^FA Anlage

zum Zulassungsbescheid Zul.-Nr. 80083.00.00

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FB Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation

FC 1. Bezeichnung des Arzneimittels

Flupirtinmaleat Winthrop 100 mg Hartkapseln

FD 2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

1 Hartkapsel enthält 100 mg Flupirtinmaleat.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

FE 3. Darreichungsform

Hartkapsel

Flupirtinmaleat Winthrop 100 mg Hartkapseln sind weiße Gelatinekapseln.

FG 4. Klinische Angaben

FH 4.1 Anwendungsgebiete

Zur Anwendung bei akuten und chronischen Schmerzen wie

• schmerzhaften Muskelverspannungen der Halte- und Bewegungsmuskulatur

• Spannungskopfschmerzen

• Tumorschmerzen

• Dysmenorrhoe

• Schmerzen nach traumatologischen/orthopädischen Operationen und Verletzungen.

FN 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Dosierung

Die Dosierung sollte entsprechend der Schmerzintensität und dem Ansprechen des Patienten angepasst werden.

Die übliche Dosis sind 100 mg Flupirtinmaleat (entsprechend 1 Hartkapsel Flupirtinmaleat Winthrop) 3- bis 4-mal täglich, in möglichst gleichen Zeitabständen.

Bei schweren Schmerzen ist eine Dosiserhöhung auf 200 mg Flupirtinmaleat (entsprechend 2 Hartkapseln Flupirtinmaleat Winthrop) 3-mal täglich möglich. Eine Tagesdosis von 600 mg Flupirtinmaleat (entsprechend 6 Hartkapseln Flupirtinmaleat Winthrop) sollte nicht überschritten werden.

Patienten, die über 65 Jahre alt sind, sollten zu Therapiebeginn 100 mg Flupirtinmaleat (entsprechend 1 Hartkapsel Flupirtinmaleat Winthrop) jeweils morgens und abends einnehmen. Die Dosis kann in Abhängigkeit von der Schmerzstärke und der Verträglichkeit erhöht werden.

Bei Patienten mit deutlich eingeschränkter Nierenfunktion oder Hypalbuminämie sollte eine Tagesdosis von 300 mg Flupirtinmaleat (entsprechend 3 Hartkapseln Flupirtinmaleat Winthrop) nicht überschritten werden. Sind höhere Dosen erforderlich, so sollten diese Patienten sorgfältig ärztlich überwacht werden.

Art der Anwendung

Die Hartkapseln sind unzerkaut mit ausreichend Flüssigkeit (vorzugsweise Wasser) einzunehmen. Sofern möglich, sollte die Einnahme mit dem Oberkörper in aufrechter Position erfolgen.

In Ausnahmefällen kann die Hartkapsel geöffnet und nur deren Inhalt eingenommen/verabreicht werden (z. B. über Sonde).

Wegen des sehr bitteren Geschmacks empfiehlt sich bei oraler Verabreichung des Hartkapselinhaltes die Geschmacksneutralisation mit geeigneten Speisen (z. B. Banane).

Dauer der Anwendung

Die Anwendungsdauer wird individuell nach ärztlicher Verordnung festgelegt.

Da Flupirtin überwiegend über die Leber metabolisiert wird (siehe Abschnitt 5.), sind bei längerer Anwendung regelmäßige Kontrollen der Leberenzymwerte (Transaminasen) durchzuführen und deren Veränderungen, insbesondere im Vergleich zu den Werten vor der Therapie, zu beobachten, um eine mögliche Leberschädigung möglichst frühzeitig zu erkennen.

FI 4.3 Gegenanzeigen

Flupirtinmaleat Winthrop ist kontraindiziert bei Patienten mit nachgewiesener Überempfindlichkeit gegen Flupirtinmaleat oder einen der sonstigen Bestandteile.

Wegen der Muskel entspannenden Wirkung von Flupirtinmaleat dürfen Patienten mit Myasthenia gravis nicht mit Flupirtinmaleat Winthrop behandelt werden.

Wegen der überwiegend hepatischen Metabolisierung von Flupirtinmaleat sollten Patienten mit vorher bestehender Lebererkrankung oder Alkoholabusus Flupirtinmaleat Winthrop nicht einnehmen, da im Zusammenhang mit einer Flupirtin-Behandlung über Leberfunktionsstörungen berichtet wurde.

