^FA Anlage

zum Zulassungsbescheid Zul.-Nr. 82448.00.00

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FB Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation

FC 1. Bezeichnung des Arzneimittels

Flupirtinmaleat Vitapharma 100 mg Hartkapseln

FD 2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Eine Hartkapsel enthält 100 mg Flupirtinmaleat

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

FE 3. Darreichungsform

Hartkapsel

Flupirtinmaleat Vitapharma sind rotbraune Hartkapseln (Größe 2). Die geschlossene Hartkapsel besitzt eine Länge von ungefähr 18 mm.

FG 4. Klinische Angaben

FH 4.1 Anwendungsgebiete

Zur Anwendung bei akuten und chronischen Schmerzen wie:

- schmerzhaften Muskelverspannungen der Halte- und Bewegungsmuskulatur

- Spannungskopfschmerzen

- Tumorschmerzen

- Dysmenorrhoe

- Schmerzen nach traumatologischen/ orthopädischen Operationen und Verletzungen

FN 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Dosierung

Die Dosierung sollte entsprechend der Schmerzintensität und dem individuellen Ansprechen des Patienten angepasst werden.

Soweit nicht anders verordnet wird 100 mg Flupirtinmaleat ( entsprechend 1 Hartkapsel Flupirtinmaleat Vitapharma ) 3- bis 4-mal täglich in möglichst gleichen Zeitabständen eingenommen. Bei schweren Schmerzen ist eine Dosiserhöhung auf 200 mg Flupirtinmaleat ( entsprechend 2 Hartkapseln Flupirtinmaleat Vitapharma ) 3-mal täglich möglich. Eine Tagesdosis von 600 mg Flupirtinmaleat sollte nicht überschritten werden.

Die Anwendungsdauer wird individuell nach ärztlicher Verordnung festgelegt. Da Flupirtin überwiegend über die Leber metabolisiert wird (vgl. Abschnitt 5./ 4.4), ist bei längerer Anwendung regelmäßig auf klinische Zeichen einer Leberfunktionsstörung zu achten, um eine mögliche Leberschädigung möglichst frühzeitig zu erkennen.

Patienten, die über 65 Jahre alt sind, sollten zu Therapiebeginn je 100 mg Flupirtinmaleat ( entsprechend 1 Hartkapsel Flupirtinmaleat Vitapharma ) morgens und abends einnehmen. Die Dosis kann in Abhängigkeit von der Schmerzstärke und der Verträglichkeit erhöht werden.

Bei Patienten mit deutlich eingeschränkter Nierenfunktion oder Hypalbuminämie sollte eine Tagesdosis von 300 mg Flupirtinmaleat (entsprechend 3 Hartkapseln Flupirtinmaleat Vitapharma) nicht überschritten werden. Sind höhere Dosen erforderlich, so sollten diese Patienten sorgfältig ärztlich überwacht werden.

Flupirtinmaleat Vitapharma ist für Kinder und Jugendliche bis 18 Jahre nicht geeignet

Art der Anwendung

Die Hartkapseln sind unzerkaut mit einem Glas Wasser einzunehmen. Sofern möglich, sollte die Einnahme mit dem Oberkörper in aufrechter Position erfolgen. In Ausnahmefällen kann die Hartkapsel geöffnet und nur deren Inhalt eingenommen/verabreicht werden (z. B. über Sonde). Wegen des sehr bitteren Geschmacks empfiehlt sich bei oraler Verabreichung des Hartkapselinhaltes die Geschmacksneutralisation mit geeigneten Speisen (z. B. Banane).

FI 4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff Flupirtinmaleat oder einen der sonstigen Bestandteile.

Bei Patienten mit dem Risiko einer hepatischen Enzephalopathie und Patienten mit Cholestase sollte Flupirtinmaleat Vitapharma nicht verabreicht werden, da es bei diesen Patienten zum Auftreten oder zur Verschlechterung einer Enzephalopathie bzw. zu einer Ataxie kommen kann.

Wegen der Muskel entspannenden Wirkung von Flupirtinmaleat sollten Patienten mit Myasthenia gravis nicht mit Flupirtinmaleat Vitapharma behandelt werden.

Wegen der überwiegend hepatischen Metabolisierung von Flupirtinmaleat sollten Patienten mit vorher bestehender Lebererkrankung oder Alkoholabusus Flupirtinmaleat Vitapharma nicht einnehmen, da im Zusammenhang mit einer Behandlung mit Flupirtinmaleat über Leberfunktionsstörungen berichtet wurde.

Patienten mit aktivem oder anamnestisch bekanntem Tinnitus sollten nicht mit Flupirtinmaleat Vitapharma behandelt werden. Studien an dieser Patientengruppe ergaben ein möglicherweise erhöhtes Risiko für einen Anstieg der Leberenzyme.

FK 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sind Kontrollen der Kreatininwerte angezeigt.

Im Verlauf der Behandlung mit Flupirtinmaleat Vitapharma sollten regelmäßige Kontrollen der Leberfunktion durchgeführt werden, da im Zusammenhang mit einer Flupirtin-Therapie über Erhöhungen der Leberenzymwerte, Hepatitis und Leberversagen berichtet wurde. Beim Auftreten von pathologischen Leberfunktionswerten oder klinischen Symptomen, die auf eine Lebererkrankung hindeuten, sollte die Behandlung mit Flupirtinmaleat Vitapharma beendet werden. Die gleichzeitige Verabreichung von Flupirtin und anderen Arzneimitteln mit bekannter, klinisch relevanter Hepatotoxizität sollte vermieden werden.

Die Patienten sollten angehalten werden, im Verlauf der Behandlung mit Flupirtinmaleat Vitapharma sorgfältig auf Symptome einer Leberschädigung zu achten (z. B. Appetitlosigkeit, Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Erschöpfung, dunkler Urin, Gelbsucht, Juckreiz). Sie sollten darauf hingewiesen werden, Flupirtinmaleat Vitapharma abzusetzen und unverzüglich ärztlichen Rat einzuholen, wenn eines der genannten Symptome auftritt.

Bei Patienten im Alter über 65 Jahren oder mit deutlich eingeschränkter Nierenfunktion oder Hypalbuminämie ist eine Dosisanpassung erforderlich (vgl. Abschnitt 4.2).

Unter der Behandlung mit Flupirtinmaleat können falsch positive Befunde für Bilirubin, Urobilinogen und Harnprotein in Harnteststreifen auftreten. Ebenso können Reaktionen auf Testmethoden zur quantitativen Bestimmung von Serumbilirubin vorgetäuscht werden.

Bei höheren Dosen ist in Einzelfällen eine Grünfärbung des Urins zu beobachten, die jedoch keine klinische Relevanz besitzt.

FM 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Flupirtinmaleat Vitapharma kann die Wirkung von Alkohol und Medikamenten, die sedierende oder muskelentspannende Eigenschaften aufweisen, verstärken.

Auf Grund der hohen Eiweißbindng von Flupirtin ist mit einer Verdrängung anderer gleichzeitig verabreichter stark eiweißgebundener Arzneimittel aus der Proteinbindung zu rechnen. Entsprechende in vitro- Untersuchungen wurden mit Diazepam, Warfarin, Acetylsalicylsäure, Benzylpenicillin, Digitoxin, Glibenclamid, Propanolol und Clonidin durchgeführt. Lediglich für Warfarin und Diazepam ereichte die Verdrängung aus der Albuminbindung ein Ausmaß, dass bei gleichzeitiger Gabe von Flupirtinmaleat eine Wirkverstärkung dieser Pharmaka nicht ausgeschlossen werden kann.

Es wird deshalb empfohlen, bei gleichzeitiger Behandlung mit Flupirtinmaleat Vitapharma und Cumarinderivaten den Quickwert häufiger zu kontrollieren, um einen möglichen Effekt auszuschließen oder ggf. die Cumarindosis zu reduzieren. Mit anderen gerinnungshemmenden Arzneimitteln (Acetylsalicylsäure o. ä.) liegen keine Hinweise auf Interaktionen vor.

Die gleichzeitige Anwendung von Flupirtinmaleat Vitapharma und anderen Arzneimitteln mit bekannter, klinisch relevanter Hepatotoxizität ist zu vermeiden. Eine Kombination von Flupirtinmaleat mit Paracetamol- und Carbamazepin-haltigen Arzneimitteln sollte vermieden werden.

FL 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Anwendung von Flupirtinmaleat bei Schwangeren vor.

In tierexperimentellen Studien hat Flupirtin im deutlich maternaltoxischen Bereich Reproduktionstoxizität, jedoch keine Teratogenität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Flupirtinmaleat Vitapharma darf nicht während der Schwangerschaft angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.

Nach bisherigen Untersuchungen geht Flupirtin in geringem Prozentsatz in die Muttermilch über. Daher darf Flupirtinmaleat Vitapharma in der Stillzeit nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist zwingend erforderlich. Ist eine Behandlung während der Stillzeit unbedingt notwendig, muss abgestillt werden.

FQ 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Dieses Arzneimittel kann auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch das Reaktionsvermögen verändern. Patienten, die sich unter Behandlung mit Flupirtinmaleat Vitapharma schläfrig oder schwindlig fühlen, sollten weder aktiv am Straßenverkehr teilnehmen noch Maschinen bedienen. Dies gilt in verstärktem Maße im Zusammenwirken mit Alkohol.

FJ 4.8 Nebenwirkungen

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zu Grunde gelegt:

Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)

Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Im Rahmen von kontrollierten klinischen Studien sowie der Anwendung von Flupirtinmaleat in der Praxis an mehr als 8 Millionen behandelten Patienten sind nachfolgend aufgeführte Nebenwirkungen aufgetreten.

Erkrankungen des Immunsystems:

Gelegentlich: allergische Reaktionen (in Einzelfällen mit erhöhter Körpertemperatur einhergehend

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen:

Häufig: Appetitlosigkeit

Psychiatrische Erkrankungen:

Häufig: Schlafstörungen, Depression, Unruhe/Nervosität

Gelegentlich: Verwirrtheit

Erkrankungen des Nervensystems:

Häufig: Schwindel, Tremor, Kopfschmerzen

Augenerkrankungen:

Gelegentlich: Sehstörungen

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:

Häufig: Sodbrennen, Übelkeit / Erbrechen, Magenbeschwerden, Verstopfung, Bauchschmerzen, Blähungen, Durchfall, Mundtrockenheit

Leber- und Gallenerkrankungen:

Sehr selten: Transaminasenerhöhungen (überwiegend rückläufig nach Dosisreduktion bzw. Absetzen von Flupirtinmaleat), arzneimittelinduzierte Hepatitis (akut oder chronisch, ikterisch oder anikterisch mit oder ohne cholestatischen Einschlag

Nicht bekannt: Einzelfälle von Leberversagen wurden berichtet

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:

Häufig: Schweißausbrüche

Gelegentlich: Ausschlag, Nesselsucht, Juckreiz

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:

Sehr häufig: Müdigkeit (ca. 15% der Patienten), insbesondere zu Therapiebeginn

Nicht bekannt: Arzneimittelabhängigkeit

Die Nebenwirkungen sind überwiegend dosisabhängig. In vielen Fällen verschwinden sie im Verlauf der weiteren Behandlung bzw. sind nach Beenden der Therapie reversibel.

FO 4.9 Überdosierung

Es liegen Einzelfälle von Überdosierungen in suizidaler Absicht vor, wobei die Einnahme von bis zu 5 g Flupirtinmaleat zu folgenden Symptomen führte: Übelkeit, Abgeschlagenheit, Herzrasen, Weinzwang, Benommenheit, Bewusstseinsstörung, Mundtrockenheit.

Nach Erbrechen bzw. Therapie mit forcierter Diurese, aktivierter Kohle und Elektrolytinfusion wurde das Wohlbefinden innerhalb von 6 bis 12 Stunden wiederhergestellt. Lebensbedrohliche Zustände wurden nicht gesehen.

Im Falle einer Überdosierung oder Intoxikation ist auf Grund der vorliegenden tierexperimentellen Befunde mit zentralnervösen Erscheinungen sowie einer potentiellen Hepatotoxizität im Sinne einer erhöhten Stoffwechselbelastung der Leber zu rechnen. Die Behandlung muss symptomatisch erfolgen. Ein Antidot ist nicht bekannt.

FF 5. Pharmakologische Eigenschaften

F1 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Analgetika; Andere Analgetika und Antipyretika

ATC-Code: N02BG07

Flupirtin ist der Prototyp der Substanzklasse SNEPCO (Selective NEuronal Potassium Channel Opener). Es ist ein zentral wirkendes nicht opioides Analgetikum. Flupirtin aktiviert G-Protein gekoppelte einwärts gleichrichtende K+-Kanäle der Nervenzelle. Durch den Ausstrom von K+ kommt es zur Stabilisierung des Ruhemembranpotentials. Die Aktivierung der Nervenzellmembran wird herabgesetzt. Dadurch wird indirekt die Aktivierung von NMDA-Rezeptoren gehemmt, da der Mg2+-Block des NMDA-Rezeptors erst bei Depolarisation der Zellmembran aufgehoben wird (indirekter NMDA-Rezeptorantagonismus).

Flupirtin bindet in therapeutisch relevanten Konzentrationen nicht an 1-, 2-, 5HT1-, 5HT2-, Dopamin-, Benzodiazepin-, Opiat-, zentrale muskarinerge oder nicotinerge Rezeptoren.

Es resultieren bei dieser zentral wirksamen Substanz drei Hauptwirkungen:

Analgetische Wirkung

Auf Grund der selektiven Öffnung neuronaler spannungsunabhängiger K+- Kanäle und des damit verbundenen Ausstromes von K+ stabilisiert sich das Ruhepotential der Nervenzelle. Das Neuron ist weniger erregbar. Der resultierende indirekte NMDA-Antagonismus von Flupirtin schützt die Neuronen vor einem Einstrom von Ca2+. Die sensibilisierende Wirkung des intrazellulären Ca2+-Anstieges wird so abgepuffert. Es wird bei neuronaler Erregung somit die Weiterleitung aufsteigender nozizeptiver Impulse gehemmt.

Muskelentspannende Wirkung

Die bei der analgetischen Wirkung geschilderten pharmakologischen Effekte werden durch die in therapeutisch relevanten Konzentrationen nachgewiesene Förderung der Aufnahme von Ca2+ in Mitochondrien funktionell unterstützt.

Durch eine damit verbundene Hemmung der Erregungsüberleitung an Motoneurone und entsprechende Wirkungen an Interneuronen kommt es zu muskelrelaxierenden Wirkungen. Dabei handelt es sich nicht um eine generell muskelrelaxierende (muskelerschlaffende) Wirkung, sondern primär um eine spannungslösende Wirkung.

Beeinflussung von Chronifizierungsprozessen

Chronifizierungsprozesse sind als neuronale Leistungsprozesse zu verstehen und durch die Plastizität neuronaler Funktionen verursacht. Die Plastizität neuronaler Funktionen bewirkt über die Induktion intrazellulärer Prozesse einen „wind up“ genannten Mechanismus, der zur Antwortverstärkung nachfolgend eintreffender Impulse führt. Die NMDA-Rezeptoren sind für die Auflösung dieser Veränderungen (Genexpression) von besonderer Bedeutung. Ihre indirekte Blockade durch Flupirtin bewirkt eine Unterdrückung. Der klinisch entsprechenden Schmerzchronifizierung wird dadurch entgegengewirkt. Bei bestehender Chronifizierung wird durch die Stabilisierung des Membranpotentials die „Löschung“ des Schmerzgedächtnisses gefördert und damit eine Verminderung der Schmerzempfindlichkeit bewirkt.

F2 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Flupirtin wird nach oraler Gabe zu etwa 90 % aus dem Gastrointestinaltrakt und nach rektaler Applikation zu etwa 70 % resorbiert.

Flupirtin wird zu etwa ¾ der verabreichten Dosis in der Leber metabolisiert.

Bei der Metabolisierung entsteht durch Hydrolyse (Phase-I-Reaktion) der Urethan-Struktur und Acetylierung (Phase-II-Reaktion) des gebildeten Amins der Metabolit M1 (2-Amino-3-acetamino-6-[4-fluor]-benzylaminopyridin). Dieser Metabolit hat etwa ein Viertel der analgetischen Wirksamkeit von Flupirtin und ist damit an der Wirkung von Flupirtin beteiligt.

Ein weiterer Metabolit entsteht durch oxidative Abspaltung (Phase-I-Reaktion) des p-Fluorbenzylesters und anschließender Konjugation (Phase-II-Reaktion) der entstandenen p-Fluorbenzoesäure mit Glycin. Dieser Metabolit M2 (p-Fluorhippursäure) ist biologisch inaktiv.

Welches Isoenzym vorrangig am (geringeren) oxidativen Abbauweg beteiligt ist, wurde bisher nicht untersucht.

Für Flupirtin ist nur ein geringes Interaktionspotential zu erwarten.

Der größte Teil der Dosis (69 %) wird renal ausgeschieden. Dieser Teil setzt sich wie folgt zusammen: 27 % unveränderte Muttersubstanz, 28 % Metabolit M1 (Acetyl-Metabolit), 12 % Metabolit M2 (p-Fluorhippursäure); das restliche Drittel besteht aus mehreren Nebenmetaboliten mit derzeit unaufgeklärter Struktur.

Ein geringer Teil der Dosis wird auch mit der Galle und dem Stuhl ausgeschieden.

Die Plasmahalbwertszeit liegt mit ca. 7 Stunden (bzw. 10 Stunden für die Summe aus Muttersubstanz und Metabolit M1) in einem für Analgetika günstigen Bereich.

Die Plasmaspiegel verhalten sich nach Verabreichung von Flupirtin im Bereich 50 - 300 mg dosisproportional.

Bei älteren Patienten wurde nach repetierter Gabe eine verlängerte Halbwertszeit beobachtet (vgl. auch Abschnitt 4.2).

F3 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Flupirtinmaleat führte in toxikologischen tierexperimentellen Prüfungen im Bereich pharmakodynamisch optimal wirksamer Dosen weder funktionell noch morphologisch zu einer toxikologisch relevanten Beeinflussung von Organen oder Organsystemen.

In sehr hohen Dosen waren insbesondere bei akuter Substanzverabreichung eine zentralnervöse Dämpfung als auch eine potentielle Hepatotoxizität im Sinn einer erhöhten Stoffwechselbelastung der Leber nachweisbar.

Bei tierexperimentellen akuten und subchronischen Interaktionstudien mit anderen Pharmaka, insbesondere nicht-steroidalen Analgetika, gab es keine Hinweise auf Verstärkung oder Modifikation der toxischen Wirkung der Einzelkomponenten, besonders auch nicht der in akuten und chronischen Studien mit Flupirtinmaleat bei 2 Tierarten (Maus und Ratte) aufgetretenen Stoffwechselbelastung der Leber. Die Adaption an diese Stoffwechselbelastung war charakterisiert durch geringgradige, sich im physiologischen Bereich bewegende Zunahme der Leberenzymaktivitäten, Lebergewichtszunahme mit einer schwachen Enzyminduktion und mit einer im Vergleich zur Kontrolle geringgradig erhöhten Rate von Einzelzellnekrosen der Leberzellen, die auch nach fortgesetzter Verabreichung der Substanz regeneriert wurde.

Die in den chronischen Toxizitätsprüfungen und in Reproduktionsstudien ermittelten nicht toxischen Dosen lagen je nach Versuchsanordnung ca. 3-fach über der für den Menschen vorgesehenen maximalen therapeutischen Tagesdosis.

In vitro- und in vivo-Untersuchungen ergaben keinen Hinweis auf eine mutagene Wirkung.

In Kanzerogenitätsstudien an Mäusen und Ratten ergaben sich keine Hinweise auf ein kanzerogenes Potential. In der Studie an der Maus traten knotige Hyperplasien von Leberzellen auf, die mit hinreichender Sicherheit auf Anpassungsreaktionen der Zellen auf die Stoffwechselbelastung nach langer hochdosierter Flupirtinmaleatapplikation zurückzuführen sind.

In reproduktionstoxikologischen Prüfungen waren in maximal tolerierten Dosen der Elterntiere weder Fertilität noch die peri- oder postnatale Entwicklung der Nachkommen beeinflusst. Bis in hochtoxische Dosen waren keine teratogenen Wirkungen vorhanden. Embryo- und fetotoxische Effekte (hohe Resorptionsrate, erhöhte fetale Sterblichkeit, vermindertes Geburtsgewicht) wurden erst bei deutlich maternaltoxischen Dosierungen beobachtet.

FR 6. Pharmazeutische Angaben

F7 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Kapselinhalt:

Calciumhydrogenphosphat-Dihydrat

Copovidon

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]

Hochdisperses Siliciumdioxid

Kapselhülle:

Gelatine

Titandioxid (E171)

Eisen(III)-oxid (E172)

FS 6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

FT 6.3 Dauer der Haltbarkeit

4 Jahre

FX 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30ºC lagern.

FY 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Blisterpackung aus Aluminiumfolie/ PVC/ PVDC mit

10 Kapseln

30 Kapseln

50 Kapseln

Klinikpackung mit 200 Kapseln (10x20)

F4 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur

Handhabung

Keine besonderen Anforderungen.

FZ 7. Inhaber der Zulassung

Vitapharma Generics GmbH

Benzstr. 1

61352 Bad Homburg

Telefon: (06172) 888 2876

Telefax: (06172) 888 1414

E-Mail: info@vitapharma.eu

F5 8. Zulassungsnummer

82448.00.00

F6 9. Datum der Erteilung der Zulassung

[siehe Unterschrift]

F10 10. Stand der Information

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F11 11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig