduktionstoxizität, jedoch keine Teratogenität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Flupirtinmaleat darf nicht während der Schwangerschaft angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.

Stillzeit

Nach bisherigen Untersuchungen geht Flupirtinmaleat in geringem Prozentsatz in die Muttermilch über. Daher darf Flupirtinmaleat in der Stillzeit nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist zwingend erforderlich. Ist eine Behandlung während der Stillzeit unbedingt notwendig, muss abgestillt werden.

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Dieses Arzneimittel kann auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch das Reaktionsvermögen verändern. Patienten, die sich unter Behandlung mit Flupirtinmaleat schläfrig oder schwindlig fühlen, sollten weder aktiv am Straßenverkehr teilnehmen noch Maschinen bedienen. Dies gilt in verstärktem Maße im Zusammenwirken mit Alkohol.

4.8 Nebenwirkungen

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zu Grunde gelegt:

sehr häufig    (> 1/10)

häufig (> 1/100 bis < 1/10) gelegentlich    (> 1/1.000 bis <    1/100)

selten    (> 1/10.000 bis < 1/1.000)

sehr selten    (< 1/10.000)

nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Im Rahmen von kontrollierten klinischen Studien sowie der Anwendung von Flupirtinmaleat in der Praxis an mehr als 1,5 Millionen behandelten Patienten sind nachfolgend aufgeführte Nebenwirkungen aufgetreten.

	Sehr häufig	Häufig	Gelegentlich	Sehr selten	Nicht bekannt
Erkrankungen des Immunsystems			allergische Reaktionen, erhöhte Körper temperatur

Psychiatrische Erkrankungen		Schlaf störungen, Appetitlosig keit, Depression, Unruhe/ Nervosität	Verwirrtheit		Arzneimit- telabhän- gigkeit
Erkrankungen des Nervensystems	Müdigkeit (ca. 15 % der Patienten), insbesondere zu Therapiebeginn	Schwindel, Tremor, Kopfschmerzen, Schweißausbrüche, Mundtrockenheit
Augenerkran kungen			Sehstörungen
Erkrankungen des Gastrointesti naltrakts		Sodbrennen, Übelkeit/ Erbrechen, Magenbe schwerden, Verstopfung, Bauch schmerzen, Durchfall, Blähungen
Leber- und Gallenerkrankungen				Trans- aminasen- erhöhungen (überwiegend rückläufig nach Dosisreduktion bzw. Absetzen von Flupirtin-maleat), arzneimittelinduzierte Hepatitis (akut oder chronisch, ikterisch oder anikterisch, mit oder ohne cholestatischen Einschlag)	Leber versagen
Erkrankungen der Haut und des Unter-			Ausschlag, Urtikaria, Juckreiz

hautzell gewebes

Die Nebenwirkungen sind überwiegend dosisabhängig. In vielen Fällen verschwinden sie im Verlauf der weiteren Behandlung bzw. sind nach Beenden der Therapie reversibel.

4.9 Überdosierung

Es liegen Einzelfälle von Überdosierungen in suizidaler Absicht vor, wobei die Einnahme von bis zu 5 g Flupirtinmaleat zu folgenden Symptomen führte: Übelkeit, Abgeschlagenheit, Herzrasen, Weinzwang, Benommenheit, Bewusstseinsstörung, Mundtrockenheit.

Nach Erbrechen bzw. Therapie mit forcierter Diurese, aktivierter Kohle und Elektrolytinfusionen wurde das Wohlbefinden innerhalb von 6 bis 12 Stunden wiederhergestellt. Lebensbedrohliche Zustände wurden nicht gesehen.

Im Falle einer Überdosierung oder Intoxikation ist auf Grund der vorliegenden tierexperimentellen Befunde mit zentralnervösen Erscheinungen sowie einer potentiellen Hepatotoxizität im Sinne einer erhöhten Stoffwechselbelastung der Leber zu rechnen. Die Behandlung muss symptomatisch erfolgen. Ein Antidot ist nicht bekannt.

5.    PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1    Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Analgetika; Andere Analgetika und Antipyretika ATC-Code: N02 BG07

Flupirtinmaleat ist der Prototyp der Substanzklasse SNEPCO (Selective NEuronal Potassium Channel Opener). Es ist ein zentral wirkendes nicht-opioides Analgetikum.

Flupirtinmaleat aktiviert G-Protein gekoppelte einwärts gleichrichtende K+-Kanäle der Nervenzelle. Durch den Ausstrom von K+ kommt es zur Stabilisierung des Ruhemembranpotentials, eine Aktivierung der Nervenzellmembran wird herabgesetzt. Dadurch wird indirekt die Aktivierung von NMDA-Rezeptoren gehemmt, da der Mg -Block des NMDA-Rezeptors erst bei Depolarisation der Zellmembran aufgehoben wird (indirekter NMDA-Rezeptorantagonismus).

Flupirtinmaleat bindet in therapeutisch relevanten Konzentrationen nicht an ai-, a₂-, 5HTi-, 5HT2-, Dopamin-, Benzodiazepin-, Opiat-, zentrale muskarinerge oder nicotinerge Rezeptoren.

Es resultieren bei dieser zentral wirksamen Substanz drei Hauptwirkungen:

Analgetische Wirkung

Auf Grund der selektiven Öffnung neuronaler spannungsunabhängiger K+-Kanäle und des damit verbundenen Ausstromes von K⁺ stabilisiert sich das Ruhepotential der Nervenzelle. Das Neuron ist weniger erregbar. Der resultierende indirekte NMDA-Antagonismus von Flupirtinmaleat schützt die Neurone vor einem Einstrom von Ca . Die sensibilisierende Wirkung des intrazellulären Ca²+-Anstieges wird so abgepuffert. Es wird bei neuronaler Erregung somit die Weiterleitung aufsteigender nozizeptiver Impulse gehemmt.

Muskelentspannnde Wirkung

Die bei der analgetischen Wirkung geschilderten pharmakologischen Effekte werden durch die in therapeutisch relevanten Konzentrationen nachgewiesene Förderung der Aufnahme von Ca in Mitochondrien funktionell unterstützt. Durch eine damit verbundene Hemmung der Erregungsüberleitung an Motoneurone und entsprechende Wirkungen an Interneuronen kommt es zu muskelrelaxierenden Wirkungen. Dabei handelt es sich nicht um eine generelle muskelrelaxierende (muskelerschlaffende) Wirkung, sondern primär um eine entspannende Wirkung.

Beeinflussung von Chronifizierungsprozessen

Chronifizierungsprozesse sind als neuronale Leitungsprozesse zu verstehen und durch die Plastizität neuronaler Funktionen verursacht.

Die Plastizität neuronaler Funktionen bewirkt über die Induktion intrazellulärer Prozesse einen „wind up“ genannten Mechanismus, der zur Antwortverstärkung für nachfolgend eintreffende Impulse führt. Die NMDA-Rezeptoren sind für die Auslösung dieser Veränderungen (Genexpression) von besonderer Bedeutung. Ihre indirekte Blockade durch Flupirtinmaleat bewirkt eine    Unterdrückung.    Der klinisch entsprechenden

Schmerzchronifizierung wird dadurch entgegengewirkt bzw. bei bestehender Chronifizierung wird durch die Stabilisierung des Membranpotentials eine Förderung der „Löschung“ des Schmerzgedächtnisses und damit eine Verminderung der Schmerzempfindlichkeit bewirkt.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Flupirtinmaleat wird nach oraler Gabe zu etwa 90 % aus dem Gastrointestinaltrakt und nach rektaler Applikation zu 70 % resorbiert.

Flupirtinmaleat wird zu etwa % der verabreichten Dosis in der Leber metabolisiert.

Bei der Metabolisierung entsteht durch Hydrolyse (Phase-I-Reaktion) der Urethan-Struktur und Acetylierung (Phase-II-Reaktion) des gebildeten Amins der Metabolit M1 (2-Amino-3-acetamino-6-[4-fluor]-benzylaminopyridin). Dieser Metabolit hat etwa ein Viertel der analgetischen Wirksamkeit von Flupirtinmaleat und ist damit an der Wirkung von Flupirtinmaleat beteiligt.

Ein weiterer Metabolit entsteht durch oxidative Abspaltung (Phase-I-Reaktion) des p-Fluorbenzylrestes und anschließender Konjugation (Phase-II-Reaktion) der entstandenen p-Fluorbenzoesäure mit Glycin. Dieser Metabolit (M2) ist biologisch inaktiv.

Welches Isoenzym vorrangig am (geringeren) oxidativen Abbauweg beteiligt ist, wurde bisher nicht untersucht.

Für Flupirtinmaleat ist nur ein geringes Interaktionspotential zu erwarten.

Der größte Teil der Dosis (69 %) wird renal ausgeschieden. Dieser Teil setzt sich wie folgt zusammen: 27 % unveränderte Muttersubstanz, 28 % Metabolit M1 (Acetyl-Metabolit), 12 % Metabolit M2 (p-Fluorhippursäure); das restliche Drittel besteht aus mehreren Nebenmetaboliten mit derzeit noch unaufgeklärter Struktur.

Ein geringer Teil der Dosis wird auch mit der Galle und dem Stuhl ausgeschieden.

Die Plasmahalbwertszeit liegt mit ca. 7 Stunden (bzw. 10 Stunden für die Summe aus Muttersubstanz und Metabolit M1) in einem für Analgetika günstigen Bereich.

Die Plasmaspiegel verhalten sich nach Verabreichung von Flupirtinmaleat im Bereich 50-300 mg dosisproportional.

Bei älteren Patienten wurde nach repetierter Gabe eine verlängerte Halbwertszeit beobachtet (vgl. auch Abschnitt 4.2).

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Flupirtinmaleat führte in toxikologischen tierexperimentellen Prüfungen im Bereich pharmakodynamisch optimal wirksamer Dosen weder funktionell noch morphologisch zu einer toxikologisch relevanten Beeinflussung von Organen oder Organsystemen.

In sehr hohen Dosen waren insbesondere bei akuter Substanzverabreichung eine zentralnervöse Dämpfung als auch eine potentielle Hepatotoxizität im Sinn einer erhöhten Stoffwechselbelastung der Leber nachweisbar.

Bei tierexperimentellen akuten und subchronischen Interaktionsstudien mit anderen Pharmaka, insbesondere nicht-steroidalen Analgetika, gab es keine Hinweise auf Verstärkung oder Modifikation der toxischen Wirkung der Einzelkomponenten, besonders auch nicht der in akuten und chronischen Studien mit Flupirtinmaleat bei 2 Tierarten (Maus und Ratte) aufgetretenen Stoffwechselbelastung der Leber. Die Adaptation an diese Stoffwechselbelastung war charakterisiert durch geringgradige, sich im physiologischen Bereich bewegende Zunahme der Leberenzymaktivitäten, Lebergewichtszunahmen mit einer schwachen Enzyminduktion und einer im Vergleich zur Kontrolle geringgradig erhöhten Rate von Einzelzellnekrosen der Leberzellen, die auch nach fortgesetzter Verabreichung der Substanz regeneriert wurden.

Die in den chronischen Toxizitätsprüfungen und in Reproduktionsstudien ermittelten nicht toxischen Dosen lagen je nach Versuchsanordnung ca. 3-fach über der für den Menschen vorgesehenen maximalen therapeutischen Tagesdosis.

In vitro- und in vivo-Untersuchungen ergaben keine Hinweise auf eine mutagene Wirkung.

In Kanzerogenitätsstudien an Mäusen und Ratten ergaben sich keine Hinweise auf ein kanzerogenes Potential. In der Studie an der Maus traten knotige Hyperplasien von Leberzellen auf, die mit hinreichender Sicherheit auf Anpassungsreaktionen der Zellen auf die Stoffwechselbelastung nach langer, hochdosierter Flupirtinmaleatapplikation zurückzuführen sind.

In reproduktionstoxikologischen Prüfungen waren in maximal tolerierten Dosen der Elterntiere weder Fertilität noch Entwicklung der Nachkommen beeinflusst. Bis in hochtoxische Dosen waren keine teratogenen Wirkungen vorhanden.

6.    PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Kapselinhalt

Calciumhydrogenphosphat-Dihydrat Copovidon (K28) hochdisperses Siliciumdioxid Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]

Kapselhülle

Gelatine

Eisen(III)-oxid (E172)

Titandioxid (E171)

Natriumdodecylsulfat Gereinigtes Wasser

Drucktinte Schellack (E904)

Titandioxid (E171)

6.2    Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3    Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25 °C lagern.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

Weiße, undurchsichtige PVC/PVdC-Aluminium-Blisterpackung mit 50 Hartkapseln.

6.6    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7.    INHABER DER ZULASSUNG

ALIUD® PHARMA GmbH Gottlieb-Daimler-Str. 19 89150 Laichingen Telefon: 07333 9651-0 Telefax: 07333 9651-6004 E-Mail: info@aliud.de

8.    ZULASSUNGSNUMMER

85838.00.00

9.    DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG / VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

21.05.2012

10.    STAND DER INFORMATION

August 2012

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig

10