Patienten mit aktivem oder anamnestisch bekanntem Tinnitus sollten nicht mit Flupirtinmaleat Winthrop behandelt werden. Studien an dieser Patientengruppe ergaben ein möglicherweise erhöhtes Risiko für einen Anstieg der Leberenzyme.

FK 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sind Kontrollen der Kreatininwerte angezeigt.

Im Verlauf der Behandlung mit Flupirtinmaleat Winthrop sollten regelmäßige Kontrollen der Leberfunktion durchgeführt werden, da im Zusammenhang mit einer Flupirtin-Therapie über Erhöhungen der Leberenzymwerte, Hepatitis und Leberversagen berichtet wurde. Beim Auftreten von pathologischen Leberfunktionswerten oder klinischen Symptomen, die auf eine Lebererkrankung hindeuten, sollte die Behandlung mit Flupirtinmaleat Winthrop beendet werden. Die gleichzeitige Verabreichung von Flupirtin und anderen Arzneimitteln mit bekannter, klinisch relevanter Hepatotoxizität sollte vermieden werden.

Die Patienten sollten angehalten werden, im Verlauf der Behandlung mit Flupirtinmaleat Winthrop sorgfältig auf Symptome einer Leberschädigung zu achten (z. B. Appetitlosigkeit, Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Erschöpfung, dunkler Urin, Gelbsucht, Juckreiz). Sie sollten darauf hingewiesen werden, Flupirtinmaleat Winthrop abzusetzen und unverzüglich ärztlichen Rat einzuholen, wenn eines der genannten Symptome auftritt.

Bei Patienten im Alter über 65 Jahren oder mit deutlich eingeschränkter Nierenfunktion oder Hypalbuminämie ist eine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 4.2).

Unter der Behandlung mit Flupirtinmaleat können falsch positive Befunde für Bilirubin, Urobilinogen und Harnprotein auftreten. Ebenso können Reaktionen auf Testmethoden zur quantitativen Bestimmung von Serumbilirubin vorgetäuscht werden.

Bei höheren Dosen ist in Einzelfällen eine Grünfärbung des Urins möglich, die jedoch keine klinische Relevanz besitzt.

FM 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Flupirtinmaleat Winthrop kann die Wirkung von Alkohol und Medikamenten, die sedierende oder Muskel entspannende Eigenschaften aufweisen, verstärken.

Auf Grund der hohen Eiweißbindung von Flupirtin ist mit einer Verdrängung anderer gleichzeitig verabreichter stark eiweißgebundener Arzneimittel aus der Proteinbindung zu rechnen. Entsprechende in-vitro-Untersuchungen wurden mit Diazepam, Warfarin, Acetylsalicylsäure, Benzylpenicillin, Digitoxin, Glibenclamid, Propranolol und Clonidin durchgeführt. Lediglich für Warfarin und Diazepam erreichte die Verdrängung aus der Albuminbindung ein Ausmaß, dass bei gleichzeitiger Gabe von Flupirtinmaleat eine Wirkverstärkung dieser Pharmaka nicht ausgeschlossen werden kann.

Es wird deshalb empfohlen, bei gleichzeitiger Behandlung mit Flupirtinmaleat Winthrop und Cumarin-Derivaten den Quickwert häufiger zu kontrollieren, um einen möglichen Effekt auszuschließen oder ggf. die Cumarin-Dosis zu reduzieren. Mit anderen gerinnungshemmenden Arzneimitteln (Acetylsalicylsäure o. ä.) liegen keine Hinweise auf Interaktionen vor.

Die gleichzeitige Anwendung von Flupirtin und anderen Arzneimitteln mit bekannter, klinisch relevanter Hepatotoxizität ist zu vermeiden. Eine Kombination von Flupirtinmaleat mit Paracetamol- und Carbamazepin-haltigen Arzneimitteln sollte vermieden werden.

FL 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Anwendung von Flupirtin bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien erbrachten keine Hinweise auf teratogene Wirkungen. Jedoch wurden nach Verabreichung maternaltoxischer Dosierungen embryotoxische Effekte beobachtet (siehe Abschnitt 5.3). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Flupirtinmaleat Winthrop darf nicht während der Schwangerschaft angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.

Stillzeit

Nach bisherigen Untersuchungen geht Flupirtin in geringem Prozentsatz in die Muttermilch über. Daher darf Flupirtinmaleat Winthrop in der Stillzeit nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist zwingend erforderlich. Ist eine Behandlung während der Stillzeit unbedingt notwendig, muss abgestillt werden.

FQ 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Dieses Arzneimittel kann auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch das Reaktionsvermögen verändern. Patienten, die sich unter Behandlung mit Flupirtinmaleat Winthrop schläfrig oder schwindlig fühlen, sollten weder aktiv am Straßenverkehr teilnehmen noch Maschinen bedienen. Dies gilt in verstärktem Maße in Kombination mit Alkohol.

FJ 4.8 Nebenwirkungen

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zu Grunde gelegt:

sehr häufig	≥ 1/10
häufig	≥ 1/100 bis < 1/10
gelegentlich	≥ 1/1.000 bis < 1/100
selten	≥ 1/10.000 bis < 1/1.000
sehr selten	< 1/10.000
nicht bekannt	Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar

Im Rahmen von kontrollierten klinischen Studien sowie der Anwendung von Flupirtinmaleat in der Praxis an mehr als 1,5 Millionen behandelten Patienten sind nachfolgend aufgeführte Nebenwirkungen aufgetreten.

	Sehr häufig	Häufig	Gelegentlich	Sehr selten	Nicht bekannt
Erkrankungen des Immun­systems			allergische Reaktionen, erhöhte Körper­temperatur
Psychiatrische Erkrankungen		Schlaf­störungen, Appetitlosig­keit, Depression, Unruhe/ Nervosität	Verwirrtheit		Arzneimit­telabhän­gigkeit
Erkrankungen des Nerven­systems	Müdigkeit (ca. 15 % der Patienten), insbeson­dere zu Therapie­beginn	Schwindel, Tremor, Kopf­schmerzen, Schweiß­ausbrüche, Mund­trockenheit
Augenerkran­kungen			Sehstörun­gen
Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts		Sodbrennen, Übelkeit / Erbrechen, Magenbe­schwerden, Verstopfung, Bauch­schmerzen, Durchfall, Blähungen
Leber- und Gallenerkran­kungen				Anstieg der Leber­enzyme, Hepatitis	Leber­versagen
Erkrankungen der Haut und des Unter­hautzell­gewebes			Ausschlag, Urtikaria, Juckreiz

Die Nebenwirkungen sind überwiegend dosisabhängig. In vielen Fällen verschwinden sie im Verlauf der weiteren Behandlung bzw. sind nach Beenden der Therapie reversibel.

FO 4.9 Überdosierung

Es liegen Einzelfälle von Überdosierungen in suizidaler Absicht vor, wobei die Einnahme von bis zu 5 g Flupirtinmaleat zu folgenden Symptomen führte: Übelkeit, Abgeschlagenheit, Tachykardie, Zwang zum Weinen, Benommenheit, Bewusstseinsstörung, Mundtrockenheit.

Nach Erbrechen bzw. Therapie mit forcierter Diurese, aktivierter Kohle und Elektrolytinfusionen wurde das Wohlbefinden innerhalb von 6 bis 12 Stunden wiederhergestellt. Lebensbedrohliche Zustände wurden nicht gesehen.

Im Falle einer Überdosierung oder Intoxikation ist auf Grund der vorliegenden tierexperimentellen Befunde mit zentralnervösen Erscheinungen sowie einer potentiellen Hepatotoxizität im Sinne einer erhöhten Stoffwechselbelastung der Leber zu rechnen. Die Behandlung muss symptomatisch erfolgen. Ein Antidot ist nicht bekannt.

FF 5. Pharmakologische Eigenschaften

F1 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Analgetika; sonstige Analgetika und Antipyretika

ATC-Code: N02BG07

Flupirtin ist der Prototyp der Substanzklasse SNEPCO (Selective NEuronal Potassium Channel Opener). Es ist ein zentral wirkendes nicht-opioides Analgetikum.

Flupirtin aktiviert G-Protein gekoppelte einwärts gleichrichtende K⁺-Kanäle der Nervenzelle. Durch den Ausstrom von K⁺kommt es zur Stabilisierung des Ruhemembranpotentials, eine Aktivierung der Nervenzellmembran wird herabgesetzt. Dadurch wird indirekt die Aktivierung von NMDA-Rezeptoren gehemmt, da der Mg²⁺-Block des NMDA-Rezeptors erst bei Depolarisation der Zellmembran aufgehoben wird (indirekter NMDA-Rezeptor-Antagonismus).

Flupirtin bindet in therapeutisch relevanten Konzentrationen nicht an ₁-, ₂-, 5HT₁-, 5HT₂-, Dopamin-, Benzodiazepin-, Opiat-, zentrale muskarinerge oder nicotinerge Rezeptoren.

Es resultieren bei dieser zentral wirksamen Substanz drei Hauptwirkungen:

Analgetische Wirkung

Auf Grund der selektiven Öffnung neuronaler spannungsunabhängiger K⁺-Kanäle und des damit verbundenen Ausstromes von K⁺stabilisiert sich das Ruhepotential der Nervenzelle. Das Neuron ist weniger erregbar.

Der resultierende indirekte NMDA-Antagonismus von Flupirtin schützt die Neurone vor einem Einstrom von Ca²⁺. Die sensibilisierende Wirkung des intrazellulären Ca²⁺-Anstieges wird so abgepuffert.

Es wird bei neuronaler Erregung somit die Weiterleitung aufsteigender nozizeptiver Impulse gehemmt.

Muskel entspannende Wirkung

Die bei der analgetischen Wirkung geschilderten pharmakologischen Effekte werden durch die in therapeutisch relevanten Konzentrationen nachgewiesene Förderung der Aufnahme von Ca²⁺in Mitochondrien funktionell unterstützt. Durch eine damit verbundene Hemmung der Erregungsüberleitung an Motoneurone und entsprechende Wirkungen an Interneuronen kommt es zu Muskel relaxierenden Wirkungen. Dabei handelt es sich nicht um eine generelle Muskel relaxierende (Muskel erschlaffende) Wirkung, sondern primär um eine spannungslösende Wirkung.

Beeinflussung von Chronifizierungsprozessen

Chronifizierungsprozesse sind als neuronale Leitungsprozesse zu verstehen und durch die Plastizität neuronaler Funktionen verursacht.

Die Plastizität neuronaler Funktionen bewirkt über die Induktion intrazellulärer Prozesse einen „wind up“ genannten Mechanismus, der zur Antwortverstärkung für nachfolgend eintreffende Impulse führt. Die NMDA-Rezeptoren sind für die Auslösung dieser Veränderungen (Genexpression) von besonderer Bedeutung. Ihre indirekte Blockade durch Flupirtin bewirkt eine Unterdrückung. Der klinisch entsprechenden Schmerzchronifizierung wird entgegengewirkt bzw. bei bestehender Chronifizierung durch die Stabilisierung des Membranpotentials eine Förderung der „Löschung“ des Schmerzgedächtnisses und damit eine Verminderung der Schmerzempfindlichkeit bewirkt.

F2 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Flupirtin wird nach oraler Gabe zu etwa 90 % aus dem Gastrointestinaltrakt und nach rektaler Applikation zu 70 % resorbiert.

Flupirtin wird zu etwa ¾ der verabreichten Dosis in der Leber metabolisiert.

Bei der Metabolisierung entsteht durch Hydrolyse (Phase-I-Reaktion) der Urethan-Struktur und Acetylierung (Phase-II-Reaktion) des gebildeten Amins der Metabolit M1 (2-Amino-3-acetamino-6-[4-fluor]-benzylaminopyridin). Dieser Metabolit hat etwa ein Viertel der analgetischen Wirksamkeit von Flupirtin und ist damit an der Wirkung von Flupirtin beteiligt.

Ein weiterer Metabolit entsteht durch oxidative Abspaltung (Phase-I-Reaktion) des p-Fluorbenzylrestes und anschließender Konjugation (Phase-II-Reaktion) der entstandenen p-Fluorbenzoesäure mit Glycin. Dieser Metabolit (M2) ist biologisch inaktiv.

Welches Isoenzym vorrangig am (geringeren) oxidativen Abbauweg beteiligt ist, wurde bisher nicht untersucht.

Für Flupirtin ist nur ein geringes Interaktionspotential zu erwarten.

Der größte Teil der Dosis (69 %) wird renal ausgeschieden. Dieser Teil setzt sich wie folgt zusammen: 27 % unveränderte Muttersubstanz, 28 % Metabolit M1 (Acetyl-Metabolit), 12 % Metabolit M2 (p-Fluorhippursäure); das restliche Drittel besteht aus mehreren Nebenmetaboliten mit derzeit noch unaufgeklärter Struktur.

Ein geringer Teil der Dosis wird auch mit der Galle und dem Stuhl ausgeschieden.

Die Plasmahalbwertszeit liegt mit ca. 7 Stunden (bzw. 10 Stunden für die Summe aus Muttersubstanz und Metabolit M1) in einem für Analgetika günstigen Bereich.

Die Plasmaspiegel verhalten sich nach Verabreichung von Flupirtin im Bereich 50-300 mg dosisproportional.

Bei älteren Patienten wurde nach repetierter Gabe eine verlängerte Halbwertszeit beobachtet (siehe Abschnitt 4.2).

F3 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Flupirtinmaleat führte in toxikologischen tierexperimentellen Prüfungen im Bereich pharmakodynamisch optimal wirksamer Dosen weder funktionell noch morphologisch zu einer toxikologisch relevanten Beeinflussung von Organen oder Organsystemen.

In sehr hohen Dosen waren insbesondere bei akuter Substanzverabreichung sowohl eine zentralnervöse Dämpfung als auch eine potentielle Hepatotoxizität im Sinn einer erhöhten Stoffwechselbelastung der Leber nachweisbar.

Bei tierexperimentellen akuten und subchronischen Interaktionsstudien mit anderen Pharmaka, insbesondere nicht-steroidalen Analgetika, gab es keine Hinweise auf Verstärkung oder Modifikation der toxischen Wirkung der Einzelkomponenten, besonders auch nicht der in akuten und chronischen Studien mit Flupirtinmaleat bei 2 Tierarten (Maus und Ratte) aufgetretenen Stoffwechselbelastung der Leber. Die Adaptation an diese Stoffwechselbelastung war charakterisiert durch geringe, sich im physiologischen Bereich bewegende Zunahme der Leberenzymaktivitäten, Lebergewichtszunahmen mit einer schwachen Enzyminduktion und einer im Vergleich zur Kontrolle gering erhöhten Rate von Einzelzellnekrosen der Leberzellen, die auch nach fortgesetzter Verabreichung der Substanz regeneriert wurden.

Die in den chronischen Toxizitätsprüfungen und in Reproduktionsstudien ermittelten nicht toxischen Dosen lagen je nach Versuchsanordnung ca. 3-fach über der für den Menschen vorgesehenen maximalen therapeutischen Tagesdosis.

In-vitro- und in-vivo-Untersuchungen ergaben keine Hinweise auf eine mutagene Wirkung.

In Kanzerogenitätsstudien an Mäusen und Ratten ergaben sich keine Hinweise auf ein kanzerogenes Potential. In der Studie an der Maus traten knotige Hyperplasien von Leberzellen auf, die mit hinreichender Sicherheit auf Anpassungsreaktionen der Zellen auf die Stoffwechselbelastung nach langer, hoch dosierter Flupirtinmaleat-Applikation zurückzuführen sind.

In reproduktionstoxikologischen Prüfungen waren in maximal tolerierten Dosen der Elterntiere weder Fertilität noch Entwicklung der Nachkommen beeinflusst. Tierversuchsstudien zeigten keinerlei teratogene Wirkungen. Im maternaltoxischen Bereich wurde jedoch Embryo- und Fetotoxizität beobachtet (z. B. erhöhte Resorptionsrate, vermehrte Fetalsterblichkeit, vermindertes Geburtsgewicht).

FR 6. Pharmazeutische Angaben

F7 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Kapselinhalt:

Calciumhydrogenphosphat-Dihydrat

Copovidon

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]

Hochdisperses Siliciumdioxid

Natriumdodecylsulfat

Kapselhülle:

Gelatine

Titandioxid (E171)

FS 6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

FT 6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

FX 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25 °C lagern.

FY 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Aluminiumfolie/PVC/PVDC-Blisterpackung, abgepackt in Faltschachteln mit 10, 14, 30, 42, 50 und 84 Hartkapseln.

F4 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

FZ 7. Inhaber der Zulassung

Winthrop Arzneimittel GmbH

Urmitzer Straße 5

56218 Mülheim-Kärlich

Deutschland

F5 8. Zulassungsnummer

80083.00.00

F6 9. Datum der Erteilung der Zulassung

[siehe Unterschrift]

F10 10. Stand der Information

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F11 11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig