Fluta-Cell 250 Mg Tabletten
Fachsinformation zur Änderungsanzeige vom 22. November 2007
FLUTA-cell, Zul.-Nr.: 39839.00.00
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
FLUTA-cell 250 mg Tabletten
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
1 Tablette enthält 250 mg Flutamid.
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Tablette
Blassgelbe, runde Tabletten.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Zur Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem Prostatakarzinom, bei dem eine Suppression der Testosteronwirkungen indiziert ist:
Initialtherapie in Kombination mit einem LH-RH-Analogon oder in Verbindung mit Orchiektomie (komplette Androgenblockade) sowie bei Patienten, die bereits mit einem LH-RH-Analogon behandelt werden bzw. bei denen bereits eine chirurgische Ablatio testis erfolgt ist.
Zur Behandlung von Patienten, die auf andere endokrine Therapieformen nicht ansprachen oder für die eine andere endokrine Therapie nicht verträglich, aber notwendigerweise indiziert ist.
4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Soweit nicht anders verordnet:
3mal täglich 1 Tablette FLUTA-cell (entsprechend 750 mg Flutamid täglich) oral einnehmen.
Die Tabletten werden vorzugsweise nach den Mahlzeiten mit etwas Flüssigkeit unzerkaut eingenommen.
Im Rahmen der Initialtherapie mit einem LH-RH-Analogon lassen sich Auftreten und Intensität eines Tumor-Flare-Phänomens durch eine einleitende Behandlung mit FLUTA-cell reduzieren. Deshalb wird empfohlen, mit der 3mal täglichen Einnahme jeweils einer Tablette FLUTA-cell mindestens 3 Tage vor der erstmaligen Verabreichung des LH-RH-Analogons zu beginnen und danach diese Dosierung beizubehalten.
Die Behandlungsdauer bestimmt der behandelnde Arzt. Im Rahmen klinischer Prüfungen wurden Patienten über 4,5 Jahre behandelt.
4.3 Gegenanzeigen
FLUTA-cell darf bei Überempfindlichkeit gegen Flutamid, den Wirkstoff von FLUTA-cell oder einen der sonstigen Bestandteile von FLUTA-cell nicht angewendet werden.
Bei eingeschränkter Leberfunktion ist bei längerer Therapiedauer im Einzelfall über die Anwendung von FLUTA-cell nach sorgfältiger Abwägung von Nutzen und Risiko zu entscheiden. Die Behandlung mit FLUTA-cell sollte nicht begonnen werden, wenn die Serum-Transaminasenwerte des Patienten das 2- bis 3fache der Normalwerte überschreiten. Wenn labordiagnostische Befunde Hinweise auf Leberschäden oder Gelbsucht ergeben, die ihre Ursache nicht in bioptisch gesicherten Lebermetastasen haben, ist FLUTA-cell abzusetzen. Bei klinischem Hinweis auf Gelbsucht oder bei Anstieg der Serum-Transaminasenwerte über das 2- bis 3fache der Normalwerte bei klinisch unauffälligen Patienten sollte FLUTA-cell ebenfalls abgesetzt werden.
FLUTA-cell sollte bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion mit Vorsicht angewendet werden.
Sollten Überempfindlichkeitsreaktionen gegen Flutamid auftreten, muss FLUTA-cell sofort abgesetzt werden.
Flutamid kann zu erhöhten Testosteron- und Estradiolplasmaspiegeln und damit zu einer Flüssigkeitsretention führen, so dass dieses Arzneimittel bei Vorliegen einer kardiovaskulären Erkrankung mit Vorsicht eingesetzt werden soll.
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Möglicherweise auftretende Beeinträchtigungen der Leberfunktion sind im Allgemeinen nach Absetzen der Therapie mit FLUTA-cell reversibel. Da jedoch in einzelnen Fällen über einen zum Teil schwerwiegenden Verlauf der Störungen der Leberfunktion im zeitlichen Zusammenhang mit der Behandlung berichtet wurde, ist vor Einleitung und während der Therapie bei Patienten mit einer Langzeitbehandlung eine Kontrolle der Leberfunktion in monatlichen Abständen während der ersten 4 Monate, danach in regelmäßigen Intervallen erforderlich, insbesondere sofort, wenn erste Symptome/ Anzeichen von Leberdysfunktion (z.B. Juckreiz, dunkler Urin, andauernde Anorexie, Gelbsucht, Schmerzen im rechten Oberbauch oder unspezifische „grippeartige Symptome") auftreten.
Im Falle einer Langzeittherapie bei Patienten ohne medikamentöse oder chirurgische Kastration ist in regelmäßigen Abständen die Spermienzahl zu bestimmen.
Während der Behandlung sollten kontrazeptive Maßnahmen ergriffen und konsequent fortgeführt werden.
Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten FLUTA-cell nicht einnehmen.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Bei gleichzeitiger Gabe von oralen Antikoagulantien kann die Prothrombinzeit nach Beginn der FLUTA-cell Therapie verlängert sein. Deshalb empfiehlt sich die engmaschige Kontrolle dieses Parameters, gegebenenfalls ist eine Dosisanpassung des Antikoagulans erforderlich.
Bei gleichzeitiger Anwendung von Theophyllin und FLUTA-cell wurde in manchen Fällen von erhöhten Theophyllin-Plasmakonzentrationen berichtet. Theophyllin wird primär durch das Enzym CYP 1A2 verstoffwechselt, welches hauptsächlich verantwortlich ist für die Umwandlung von Flutamid in den aktiven Metaboliten 2-Hydroxyflutamid.
Schwangerschaft und Stillzeit
Es liegen keine Studien in Bezug auf die Auswirkungen auf Schwangerschaft und/oder Stillzeit vor. In Tierstudien war die Reproduktionstoxizität von Flutamid mit der antiandrogenen Wirkung dieses Wirkstoffs verbunden (siehe Abschnitt 5.3).
Flutamid ist nur für den Gebrauch bei männlichen Patienten vorgesehen. Während der Behandlung sollten schwangerschaftsverhütende Maßnahmen ergriffen und konsequent fortgeführt werden.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Mögliche Nebenwirkungen wie Benommenheit und Verwirrtheit können die Fähigkeit zum Autofahren und zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen.
4.8 Nebenwirkungen
Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:
Sehr häufig (≥ 1/10)
Häufig (≥ 1/100, < 1/10)
Gelegentlich (≥ 1/1000, < 1/100)
Selten (≥ 1/10000, < 1/1000)
Sehr selten (<1/10000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
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Körpersystem |
Häufigkeit |
Flutamid |
Flutamid plus LH-RH-Analogon |
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Untersuchungen |
Häufig: |
Vorübergehende abnorme Leberfunktion |
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Selten: |
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Leberfunktionsstörungen, erhöhte Blut-Harnstoffwerte, erhöhte Serumkreatininwerte |
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Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems |
Selten: |
Ödeme, Ekchymosen, Lymphödeme |
Anämie, Leukopenie, Ödeme, Thrombozytopenie |
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Sehr selten: |
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Hämolytische Anämie, megalozytäre Anämie, Methämoglobinämie, Sulfhämoglobinämie |
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Erkrankungen des Nervensystems |
Selten: |
Schwindel |
Benommenheit, Konfusion, Nervosität |
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Augenerkrankungen |
Selten: |
Verschwommenes Sehen |
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Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums |
Sehr selten: |
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Lungensymptome (wie z.B. Dyspnoe), interstitielle Lungenerkrankung |
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Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts |
Sehr häufig: |
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Diarrhoe, Übelkeit, Erbrechen |
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Häufig: |
Diarrhoe, Übelkeit, Erbrechen |
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Selten: |
Magenverstimmung, ulkusähnliche Schmerzen, Pyrosis, Obstipation |
Unspezifische gastrointestinale Störungen |
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Erkrankungen der Nieren und Harnwege |
Selten: |
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Urogenitaltrakt-Symptome |
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Sehr selten: |
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Bernsteinfarbene oder grünlich-gelbe Verfärbung des Urins |
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Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes |
Selten: |
Pruritus |
Ausschlag/Rötung |
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Sehr selten: |
Photosensitivitätsreaktionen |
Photosensitivitätsreaktionen, Erythema, Ulzera, Blasenbildung, epidermale Nekrolyse |
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Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen |
Selten: |
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Neuromuskuläre Symptome |
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Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen |
Häufig: |
Gesteigerter Appetit |
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Selten: |
Anorexie |
Anorexie |
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Sehr selten: |
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Hyperglykämie, Verschlimmerung eines Diabetes mellitus |
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Infektionen und parasitäre Erkrankungen |
Selten: |
Herpes zoster |
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Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen) |
Sehr selten: |
Neoplasien der männlichen Brust* |
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Gefäßerkrankungen |
Selten: |
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Hypertonie |
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Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort |
Häufig: |
Müdigkeit |
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Selten: |
Kopfschmerzen, Schwäche, Unwohlsein, Durst, Schmerzen im Brustkorb |
Irritation der Injektionsstelle |
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Erkrankungen des Immunsystems |
Selten: |
Lupusähnliches Syndrom |
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Leber- und Gallenerkrankungen |
Häufig: |
Hepatitis |
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Gelegentlich: |
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Hepatitis |
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Selten: |
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Ikterus |
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Sehr selten: |
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Cholestatischer Ikterus, hepatische Enzephalopathie, hepatische Nekrose, Leberschädigung mit letalem Ausgang. |
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Erkrankungen der Geschlechtsorgane und Brustdrüse |
Sehr häufig: |
Gynäkomastie und/oder Brustschmerzen, Galaktorrhoe |
Verminderte Libido, Impotenz, Hitzewallungen |
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Gelegentlich: |
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Gynäkomastie |
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Selten: |
Verminderte Libido, reduzierte Spermienzahl, Hitzewallungen |
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Psychiatrische Erkrankungen |
Häufig: |
Schlaflosigkeit |
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Selten: |
Angst, Depression |
Depression, Angst |
*Sekundäre Malignome:
In 2 Fällen wurden unter der Behandlung mit Flutamid Tumoren (Neoplasien) der männlichen Brust beobachtet. Bei einem der Fälle, einem Patient mit benigner Prostatahyperplasie, verschlimmerte sich ein Brustknoten, der bereits 3 - 5 Monate vor Beginn der Flutamid-Monotherapie festgestellt worden war. Nach operativer Entfernung wurde dieser als geringgradig differenziertes, duktales Karzinom diagnostiziert. Bei dem anderen Fall handelte es sich um einen Patienten mit fortgeschrittenem Prostatakarzinom, bei dem neben einer Gynäkomastie ein Knoten ungefähr 6 Monate nach Beginn einer Flutamid-Monotherapie beobachtet wurde. 9 Monate nach Therapiebeginn wurde der Knoten entfernt und als mäßig differenzierter, invasiver, duktaler Tumor diagnostiziert, Metastasen traten nicht auf.
Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen in klinischen Studien bei der Monotherapiemit FLUTA-cell sind Gynäkomastie und/oder Brustschmerzen, manchmal mit Galaktorrhoe einhergehend. Kleinknotige Veränderungen des Brustdrüsenkörpers können gelegentlich auftreten. Diese Nebenwirkungen sind reversibel, wenn die Behandlung abgesetzt oder die Dosis reduziert wird.
Initial ist unter einer Monotherapie mit FLUTA-cell ein reversibler Anstieg von Serumtestosteron möglich, außerdem kann es zu Flush sowie zu einer Änderung des Behaarungstypus kommen.
Selten treten kardiovaskuläre Störungen auf, im Vergleich zu Diethylstilbestrol jedoch mit signifikant geringerer Wahrscheinlichkeit.
Zusätzlich wurde über Kopfhaarverlust und Muskelkrämpfe berichtet
Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen in klinischen Studien bei der Kombinationstherapievon Flutamid mit LH-RH-Agonisten waren Hitzewallungen, verminderte Libido, Impotenz, Diarrhoe, Übelkeit und Erbrechen. Mit Ausnahme von Diarrhoe sind dies bekannte Nebenwirkungen bei der Monotherapie mit einem LH-RH-Agonisten mit vergleichbarer Häufigkeit.
Die unter Flutamid-Monotherapie sehr häufig auftretende Gynäkomastie war bei der Kombinationstherapie deutlich reduziert.
In klinischen Studien zeigte sich kein signifikanter Unterschied bei der Gynäkomastie-Häufigkeit zwischen der Placebo/LH-RH-Agonist-Behandlung und Flutamid/LH-RH-Agonist-Behandlung.
Zusätzlich wurde über Thromboembolien berichtet.
In der Regel erforderte die Intensität dieser Nebenwirkungen keine Dosisreduktion und kein Absetzen der Therapie.
4.9 Überdosierung
Die Flutamiddosis, welche mit klinischen Zeichen einer Überdosierung einhergeht oder als lebensbedrohlich zu betrachten ist, wurde bisher nicht ermittelt. Ein Patient überlebte die Einnahme von mehr als 5 g als Einzeldosis - dabei waren keine Nebenwirkungen zu beobachten.
Da Flutamid eine Anilidverbindung ist, besteht theoretisch die Möglichkeit, dass es eine Methämoglobinämie hervorruft. Daher könnte ein Patient mit akuter Vergiftung zyanotisch sein.
Allgemeine supportive Maßnahmen mit häufiger Kontrolle der Vitalzeichen sowie eine sorgfältige Überwachung des Patienten sind indiziert.
Da Flutamid in hohem Maße an Proteine gebunden wird, kann es nicht durch Dialyse aus dem Blut entfernt werden. Eine Magenspülung sollte in Betracht gezogen werden.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiandrogen
ATC Code: L02BB01
Flutamid ist ein Anilidderivat, ein nichtsteroidales Antiandrogen. Bei tierexperimentellen Untersuchungen zeigte Flutamid starke antiandrogene Wirkungen. Grundlage dieser antiandrogenen Wirkung ist eine Inhibition der Androgenaufnahme und/oder der nukleären Bindung in den Zielorganen. Wenn Flutamid in Kombination mit einer operativen oder medikamentösen Kastration verabreicht wird, erreicht man eine Suppression der testikulären und adrenalen Androgenaktivität.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Flutamid wird nach peroraler Aufnahme gut resorbiert. Entsprechende Untersuchungen mit radioaktiv markiertem Flutamid zeigten, dass der Wirkstoff rasch und ausgiebig in seine Metaboliten umgewandelt wird, die bis zu 8 Stunden nach der Verabreichung im Plasma nachweisbar sind. Innerhalb der ersten zwei Tage werden etwa 46% der verabreichten Dosis über den Urin und 2% über den Stuhl ausgeschieden. Der radioaktive Marker wird durch Metabolisierung entfernt, so dass es aufgrund einer Retention des Markers in Form tritiierten Wassers anscheinend zu einer Verlangsamung der Ausscheidung kommt. Demnach sind die Vorgänge der Ausscheidung und Metabolisierung innerhalb von zwei Tagen im wesentlichen abgeschlossen.
Präklinische Daten zur Sicherheit
a) Akute Toxizität
Untersuchungen zur akuten Toxizität wurden an Ratte, Maus, Katze, Meerschweinchen (p.o.; i.p.) und Hund (p.o.) durchgeführt. Die Symptome waren Hypoaktivität, Piloerektion, Dyspnoe, Ataxie, Lakrimation, Anorexie, Sedierung, Emesis und Methämoglobinämie.
Subchronische und chronische Toxizität
Die subchronische Toxizität wurde bei Affen überprüft, die chronische Toxizität bei Ratten und Hunden untersucht. Bei der Autopsie wurde Atrophie von Prostata, Hoden und Samenblasen sowie reduzierte Spermatogenese beobachtet.
Bei Ratten und Hunden wurden Gewichtszunahme der Leber und bei Hunden vermehrte Transaminasenaktivität gefunden. Männliche Ratten, die mit Flutamid allein behandelt wurden, entwickelten eine Hyperplasie und gutartige Tumoren der Leydig-Zellen und zwar vermutlich wegen andauernder Stimulation durch erhöhte LH-Sekretion. Über Tumoren dieser Art wurde nicht berichtet im Rahmen einer Behandlung von Patienten mit Prostatakarzinom, wenn die endogene LH-Sekretion durch die gleichzeitige Gabe des LH-RH-Analogons supprimiert war.
Mutagenes und kanzerogenes Potential
Flutamid zeigte keine mutagenen Wirkungen in vivo an Säugern (Ratten, Hamster) oder in vitro an Bakterien. In einer Kanzerogenitätsstudie an Ratten wurde bei höheren Dosierungen (ab 30 mg/kg KG) eine dosisabhängige Zunahme von Brustdrüsenadenomen und -karzinomen festgestellt.
Reproduktionstoxizität
Eine adäquate Fertilitätsstudie, bei der männliche Tiere mit unbehandelten Weibchen verpaart wurden, liegt nicht vor. Eine Untersuchung an der Ratte, in der beide Geschlechter oral exponiert wurden, ergab Fertilitätsstörungen bis hin zur vollständigen Infertilität ab der niedrigsten geprüften Dosis (25 mg/kg/Tag). Diese Dosis führte auch zu einer Feminisierung der männlichen Nachkommen. Die niedrigste Dosis, bei der eine Spermatogenesestörung beobachtet wurde, betrug 15 mg/kg/Tag beim Hund.
Beim Menschen sind Libidoverluste und verringerte Spermienproduktion beobachtet worden.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
Liste der sonstigen Bestandteile
Natriumdodecylsulfat, mikrokristalline Cellulose, Maisstärke, Lactose-Monohydrat, hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich].
Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
Dauer der Haltbarkeit
5 Jahre.
Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Die Blisterpackungim Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Art und Inhalt des Behältnisses
Blisterpackungen aus PVDC-beschichteter PVC-Folie und Aluminiumfolie.
Packungen mit 21 und 84 Tabletten.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Keine speziellen Hinweise.
Inhaber der Zulassung
cell pharm GmbH
Theodor-Heuss-Str. 52
61118 Bad Vilbel
Telefon: 0 61 01 / 30 42-0
Telefax: 0 61 01 / 30 42-11
Zulassungsnummer
39839.00.00
Datum der Erteilung der Zulassung / Verlängerung der Zulassung
21.07.1997 / 31.01.2003
Stand der Information
Oktober 2007
Verkaufsabgrenzung
Verschreibungspflichtig.
18
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