Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation
(Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels)

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Flutamid-ratiopharm^®250 mg Tabletten

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Jede Tablette enthält 250 mg Flutamid.

Sonstiger Bestandteil: Lactose

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Tablette

Gelbliche runde Tabletten.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Zur Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem Prostatakarzinom, bei dem eine Suppression der Testosteronwirkungen indiziert ist:

Initialtherapie in Kombination mit einem LH-RH-Analogon oder in Verbindung mit Orchiektomie (komplette Androgenblockade) sowie bei Patienten, die bereits mit einem LH-RH-Analogon behandelt werden bzw. bei denen bereits eine chirurgische Ablatio testis erfolgt ist.

Zur Behandlung von Patienten, die auf andere endokrine Therapieformen nicht ansprachen oder für die eine solche Therapie nicht verträglich, aber notwendigerweise indiziert ist.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Soweit nicht anders verordnet:

3-mal täglich 1 Tablette Flutamid-ratiopharm^®250 mg (entsprechend 750 mg Flutamid täglich).

Die Tabletten werden vorzugsweise nach den Mahlzeiten mit etwas Flüssigkeit unzerkaut eingenommen.

Im Rahmen der Initialtherapie mit einem LH-RH-Analogon lassen sich Auftreten und Intensität eines Tumor-Flare-Phänomens durch eine einleitende Behandlung mit Flutamid-ratiopharm^®250 mgreduzieren.

Deshalb wird empfohlen, mit der 3-mal täglichen Einnahme jeweils einer Tablette Flutamid-ratiopharm^®250 mg mindestens 3 Tage vor der erstmaligen Verabreichung des LH-RH-Analogons zu beginnen und danach diese Dosierung beizubehalten.

Die Behandlungsdauer bestimmt der behandelnde Arzt. Im Rahmen klinischer Prüfungen wurden Patienten über 4,5 Jahre behandelt.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen Flutamid oder einen der sonstigen Bestandteile.

Bei eingeschränkter Leberfunktion ist bei längerer Therapiedauer im Einzelfall über die Anwendung von Flutamid-ratiopharm^®250 mg nach sorgfältiger Abwägung von Nutzen und Risiko zu entscheiden. Die Behandlung mit Flutamid-ratiopharm^®250 mg sollte nicht begonnen werden, wenn die Serum-Transaminasenwerte des Patienten das 2- bis 3fache der Normalwerte überschreiten. Wenn labordiagnostische Befunde Hinweise auf Leberschäden oder Gelbsucht ergeben, die ihre Ursache nicht in bioptisch gesicherten Lebermetastasen haben, ist Flutamid-ratiopharm^®250 mg abzusetzen. Bei klinischem Hinweis auf Gelbsucht oder bei Übersteigen der Serum-Transaminasenwerte über das 2- bis 3fache der Normalwerte bei klinisch unauffälligen Patienten sollte Flutamid-ratiopharm^®250 mg ebenfalls abgesetzt werden.

Flutamid-ratiopharm^®250 mg sollte bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion mit Vorsicht angewendet werden.

Sollten Überempfindlichkeitsreaktionen gegen Flutamid auftreten, muss Flutamid-ratiopharm^®250 mg sofort abgesetzt werden.

Flutamid kann zu erhöhten Testosteron- und Estradiolplasmaspiegeln und damit zu einer Flüssigkeitsretention führen, so dass dieses Arzneimittel bei Vorliegen einer kardiovaskulären Erkrankung mit Vorsicht eingesetzt werden soll.

Hinweis:

Flutamid-ratiopharm^®250 mg ist nur für den Gebrauch bei männlichen Patienten vorgesehen. Während der Behandlung sollten schwangerschaftsverhütende Maßnahmen ergriffen und konsequent fortgeführt werden.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Möglicherweise auftretende Beeinträchtigungen der Leberfunktion sind im Allgemeinen nach Absetzen der Therapie mit Flutamid-ratiopharm^®250 mg reversibel. Da jedoch in einzelnen Fällen über einen zum Teil schwerwiegenden Verlauf der Störungen der Leberfunktion im zeitlichen Zusammenhang mit der Behandlung berichtet wurde, ist vor Einleitung und während der Therapie bei Patienten mit einer Langzeitbehandlung eine Kontrolle der Leberfunktion in monatlichen Abständen während der ersten 4 Monate, danach in regelmäßigen Intervallen erforderlich, insbesondere sofort, wenn erste Symptome/ Anzeichen von Leberdysfunktion (z. B. Juckreiz, dunkler Urin, andauernde Anorexie, Gelbsucht, Schmerzen im rechten Oberbauch oder unspezifische „grippeartige Symptome”) auftreten.

Im Falle einer Langzeittherapie bei Patienten ohne medikamentöse oder chirurgische Kastration ist in regelmäßigen Abständen die Spermienzahl zu bestimmen.

Während der Behandlung sollten kontrazeptive Maßnahmen ergriffen und konsequent fortgeführt werden.

Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Flutamid-ratiopharm^®250 mg nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Bei gleichzeitiger Gabe von oralen Antikoagulantien kann die Prothrombinzeit verlängert sein. Deshalb empfiehlt sich die engmaschige Kontrolle dieses Parameters, ggf. ist eine Dosisanpassung des Antikoagulans erforderlich.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Flutamid-ratiopharm^®250 mg ist nur für den Gebrauch bei männlichen Patienten vorgesehen.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Mögliche Nebenwirkungen wie Benommenheit und Verwirrtheit können die Fähigkeit zum Autofahren und zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen.

4.8 Nebenwirkungen

Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1000 bis < 1/100)

Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1000)

Sehr selten (< 1/10.000, einschließlich gemeldeter Einzelfälle)

Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen in klinischen Studien bei der Monotherapie mit Flutamid-ratiopharm^®250 mg sind Gynäkomastie und/oder Brustschmerzen, manchmal mit Galaktorrhoe einhergehend. Kleinknotige Veränderungen des Brustdrüsenkörpers können gelegentlich auftreten. Diese Nebenwirkungen sind reversibel, wenn die Behandlung abgesetzt oder die Dosis reduziert wird.

Initial ist unter einer Monotherapie mit Flutamid-ratiopharm^®250 mg ein reversibler Anstieg von Serumtestosteron möglich, außerdem kann es zu Flush sowie zu einer Änderung des Behaarungstypus kommen.

Selten treten kardiovaskuläre Störungen auf, im Vergleich zu Diethylstilbestrol jedoch mit signifikant geringerer Wahrscheinlichkeit.

Gelegentlich wurden berichtet: Diarrhoe, Übelkeit, Erbrechen, gesteigerter Appetit, Schlaflosigkeit, Müdigkeit, vorübergehende abnorme Leberfunktion und Hepatitis.

Selten treten auf: verminderte Libido, Magenverstimmung, Anorexie, ulkusähnliche Schmerzen, Sodbrennen, Obstipation, Ödeme, Ekchymose, Herpes zoster, Pruritus, lupusähnliches Syndrom, Kopfschmerzen, Hitzewallungen, Schwindel, Schwäche, Unwohlsein, verschwommenes Sehen, Durst, Brustschmerzen, Angst, Depression, Lymphödem, Kopfhaarverlust und Muskelkrämpfe.

Verringerte Spermienproduktion wurde selten berichtet.

Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen in klinischen Studien bei der Kombinationstherapie von Flutamid mit LH-RH-Agonisten waren Hitzewallungen, verminderte Libido, Impotenz, Diarrhoe, Übelkeit und Erbrechen. Mit Ausnahme von Diarrhoe sind dies bekannte Nebenwirkungen bei der Monotherapie mit einem LH-RH-Agonisten mit vergleichbarer Häufigkeit.

Die unter Flutamid-Monotherapie häufig auftretende Gynäkomastie war bei der Kombinationstherapie deutlich reduziert. In klinischen Studien zeigte sich kein signifikanter Unterschied bei der Gynäkomastie-Häufigkeit zwischen der Placebo/LH-RH-Agonisten-Behandlung und Flutamid/LH-RH-Agonist-Behandlung.

Gelegentlich trat Hepatitis auf.

Selten traten auf: Anämie, Leukopenie, Thrombopenie, unspezifische gastrointestinale Störungen, Anorexie und Ausschlag, Ödem, neuro-muskuläre Symptome, Ikterus, Urogenitaltrakt-Symptome, Hypertonie, ZNS-Nebenwirkungen (Somnolenz, Depression, Verwirrung, Angst, Nervosität).

Sehr selten traten Lungensymptome (wie z. B. Dyspnoe) auf.

Zusätzlich wurde über folgende weitere Nebenwirkungen von Flutamid berichtet: hämolytische Anämie, megalozytäre Anämie, Methämoglobinämie, Sulfhämoglobinämie,Thromboembolien, Photosensibilisierung - einschließlich Erytheme, Ulzerationen, Blasenbildung, epidermale Nekrolyse, Benommenheit und Verwirrtheit.

Ebenso wurden cholestatischer Ikterus und, insbesondere bei Patienten mit Lebermetastasen, hepatisch bedingte Enzephalopathie und Leberzellnekrose beobachtet. Gewöhnlich bildeten sich die Nebenwirkungen nach Absetzen der Therapie zurück. Es wurde jedoch von Einzelfällen einer Leberschädigung mit letalem Ausgang im Zusammenhang mit der Einnahme von Flutamid berichtet.

Sekundäre Malignome:

In 2 Fällen wurden unter der Behandlung mit Flutamid männliche Mammatumoren beobachtet. Bei einem der Fälle, einem Patient mit benigner Prostatahypertrophie, verschlimmerte sich ein Brustknoten, der bereits 3-5 Monate vor Beginn der Flutamid-Behandlung festgestellt worden war. Nach operativer Entfernung wurde dieser als geringgradig differenziertes, duktales Karzinom diagnostiziert. Bei dem anderen Fall handelte es sich um einen Patienten mit fortgeschrittenem Prostatakarzinom, bei dem neben einer Gynäkomastie ein Knoten ungefähr 6 Monate nach Beginn einer Flutamid-Monotherapie beobachtet wurde. 9 Monate nach Therapie­beginn wurde der Knoten entfernt und als mäßig differenzierter, invasiver, duktaler Tumor diagnostiziert, Metastasen traten nicht auf.

Zu den berichteten abnormen labordiagnostischen Werten gehörten Leberfunktionswerte, erhöhter Blut-Harnstoff und – selten – erhöhte Serumkreatininwerte.

In der Regel erforderte die Intensität dieser Nebenwirkungen keine Dosisreduktion und kein Absetzen der Therapie.

Hinweis:

Es kann zu bernsteinfarbener oder grünlich-gelber Verfärbung des Urins kommen, die auf Flutamid und/oder dessen Metaboliten zurückzuführen ist.

4.9 Überdosierung

Die Flutamid-Dosis, welche mit klinischen Zeichen einer Überdosierung einhergeht oder als lebensbedrohlich zu betrachten ist, wurde bisher nicht ermittelt. Ein Patient überlebte die Einnahme von mehr als 5 g als Einzeldosis - dabei waren keine Nebenwirkungen zu beobachten.

Da Flutamid eine Anilidverbindung ist, besteht theoretisch die Möglichkeit, dass es eine Methämoglobinämie hervorruft. Daher könnte ein Patient mit akuter Vergiftung zyanotisch sein.

Bei Patienten mit ungetrübter Bewusstseinslage sollte man Erbrechen auslösen, falls es nicht spontan auftritt.

Allgemeine supportive Maßnahmen mit häufiger Kontrolle der Vitalzeichen sowie eine sorgfältige Überwachung des Patienten sind indiziert.

Da Flutamid in hohem Maße an Proteine gebunden wird, kann es nicht durch Dialyse aus dem Blut entfernt werden.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Nicht-steroidale Antiandrogene

ATC-Code: L02BB01

Bei tierexperimentellen Untersuchungen zeigte Flutamid starke antiandrogene Wirkungen. Grundlage dieser antiandrogenen Wirkung ist eine Inhibition der Androgenaufnahme und/oder der nuklearen Bindung in den Zielorganen. Wenn Flutamid in Kombination mit einer operativen oder medikamentösen Kastration verabreicht wird, erreicht man eine Suppression der Androgenaktivität sowohl testikulären als auch adrenalen Ursprungs.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Flutamid wird nach peroraler Aufnahme gut resorbiert. Entsprechende Untersuchungen mit radioaktiv markiertem Flutamid zeigten, dass der Wirkstoff rasch und ausgiebig in seine Metaboliten umgewandelt wird, die bis zu 8 h nach der Verabreichung im Plasma nachweisbar sind. Innerhalb der ersten 2 Tage werden etwa 46 % der verabreichten Dosis über den Urin und etwa 2 % über den Stuhl ausgeschieden. Der radioaktive
Marker wird durch Metabolisierung entfernt, so dass es aufgrund einer Retention des Markers in Form tritiierten Wassers anscheinend zu einer Verlangsamung der Ausscheidung kommt. Demnach sind die Vorgänge der Ausscheidung und Metabolisierung innerhalb von 2 Tagen im Wesentlichen abgeschlossen.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Akute Toxizität

Untersuchungen zur akuten Toxizität wurden an Ratte, Maus, Katze, Meerschweinchen (p.o.; i.p.) und Hund (p.o.) durchgeführt. Die Symptome waren Hypoaktivität, Piloerektion, Dyspnoe, Ataxie, Lakrimation, Anorexie, Sedierung, Emesis und Methämoglobinämie.

Subchronische und Chronische Toxizität

Die subchronische Toxizität wurde am Affen überprüft, die chronische Toxizität bei Ratten und Hunden untersucht. Bei der Autopsie wurde Atrophie von Prostata, Hoden und Samenblasen sowie reduzierte Spermatogenese beobachtet.

Bei Ratten und Hunden wurden Gewichtszunahme der Leber und bei Hunden vermehrte Transaminasenaktivität gefunden. Männliche Ratten, die mit Flutamid allein behandelt wurden, entwickelten eine Hyperplasie und gutartige Tumoren der Leydig-Zellen und zwar vermutlich wegen andauernder Stimulation durch erhöhte LH-Sekretion. Über Tumoren dieser Art wurde nicht berichtet im Rahmen einer Behandlung von Patienten mit Prostatakarzinom, wenn die endogene LH-Sekretion durch die gleichzeitige Gabe des LH-RH-Analogons supprimiert war.

Mutagenes und kanzerogenes Potenzial

Flutamid zeigte keine mutagenen Wirkungen in vivo an Säugern (Ratten, Hamster) oder in vitro an Bakterien.

In einer Kanzerogenitätsstudie an Ratten wurde bei höheren Dosierungen (ab 30 mg/kg/KG) eine dosisabhängige Zunahme von Brustdrüsenadenomen und -karzinomen festgestellt.

Reproduktionstoxizität

Eine adäquate Fertilitätsstudie, bei der männliche Tiere mit unbehandelten Weibchen verpaart wurden, liegt nicht vor. Eine Untersuchung an der Ratte, in der beide Geschlechter oral exponiert wurden, ergab Fertilitätsstörungen bis hin zur vollständigen Infertilität ab der niedrigsten geprüften Dosis (25 mg/kg/Tag). Diese Dosis führte auch zu einer Feminisierung der männlichen Nachkommen. Die niedrigste Dosis, bei der eine Spermatogenesestörung beobachtet wurde, betrug 15 mg/kg/Tag beim Hund.

Beim Menschen sind Libidoverluste und verringerte Spermienproduktion beobachtet worden.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Natriumdodecylsulfat, Magnesiumstearat, Lactose, Maisstärke, Mikrokristalline Cellulose, Siliciumdioxid.

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3 Dauer der Haltbarkeit

4 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Packung mit 21/84 Tabletten (N1/N3)

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

ratiopharm GmbH

Graf-Arco-Str. 3

89079 Ulm

www.ratiopharm.de

8. Zulassungsnummer(n)

25952.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 23. Mai 1995

Datum der Verlängerung der Zulassung: 19. Januar 2001

10. Stand der Information

April 2007

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig