FA Anlage

zum Zulassungsbescheid Zul.-Nr. 86544.00.00

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FB Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

FACHINFORMATION

FC 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Flupirtinmaleat Gebro 100 mg Hartkapseln

FD 2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Hartkapsel enthält 100 mg Flupirtinmaleat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

FE 3. DARREICHUNGSFORM

Hartkapsel.

Längliche Gelatine-Hartkapseln mit einer roten Kapseloberhälfte und einer roten Kapselunterhälfte von 18 mm.

FG 4. KLINISCHE ANGABEN

FH 4.1 Anwendungsgebiete

Flupirtinmaleat Gebro 100 mg Hartkapseln sind indiziert zur Behandlung von akuten leichten bis mäßigen Schmerzen.

FN 4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Die Dosierung sollte der Schmerzintensität und dem individuellen Ansprechen des Patienten angepasst werden. Die gewöhnliche Dosis beträgt 3- bis 4-mal täglich 100 mg Flupirtinmaleat in möglichst gleichen Zeitabständen.

Eine Tagesdosis von 600 mg Flupirtinmaleat darf nicht überschritten werden.

Dauer der Anwendung

Die Anwendungsdauer wird individuell nach ärztlicher Verordnung festgelegt.

Die Dauer der akuten Behandlung beträgt im Allgemeinen bis zu 7 Tage.

Ältere Patienten

Patienten über 65 Jahren sollten die Behandlung mit der Einnahme von je 100 mg Flupirtinmaleat morgens und abends beginnen. Die Dosis kann in Abhängigkeit von der Schmerzintensität und der Verträglichkeit erhöht werden.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Bei Patienten mit deutlich reduzierter Nierenfunktion oder Hypoalbuminämie sollte eine Tagesdosis von 300 mg Flupirtinmaleat nicht überschritten werden. Sind höhere Dosen erforderlich, so sollten diese Patienten sorgfältig medizinisch überwacht werden.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Patienten mit vorbestehender Lebererkrankung und Alkoholabhängigkeit sollten Flupirtinmaleat Gebro nicht einnehmen (siehe Abschnitt 4.3).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Flupirtinmaleat bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen.

Art der Anwendung

Die Hartkapseln sollten unzerkaut und mit ausreichend Flüssigkeit (vorzugsweise Wasser) eingenommen werden. Soweit möglich, sollte die Einnahme mit aufrechtem Oberkörper erfolgen. In Ausnahmefällen kann die Hartkapsel geöffnet und nur deren Inhalt eingenommen/ verabreicht werden (z.B. über eine Sonde).

Wegen des sehr bitteren Geschmacks empfiehlt sich bei oraler Verabreichung des Hartkapselinhaltes die Geschmacksneutralisation mit geeigneten Speisen (z.B. mit einer Banane).

FI 4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der im Abschnitt 6.1 aufgelisteten sonstigen Bestandteile.

Patienten, bei denen das Risiko einer hepatischen Enzephalopathie besteht, und Patienten mit Cholestase darf Flupirtinmaleat nicht verabreicht werden, da es bei diesen Patienten zum Auftreten oder zur Verschlechterung einer Enzephalopathie bzw. einer Ataxie kommen kann.

Aufgrund der muskelentspannenden Wirkung von Flupirtinmaleat dürfen Patienten mit Myasthenia gravis nicht mit Flupirtinmaleat Gebro behandelt werden.

In Hinblick auf die überwiegend in der Leber stattfindende Metabolisierung von Flupirtinmaleat dürfen Patienten mit vorbestehender Lebererkrankung und Alkoholkrankheit Flupirtinmaleat Gebro nicht einnehmen.

Patienten mit akutem oder überwundenem Tinnitus dürfen nicht mit Flupirtinmaleat Gebro behandelt werden. Untersuchungen bei dieser Patientengruppe zeigten ein möglicherweise erhöhtes Risiko für einen Anstieg der Leberenzymwerte.

FK 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Bei Patienten mit eingeschränkter Leber- und Nierenfunktion ist die Überwachung der Leberenzymwerte und Kreatininwerte angezeigt.

Eine Dosisreduktion ist bei Patienten über 65 Jahren oder bei Patienten mit deutlich eingeschränkter Nierenfunktion bzw. Hypoalbuminämie erforderlich (siehe Abschnitt 4.2).

Während der Behandlung mit Flupirtinmaleat können falsch-positive Befunde für Bilirubin, Urobilinogen und Harnprotein auftreten. Es können bei Assay-Methoden zur quantitativen Bestimmung von Bilirubin im Serum ebenfalls falsche Ergebnisse auftreten.

Bei höheren Dosen ist in Einzelfällen eine Grünfärbung des Urins möglich, die klinisch unbedeutend ist.

FM 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Flupirtinmaleat Gebro kann die Wirkung von Alkohol und Arzneimitteln, die sedierende oder muskelentspannende Eigenschaften aufweisen, verstärken.

Da Flupirtin eine hohe Proteinbindung aufweist, ist eine Verdrängung aus der Proteinbindung von anderen gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln mit hoher Proteinbindung wahrscheinlich. Es wurden entsprechende in-vitro-Studien mit Diazepam, Warfarin, Acetylsalicylsäure, Benzylpenicillin, Digitoxin, Glibenclamid, Propranolol und Clonidin durchgeführt. Lediglich im Fall von Warfarin und Diazepam erreichte die Verdrängung aus der Albuminbindung ein derartiges Ausmaß, dass bei gleichzeitiger Gabe von Flupirtinmaleat eine Wirkungsverstärkung dieser Arzneimittel nicht ausgeschlossen werden kann. Es wird daher empfohlen, den Quickwert häufiger zu überwachen, wenn eine gleichzeitige Behandlung mit Flupirtinmaleat Gebro und Cumarin-Derivaten erfolgt, um eine mögliche Wirkung auszuschließen bzw. die Cumarin-Dosierung entsprechend zu reduzieren. Es liegen keine Nachweise zu Wechselwirkungen mit anderen Antikoagulantien (Acetylsalicylsäure o.ä.) vor.

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Flupirtinmaleat Gebro zusammen mit anderen Arzneimitteln, die ebenfalls zum Großteil über die Leber abgebaut werden, sollten die Leberenzyme zu angemessener Zeit und in regelmäßigen Abständen überwacht werden. Die Kombination von Flupirtinmaleat mit anderen Arzneimitteln, die Paracetamol oder Carbamazepin enthalten, sollte vermieden werden.

FL 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine ausreichenden Daten zur Anwendung von Flupirtin bei Schwangeren vor.

Studien an Tieren zeigten keinen Hinweis auf teratogene Wirkungen. Jedoch wurden embryotoxische Wirkungen nach Verabreichung von für die Mutter toxischen Dosen beobachtet (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist unbekannt.

Flupirtinmaleat Gebro sollte in der Schwangerschaft nicht angewendet werden, außer wenn dies unbedingt notwendig ist.

Stillzeit

Anhand der zurzeit verfügbaren Studien gehen kleine Anteile von Flupirtin in die Muttermilch über. Flupirtinmaleat Gebro sollte daher in der Stillzeit nicht angewendet werden, außer wenn dies unbedingt notwendig ist. Wenn eine Behandlung in der Stillzeit absolut notwendig ist, muss abgestillt werden.

FQ 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Dieses Arzneimittel kann auch bei ordnungsgemäßem Gebrauch das Reaktionsvermögen beeinflussen. Patienten, die sich während der Behandlung mit Flupirtinmaleat Gebro schläfrig oder schwindlig fühlen, sollten weder aktiv am Straßenverkehr teilnehmen noch Maschinen bedienen. Dies gilt in besonderem Maße im Zusammenwirken mit Alkohol.

FJ 4.8 Nebenwirkungen

Den Häufigkeitsangaben zu auftretenden Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zu Grunde gelegt:

Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)

Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Im Rahmen kontrollierter klinischer Studien und in der klinischen Anwendung von Flupirtinmaleat bei mehr als 1,5 Mio. behandelten Patienten sind die folgenden Nebenwirkungen aufgetreten.

	Sehr häufig	Häufig	Gelegentlich	Sehr selten	Nicht bekannt
Erkrankungen des Immunsystems			Allergische Reaktionen, Hyperthermie
Psychiatrische Erkrankungen		Schlafstörungen, Appetitlosigkeit, Depressionen, Unruhe/Nervosität	Verwirrtheit
Erkrankungen des Nerven-systems	Abgeschlagenheit (ca. 15 % der Patienten), insbesondere zu Behandlungsbeginn	Schwindel, Schweißausbrüche, Tremor, Kopfschmerzen, Mundtrockenheit
Augen-erkrankungen			Sehstörungen
Erkrankungen des Gastro-intestinaltrakts		Sodbrennen, Übelkeit/Erbrechen, Magenbeschwerden, Verstopfung, Abdominalschmerzen, Flatulenz, Diarrhö
Leber- und Gallen-erkrankungen				Anstieg der Leberenzymwerte, Hepatitis.	Leberinsuffizienz
Erkrankungen der Haut und des Unterhaut-zellgewebes			Ausschlag, Urtikaria, Pruritus

Die Nebenwirkungen sind zumeist dosisabhängig. In vielen Fällen gehen diese während des weiteren Behandlungsverlaufs zurück oder sind mit Beendigung der Behandlung reversibel.

FO 4.9 Überdosierung

In Einzelfällen kam es zur Überdosierung aufgrund suizidaler Absichten, wobei bis zu 5 g Flupirtinmaleat eingenommen wurde und folgende Symptome auftraten: Übelkeit, Erschöpfung, Tachykardie, Traurigkeit, Stupor, Bewusstseinsstörungen, Mundtrockenheit.

Nach Erbrechen bzw. Behandlung mit verstärkter Diurese, Aktivkohle und Elektrolytinfusionen kam es innerhalb von 6 bis 12 Stunden zu einer Erholung. Lebensbedrohliche Zustände wurden nicht beobachtet.

Basierend auf tierexperimentellen Befunden sind im Fall einer Überdosierung oder Vergiftung eine zentralnervöse Manifestierung sowie eine potentielle Lebervergiftung im Sinne einer erhöhten Stoffwechselbelastung der Leber wahrscheinlich. Die Behandlung muss symptomatisch erfolgen. Ein Gegenmittel ist bislang nicht bekannt.

FF 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

F1 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Analgetika; andere Analgetika und Antipyretika

ATC-Code: N02BG07

Flupirtin ist der Prototyp der Substanzklasse der SNEPCO (Selective NEuronal Potassium Channel Opener). Es ist ein zentral wirkendes, nichtopioides Analgetikum.

Flupirtin aktiviert G-Protein-gekoppelte einwärtsgleichrichtende Kaliumkanäle der Nervenzelle. Das Ausströmen von K⁺ bewirkt, dass sich das Ruhepotenzial der Membran stabilisiert. Die Nervenzellmembranaktivierung ist verringert. Infolgedessen wird die Aktivierung der NMDA-Rezeptoren indirekt gehemmt, da die Mg²⁺-Blockierung des NMDA-Rezeptors nicht aufgehoben wird, bis eine Depolarisation der Zellmembran stattfindet (indirekter NMDA-Rezeptor-Antagonismus).

In therapeutisch relevanten Konzentrationen bindet Flupirtin nicht an ₁-, ₂-, 5HT₁-, 5HT₂-, Dopamin-, Benzodiazepin-, Opiat-, zentrale Muscarin- oder Nikotin-Rezeptoren.

Diese zentral wirksame Substanz hat drei Hauptwirkungen zur Folge:

Analgetische Wirkung

Aufgrund des selektiven Öffnens von spannungsunabhängigen K⁺-Kanälen und dem damit verbundenen K⁺-Ausstrom wird das Ruhepotenzial der Nervenzelle stabilisiert. Das Neuron wird weniger erregbar.

Der nachfolgende indirekte NMDA-Antagonismus von Flupirtin schützt die Neuronen vor dem Ca²⁺-Einstrom. Dadurch wird der Sensibilisierungseffekt des intrazellulären Ca²⁺-Anstiegs gepuffert.

Während der neuronalen Erregung wird daher die Überleitung aufsteigender nozizeptiver Impulse gehemmt.

Muskelentspannende Wirkung

Die beschriebene Arzneimittelwirkung, die der schmerzlindernden Wirkung zukommt, wird funktionell durch die Förderung der Ca²⁺-Aufnahme der Mitochondrien unterstützt, was sich bei therapeutisch bedeutsamen Konzentrationen zeigt. Die muskelentspannende Wirkung setzt infolge der einhergehenden Hemmung der Impulsübertragung an Motorneuronen und der entsprechenden Wirkung auf Interneuronen ein. Primär handelt es sich um eine spannungslösende Wirkung und nicht um eine allgemeine muskelentspannende Wirkung.

Wirkung auf Chronifizierungsprozesse

Chronifizierungsprozesse sind als neuronale Leitungsprozesse zu verstehen, die durch die Plastizität neuronaler Funktionen entstehen.

Durch die Einleitung intrazellulärer Prozesse leitet die Plastizität der neuronalen Funktionen einen Mechanismus ein, der als Bahnung oder Wind-up bekannt ist, was zu einer Verstärkung der Antwort auf später eintreffende Impulse führt. NMDA-Rezeptoren sind besonders wichtig für das Auslösen solcher Veränderungen (Genexpression).

Flupirtin blockiert diese indirekt und es erfolgt eine Unterdrückung. Einer klinisch relevanten Schmerzchronifizierung wird hierdurch entgegengewirkt bzw. im Fall einer bestehenden Chronifizierung wird die „Löschung“ des Schmerzgedächtnisses durch die Stabilisierung des Membranpotentials gefördert, wodurch die Schmerzempfindlichkeit herabgesetzt wird.

F2 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Ungefähr 90 % des Flupirtins werden vom Gastrointestinaltrakt nach oraler Verabreichung resorbiert und 70 % nach rektaler Anwendung.

Etwa ¾ der verabreichten Flupirtindosis werden in der Leber metabolisiert.

Bei der Metabolisierung entsteht durch Hydrolyse (Phase-I-Reaktion) der Urethan-Struktur und durch Acetylierung (Phase-II-Reaktion) des gebildeten Amins der Metabolit M1 [2-Amino-3-acetamino-6-(4-fluor)-benzylaminopyridin]. Dieser Metabolit hat etwa ein Viertel der analgetischen Wirksamkeit von Flupirtin und ist daher an der Wirkung von Flupirtin beteiligt.

Ein weiterer Metabolit entsteht durch oxidative Spaltung (Phase-I-Reaktion) des restlichen p-Fluorobenzyl und nachfolgender Konjugation (Phase-II-Reaktion) der entstandenen p-Fluorbenzoesäure mit Glycin. Dieser Metabolit (M2) ist biologisch inaktiv.

Welches Isoenzym primär am (weniger signifikanten) oxidativen Abbauweg beteiligt ist, wurde bislang nicht untersucht.

Es wird angenommen, dass Flupirtin lediglich ein geringes Wechselwirkungspotential aufweist.

Der größte Anteil der Dosis (69 %) wird von der Niere abgebaut. Dieser Anteil stellt sich wie folgt zusammen: 27 % unveränderte Ursprungssubstanz, 28 % Metabolit M1 (Acetylmetabolit), 12 % Metabolit M2 (p-Fluoro Hippursäure); das restliche Drittel besteht aus mehreren unbedeutenden Metaboliten, deren Struktur noch aufzuklären ist.

Ein kleiner Dosisanteil wird auch mit der Galle und dem Stuhl ausgeschieden.

Mit ungefähr 7 Stunden (bzw. 10 Stunden für die Ursprungssubstanz und den Metaboliten M1 zusammen) liegt die Halbwertszeit in einem günstigen Bereich für Analgetika.

Nach Verabreichung von Flupirtin verhält sich der Plasmaspiegel dosisproportional im Bereich von 50-300 mg.

Bei älteren Patienten wurde eine verlängerte Halbwertszeit nach wiederholter Verabreichung beobachtet (siehe auch Abschnitt 4.2).

F3 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Bei der toxikologischen Prüfung an Tieren wies Flupirtinmaleat innerhalb des Dosierungsbereichs für eine optimale pharmakodynamische Wirkung weder in funktioneller noch in morphologischer Hinsicht eine bedeutsame toxikologische Wirkung auf Organe oder Organsysteme auf.

Zentralnervöse Suppression war, insbesondere bei akuter Substanzverabreichung nach sehr hohen Dosen feststellbar, ebenso wie potentielle Hepatotoxizität, die sich durch eine erhöhte Stoffwechselbelastung der Leber äußerte.

In akuten und subchronischen Tierversuchen zu Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln, insbesondere mit nichtsteroidalen Analgetika, gab es keinen Hinweis auf eine Potenzierung oder Modifikation der toxischen Wirkung der einzelnen Bestandteile. Insbesondere gab es keine Anzeichen für eine Stoffwechselbelastung der Leber, die in akuten und subchronischen Studie zu Flupirtinmaleat in zwei Tierspezies(Maus und Ratte) aufgetreten war. Eine Anpassung an diese Stoffwechselbelastung zeichnete sich durch einen leichten Anstieg – innerhalb des physiologischen Bereichs – der Leberenzymaktivität, Gewichtszunahme der Leber mit schwacher Enzyminduktion und – verglichen mit der Kontrollgruppe – eine leichte erhöhte Zellnekroserate einzelner Hepatozyten aus, die sich aber sogar bei Weiterverabreichung der Substanz regenerierten.

In Abhängigkeit vom Studiendesign waren die in den chronischen Toxizitätsuntersuchungen und in den Reproduktionsstudienbestimmten nicht-toxischen Dosen ungefähr 3-mal höher als die maximale für den Menschen vorgesehene therapeutische Tagesdosis.

In-vitro- und in-vivo-Studien ergaben keinen Hinweis auf eine mutagene Wirkung.

Studien zur Karzinogenität bei Mäusen und Ratten gab es keinen Hinweis auf ein karzinogenes Potential. Noduläre Hyperplasien von Leberzellen traten in der Studie an Mäusen auf, die mit ausreichender Gewissheit auf adaptive Zellantworten aufgrund der Stoffwechselbelastung nach langzeitiger, hochdosierter Verabreichung von Flupirtinmaleat zurückzuführen sind.

In Studien zur Reproduktionstoxikologie wurde, bei Gabe von für die Elterntiere maximal verträglichen Dosen, weder die Fertilität noch die Entwicklung des Nachwuchses beeinflusst. Außer bei hochtoxischen Dosen lagen keine teratogenen Wirkungen vor.

FR 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

F7 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Kapselinhalt

Calciumhydrogenphosphat-Dihydrat

Copovidon

Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

Hochdisperses Siliciumdioxid

Kapselhülle

Gelatine

Titandioxid (E171)

Eisen(III)-oxid (E172)

FS 6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

FT 6.3 Dauer der Haltbarkeit

30 Monate.

FX 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

FY 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Blisterpackung aus PVC/Aluminiumfolie mit 10, 20, 30, 50 und 60 Hartkapseln.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

F4 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

FZ 7. INHABER DER ZULASSUNG

Gebro Pharma GmbH

Bahnhofbichl 13

6391 Fieberbrunn

Österreich

F5 8. ZULASSUNGSNUMMER

86544.00.00

F6 9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

[siehe Unterschrift]

F10 10. STAND DER INFORMATION

F11 11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig