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Fluvastatin Hexal 20 Mg Hartkapseln

BB Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels


1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS


Fluvastatin HEXAL 20 mg Hartkapseln


2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG


Eine Kapsel enthält 21,06 mg Fluvastatin-Natrium entsprechend 20 mg Fluvastatin.


Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.


3. DARREICHUNGSFORM


Hartkapsel


Braun gefärbte Kapsel, die ein cremefarbenes bis hellgelbes Pulver enthält.


4. KLINISCHE ANGABEN


4.1 Anwendungsgebiete


Fluvastatin ist bei Erwachsenen mit primärer Hypercholesterinämie (heterozygote Variante) und gemischter Dyslipidämie (Fredrickson Typ IIa und IIb) angezeigt zur Senkung erhöhter Gesamt-Cholesterin-(Gesamt-C) und Low-Density-Lipoprotein-Cholesterin-(LDL-C)-Spiegel als Zusatz zu einer Diät, wenn das Ansprechen auf die Diät und andere nicht-pharmakologische Maßnahmen (z.B. körperliches Training, Gewichtsreduktion) unzureichend ist.


Fluvastatin ist außerdem indiziert zur Sekundärprävention schwerwiegender kardialer Ereignisse (Herztod, nicht-tödlicher Herzinfarkt und koronare Revaskularisierung) bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit im Anschluss an eine Herzkatheter-Therapie.


4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung


Vor Beginn der Behandlung mit Fluvastatin sollte der Patient auf eine cholesterinarme Standarddiät eingestellt werden, die auch während der Behandlung fortgesetzt werden sollte.


Die empfohlene Anfangsdosis beträgt einmal täglich 20 mg oder 40 mg. In leichten Fällen kann eine Dosis von einmal täglich 20 mg ausreichend sein. Die meisten Patienten benötigen eine Dosis von einmal täglich 20 bis 40 mg, die Dosierung kann jedoch, entsprechend dem individuellen Ausgangswert für LDL-Cholesterin (LDL-C) und dem angestrebten Behandlungsziel, auf 80 mg pro Tag (zweimal täglich eine Kapsel Fluvastatin 40 mg) erhöht werden.


Bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit beträgt die geeignete Dosierung nach einer Herzkatheter-Therapie 80 mg pro Tag.


Die Kapseln sollten abends oder vor dem Schlafengehen unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Die Kapseln sollten im Ganzen mit einem Glas Wasser eingenommen werden.


Der maximale lipidsenkende Effekt unter einer festgelegten Dosierung des Arzneimittels tritt innerhalb von 4 Wochen ein. Dosisanpassungen sollten sich an dem Ansprechen des Patienten auf die Behandlung orientieren und in Abständen von mindestens 4 Wochen erfolgen. Die therapeutische Wirkung von Fluvastatin bleibt auch bei langzeitiger Einnahme erhalten.


Fluvastatin ist als Monotherapie wirksam. Darüber hinaus liegen Daten vor, die die Wirksamkeit und Sicherheit von Fluvastatin in Kombination mit Nicotinsäure, Colestyramin oder Fibraten belegen (siehe Abschnitt 4.5).


Wird Fluvastatin in Kombination mit Colestyramin oder anderen Ionen-Austauscherharzen angewendet, sollte es mindestens 4 Stunden nach einem dieser Arzneimittel eingenommen werden, um Wechselwirkungen durch eine Bindung des Wirkstoffes an das Harz zu vermeiden.


Kinder und Jugendliche

Zur Anwendung von Fluvastatin bei Personen im Alter unter 18 Jahren liegen keine Erfahrungen vor. Das Präparat sollte in dieser Patientengruppe nicht angewendet werden.


Ältere Patienten

Es liegen keine Hinweise auf eine eingeschränkte Verträglichkeit oder auf veränderte Dosierungserfordernisse bei älteren Patienten vor, so dass bei solchen Patienten keine Dosisanpassung erforderlich ist.


Eingeschränkte Nierenfunktion

Fluvastatin wird über die Leber eliminiert, weniger als 6% einer verabreichten Dosis werden mit dem Urin ausgeschieden. Die Pharmakokinetik von Fluvastatin ist bei Patienten mit mäßiger bis schwerer Niereninsuffizienz unverändert. Daher ist bei diesen Patienten keine Dosisanpassung erforderlich.


Eingeschränkte Leberfunktion

Fluvastatin ist bei Patienten mit aktiver Lebererkrankung oder persistierenden Erhöhungen der Serum-Transaminasen unklarer Genese kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.2).


4.3 Gegenanzeigen


Fluvastatin ist kontraindiziert:


4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung


Leberfunktion

Wie bei anderen Lipidsenkern wird empfohlen, die Leberfunktion bei allen Patienten vor Beginn der Behandlung, 12 Wochen nach Behandlungsbeginn bzw. nach einer Dosiserhöhung sowie in regelmäßigen Abständen während der Behandlung zu untersuchen. Bei Patienten, deren Transaminasenwerte ansteigen, muss die Reaktion auf das Arzneimittel besonders engmaschig überwacht werden, wobei die Bestimmungen umgehend wiederholt und anschließend häufiger durchgeführt werden sollten. Sollte ein Anstieg der Aspartat-Aminotransferase (AST) oder der Alanin-Aminotransferase (ALT) das 3-fache des oberen Normwertes überschreiten und persistieren, sollte die Behandlung abgebrochen werden. In sehr seltenen Fällen wurde eine möglicherweise im Zusammenhang mit dem Arzneimittel stehende Hepatitis beobachtet, die sich nach dem Abbruch der Behandlung wieder zurückbildete.


Fluvastatin sollte bei Patienten mit anamnestisch bekannter Lebererkrankung oder hohem Alkoholkonsum mit Vorsicht eingesetzt werden.


Skelettmuskulatur

Unter Fluvastatin wurde eine Myopathie selten berichtet, während Myositis und Rhabdomyolyse in sehr seltenen Fällen berichtet wurden. Bei Patienten mit ungeklärten, diffusen Myalgien, Muskelempfindlichkeit oder Muskelschwäche und/oder einer deutlichen Erhöhung der Kreatin-Kinase-(CK)-Werte müssen eine Myopathie, eine Myositis oder eine Rhabdomyolyse in Betracht gezogen werden. Die Patienten sollten daher angewiesen werden, umgehend über unerklärliche Muskelschmerzen, Muskelempfindlichkeit oder Muskelschwäche zu berichten, insbesondere wenn diese mit Krankheitsgefühl oder Fieber einhergehen.


Bestimmung der Kreatin-Kinase

Gegenwärtig gibt es keine Anhaltspunkte für die Notwendigkeit einer regelmäßigen Kontrolle der Gesamt-Kreatin-Kinase oder anderer Muskelenzymwerte im Plasma bei asymptomatischen Patienten, die mit Statinen behandelt werden. Wenn die Kreatin-Kinase bestimmt werden muss, sollte dies nicht nach anstrengender Tätigkeit oder bei Vorliegen einer anderen plausiblen Erklärung für eine CK-Erhöhung erfolgen, da hierdurch die Interpretation der Werte erschwert wird.


Vor Behandlungsbeginn

Ebenso wie alle anderen Statine sollten Ärzte auch Fluvastatin bei Patienten mit Prädisposition für eine Rhabdomyolyse und deren Komplikationen nur mit Vorsicht verordnen. In den folgenden Situationen sollte vor Beginn der Behandlung mit Fluvastatin eine Bestimmung der Kreatin-Kinase durchgeführt werden:


In diesen Situationen sollten die mit der Behandlung verbundenen Risiken sorgfältig gegen den potentiellen Nutzen abgewogen werden und eine klinische Überwachung ist zu empfehlen. Wenn die CK-Werte bereits vor Beginn der Behandlung signifikant auf mehr als das 5-fache des oberen Normwertes erhöht sind, sollte die Messung innerhalb von 5 bis 7 Tagen wiederholt werden, um das Ergebnis zu bestätigen. Sind die CK-Werte dann weiterhin deutlich erhöht (mehr als das 5-fache des oberen Normwertes), sollte nicht mit der Behandlung begonnen werden.


Während der Behandlung

Wenn bei Patienten, die Fluvastatin einnehmen, Muskelbeschwerden wie Schmerzen, Schwäche oder Krämpfe auftreten, sollten die CK-Werte bestimmt werden. Die Behandlung sollte abgebrochen werden, wenn der Wert deutlich (mehr als das 5-fache des oberen Normwertes) erhöht ist.


Wenn die Muskelbeschwerden schwer wiegend sind und tägliche Beschwerden verursachen, sollte eine Beendigung der Behandlung in Erwägung gezogen werden, auch wenn die CK-Werte um weniger als das 5-fache des oberen Normwertes erhöht sind.


Sollten sich die Muskelbeschwerden zurückbilden und die CK-Werte wieder auf den Normbereich abfallen, kann eine erneute Behandlung mit Fluvastatin oder einem anderen Statin in der niedrigsten Dosis und unter engmaschiger Überwachung in Erwägung gezogen werden.


Bei Patienten, die Immunsuppressiva (einschließlich Ciclosporin), Fibrate, Nicotinsäure oder Erythromycin in Kombination mit anderen HMG-CoA-Reduktase-Hemmern erhielten, wurde über ein erhöhtes Risiko für Myopathien berichtet. In klinischen Studien an Patienten, die Fluvastatin in Kombination mit Nicotinsäure, Fibraten oder Ciclosporin erhielten, wurden jedoch keine Myopathien beobachtet. Nach der Markteinführung wurde über Einzelfälle von Myopathien bei kombinierter Gabe von Fluvastatin mit Ciclosporin und Fluvastatin mit Colchizin berichtet. Die Vorteile einer Kombination von Fluvastatin mit Fibraten, Niacin oder Colchizin müssen sorgfältig gegen die potentiellen Risiken derartiger Kombinationen abgewogen werden und Fluvastatin sollte bei Patienten, die solche Begleitmedikamente erhalten, nur mit besonderer Vorsicht eingesetzt werden (siehe Abschnitt 4.5).


Hyperlipoproteinämie

Zur Anwendung von Fluvastatin bei Patienten mit Hyperlipoproteinämie, mit einer starken Erhöhung der Triglyzeride, liegen keine Erfahrungen vor.


Homozygote familiäre Hypercholesterinämie

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Fluvastatin bei Patienten mit einer seltenen Erkrankung vor, die als homozygote familiäre Hypercholesterinämie bezeichnet wird. Aufgrund des bei diesen Patienten bestehenden LDL–Rezeptor-Defekts ist lediglich mit einer geringen Wirkung zu rechnen. Daher wird die Anwendung von Fluvastatin bei diesen Patienten nicht empfohlen.


4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen


Wechselwirkungen mit Nahrungsmitteln

Der lipidsenkende Effekt von Fluvastatin ist unabhängig davon, ob die Einnahme mit dem Abendessen oder 4 Stunden nach dem Abendessen erfolgt. Angesichts fehlender Wechselwirkungen von Fluvastatin mit anderen CYP3A4-Substraten sind auch keine Wechselwirkungen zwischen Fluvastatin und Grapefruitsaft zu erwarten.


Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln


Fibrate und Niacin (Nikotinsäure)

Die gleichzeitige Verabreichung von Fluvastatin mit Bezafibrat, Gemfibrozil, Ciprofibrat oder Niacin (Nikotinsäure) hat keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von Fluvastatin oder des anderen Lipidsenkers. Bei Patienten, die andere HMG-CoA-Reduktase-Hemmer zusammen mit irgendeinem dieser Moleküle einnahmen, wurde ein erhöhtes Risiko für Myopathie und/oder Rhabdomyolyse festgestellt, vermutlich weil diese auch bei alleiniger Gabe eine Myopathie auslösen können. Daher müssen die Vorteile und Risiken einer kombinierten Behandlung sorgfältig abgewogen werden und solche Kombinationen sollten nur mit besonderer Vorsicht eingesetzt werden (siehe Abschnitt 4.4).


Colchizin

Über Myotoxizität, einschließlich Muskelschmerzen, Muskelschwäche und Rhabdomyolyse, wurde in Einzelfällen bei gleichzeitiger Anwendung mit Colchizin berichtet. Daher sollten die Vorteile und Risiken einer kombinierten Behandlung sorgfältig abgewogen werden und solche Kombinationen sollten nur mit besonderer Vorsicht eingesetzt werden (siehe Abschnitt 4.4)


Ciclosporin

Studien an nierentransplantierten Patienten deuten darauf hin, dass die Bioverfügbarkeit von Fluvastatin (bis zu 40 mg/Tag) bei Patienten, die auf ein stabiles Ciclosporin-Schema eingestellt sind, nicht in klinisch relevantem Umfang erhöht ist. Die Ergebnisse einer anderen Studie, in der nierentransplantierte Patienten unter einem stabilen Ciclosporin-Schema 80 mg Fluvastatin erhielten, haben gezeigt, dass die Fluvastatin-Exposition (AUC) und die maximale Plasmakonzentration (Cmax) im Vergleich zu historischen Daten von gesunden Freiwilligen um den Faktor 2 erhöht waren. Obwohl diese Erhöhungen der Fluvastatinspiegel klinisch nicht signifikant waren, sollte diese Kombination mit Vorsicht angewendet werden. In Kombination mit Ciclosporin sollte zu Beginn und während der Aufrechterhaltung der Behandlung mit Fluvastatin die Dosierung so niedrig wie möglich gewählt werden.

Fluvastatin (40 mg und 80 mg) hatte bei gleichzeitiger Gabe keinen Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von Ciclosporin.


Warfarin und andere Cumarin-Derivate

Bei gesunden Freiwilligen hatte die gemeinsame Gabe von Fluvastatin und Warfarin (als Einmalgabe) im Vergleich zur alleinigen Gabe von Warfarin keinen nachteiligen Einfluss auf Warfarinkonzentration im Plasma und die Prothrombinzeit. In Einzelfällen wurde jedoch bei Patienten, die gleichzeitig Fluvastatin und Warfarin oder andere Cumarin-Derivate erhielten, über Blutungen und/oder eine Zunahme der Prothrombinzeit berichtet. Daher wird empfohlen, bei Patienten, die Warfarin oder andere Cumarin-Derivate einnehmen, die Prothrombinzeit zu Beginn der Behandlung mit Fluvastatin, nach dem Absetzen oder bei Änderungen der Dosierung zu kontrollieren.


Rifampicin

Die Verabreichung von Fluvastatin an gesunde Freiwillige, die mit Rifampicin vorbehandelt wurden, führte zu einer Abnahme der Bioverfügbarkeit von Fluvastatin um etwa 50%. Obwohl bisher keine klinischen Hinweise dafür vorliegen, dass die lipidsenkende Wirksamkeit von Fluvastatin dadurch verändert wird, kann bei Patienten unter einer langfristigen Behandlung mit Rifampicin (z.B. Tuberkulosebehandlung) eine adäquate Anpassung der Fluvastatin-Dosis erforderlich sein, um eine ausreichende Lipidsenkung zu gewährleisten.


Orale Antidiabetika

Bei Patienten, die zur Behandlung eines nicht-insulinabhängigen (Typ 2) Diabetes mellitus (NIDDM) orale Sulfonylharnstoff-Präparate (Glibenclamid, Tolbutamid) erhalten, führt die zusätzliche Gabe von Fluvastatin nicht zu klinisch relevanten Veränderungen der Blutzuckerkontrolle.

Bei mit Glibenclamid behandelten NIDDM-Patienten (n=32) führte die gleichzeitige Gabe von Fluvastatin (zweimal täglich 40 mg über 14 Tage) zu einer Erhöhung der mittleren Cmax, der AUC und der t1/2von Glibenclamid um jeweils etwa 50%, 69% bzw. 121%. Glibenclamid (5 bis 20 mg pro Tag) erhöhte die mittlere Cmaxund die AUC von Fluvastatin um jeweils 44% und 51%. In dieser Studie fanden sich keine Veränderungen der Glucose-, Insulin- und C-Peptid-Spiegel. Patienten, die gleichzeitig mit Glibenclamid (Glyburid) und Fluvastatin behandelt werden, sollten jedoch weiterhin in angemessener Form überwacht werden, wenn die Fluvastatin-Dosis bei ihnen auf 80 mg pro Tag gesteigert wird.


Ionenaustauscherharze

Fluvastatin sollte frühestens 4 Stunden nach der Einnahme eines Resins (z.B. Colestyramin) verabreicht werden, um relevante Wechselwirkungen durch eine Bindung an das Resin zu vermeiden.


Fluconazol

Die Verabreichung von Fluvastatin an gesunde Freiwillige, die mit Fluconazol (CYP 2C9-Inhibitor) vorbehandelt wurden, führte zu einer Zunahme der Exposition und der Plasmaspitzenkonzentration von Fluvastatin um ca. 84% bzw. 44%.

Obwohl es bei den über 4 Tage mit Fluconazol vorbehandelten Patienten keine klinischen Anzeichen für eine Änderung des Sicherheitsprofils von Fluvastatin gab, ist bei der gemeinsamen Verabreichung von Fluvastatin und Fluconazol Vorsicht geboten.


Itraconazol und Erythromycin

Die gleichzeitige Verabreichung von Fluvastatin mit den potenten Cytochrom P450 (CYP) 3A4-Hemmern Itraconazol und Erythromycin hat nur einen minimalen Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von Fluvastatin. Angesichts des geringen Anteils dieses Enzyms an der Metabolisierung von Fluvastatin ist eine Beeinflussung der Bioverfügbarkeit von Fluvastatin durch andere CYP 3A4-Inhibitoren (z.B. Ketoconazol, Ciclosporin) unwahrscheinlich.


Histamin-H2-Rezeptorantagonisten und Protonenpumpen-Hemmer

Die gleichzeitige Verabreichung von Fluvastatin mit Cimetidin, Ranitidin oder Omeprazol führt zu einer gesteigerten Bioverfügbarkeit von Fluvastatin, die allerdings klinisch nicht relevant ist.


Phenytoin

Die bei gleichzeitiger Gabe von Fluvastatin eintretenden Änderungen der Pharmakokinetik von Phenytoin sind insgesamt relativ gering ausgeprägt und klinisch nicht relevant. Daher ist bei gleichzeitiger Einnahme mit Fluvastatin die routinemäßige Kontrolle der Plasmaspiegel von Phenytoin ausreichend. Der minimale Effekt von Phenytoin auf die Pharmakokinetik von Fluvastatin zeigt, dass eine Dosisanpassung für Fluvastatin bei gleichzeitiger Verabreichung mit Phenytoin nicht erforderlich ist.


Herz-Kreislauf-Mittel

Wird Fluvastatin gleichzeitig mit Propranolol, Digoxin, Losartan, Amlodipin oder ACE-Hemmern verabreicht, kommt es nicht zu klinisch relevanten Wechselwirkungen. Auf der Basis der pharmakokinetischen Daten ist bei gleichzeitiger Gabe von Fluvastatin und diesen Wirkstoffen keine spezifische Überwachung oder Anpassung der Dosis erforderlich.


4.6 Schwangerschaft und Stillzeit


Schwangerschaft

Fluvastatin ist in der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).


Es liegen nur unzureichende Erfahrungen mit der Anwendung von Fluvastatin während der Schwangerschaft vor. Da HMG-CoA-Reduktase-Hemmer die Synthese von Cholesterin und möglicherweise auch anderen vom Cholesterin abgeleiteten biologische aktiven Stoffen vermindern, könnten sie bei einer Verabreichung an Schwangere den Fetus schädigen. Atherosklerose ist ein chronischer Prozess und das gewöhnliche Absetzen von lipidsenkenden Arzneimitteln während der Schwangerschaft dürfte nur geringe Auswirkungen auf das mit einer primären Hypercholesterinämie verbundene Langzeitrisiko haben. Aus diesen Gründen darf Fluvastatin an Frauen, die schwanger sind oder glauben schwanger zu sein sowie gebärfähige Frauen, die keine zuverlässige Methode zur Empfängnisverhütung anwenden, nicht verabreicht werden. Die Behandlung mit Fluvastatin muss für die Dauer der Schwangerschaft bzw. bis zum Ausschluss einer Schwangerschaft abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.3).


Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Fluvastatin oder seine Metabolite mit der Muttermilch ausgeschieden werden. Da viele Arzneimittel mit der Muttermilch ausgeschieden werden und es hierdurch möglicherweise zu schweren Nebenwirkungen kommen kann, dürfen Frauen während der Einnahme von Fluvastatin nicht stillen (siehe Abschnitt 4.3).


4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen


Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Allerdings ist es angesichts seiner pharmakodynamischen Eigenschaften unwahrscheinlich, dass Fluvastatin diese Fertigkeiten beeinflusst. Beim Führen von Fahrzeugen und beim Bedienen von Maschinen ist zu berücksichtigen, dass es während der Behandlung zu Schwindel kommen kann.


4.8 Nebenwirkungen


Nebenwirkungen werden nach abnehmender Häufigkeit gemäß den folgenden Definitionen angegeben:

Sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1,000 bis < 1/100); selten (≥ 1/10,000 bis < 1/1,000) sehr selten (< 1/10,000) oder nicht bekannt (Häufigkeit anhand der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.


Die am häufigsten angegebenen unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind leichte gastrointestinale Beschwerden, Schlafstörungen und Kopfschmerzen.


Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr selten: Thrombozytopenie.


Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Schlaflosigkeit.


Erkrankungen des Nervsystems

Häufig: Kopfschmerzen, Müdigkeit, Schwindel.

Sehr selten: Parästhesie, Dysästhesie, Hypästhesie und periphere Neuropathie, die auch im Zusammenhang mit den zu Grunde liegenden Fettstoffwechselstörungen auftreten können.


Gefäßerkrankungen

Sehr selten: Vaskulitis.


Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Dyspepsie, Bauchschmerzen, Übelkeit, Obstipation, Flatulenz, Durchfall.

Sehr selten: Pankreatitis.


Leber- und Gallenerkrankungen

Sehr selten: Hepatitis.


Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Selten: Überempfindlichkeitsreaktionen wie Hautausschlag und Urtikaria.

Sehr selten: Andere Hautreaktionen (z.B. Ekzem, Dermatitis, bullöses Exanthem), Gesichtsödem, Angioödem.


Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Arthralgie.

Selten: Myalgie, Schmerzempfindlichkeit der Muskulatur, Muskelschwäche, Myopathie.

Sehr selten: Rhabdomyolyse, Myositis, Lupus erythematodes-ähnliche Reaktionen.


Untersuchungen

Biochemische Anomalien der Leberfunktion wurden mit HMG-CoA-Reduktase-Hemmern und anderen Lipidsenkern in Zusammenhang gebracht. Bei 1 bis 2% der Patienten kam es zu einem gesicherten Anstieg der Transaminasenspiegel auf mehr als das 3-fache des oberen Normwertes.

Markante Erhöhungen des CK-Spiegels auf mehr als das 5-fache des oberen Normwertes traten bei 0,3 bis 1,0% der Patienten auf.


4.9 Überdosierung


Im Fall einer Überdosierung wird die Gabe von Aktivkohle empfohlen und die Leberfunktion sollte überwacht werden. Bei sehr kurz zurückliegender oraler Einnahme kann eine Magenspülung erwogen werden. Die Behandlung sollte symptomatisch ausgerichtet sein.


5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN


5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften


Pharmakotherapeutische Gruppe: HMG-CoA-Reduktase-Hemmer

ATC-Code: C10A A04


Fluvastatin, ein vollsynthetischer Cholesterin-senkender Wirkstoff, ist ein kompetitiver Inhibitor der HMG-CoA-Reduktase, die für die Umwandlung von HMG-CoA in Mevalonsäure, einen Vorläufer Sterole einschließlich Cholesterin, verantwortlich ist. Fluvastatin entfaltet seine Hauptwirkung in der Leber und liegt als Razemat von zwei Erythro-Enantiomeren vor, von denen eines für die pharmakologische Wirkung verantwortlich ist. Die Hemmung der Cholesterinbiosynthese vermindert den Cholesteringehalt in den Leberzellen, wodurch die Synthese von LDL-Rezeptoren stimuliert und damit die Aufnahme von Cholesterin-Molekülen gesteigert wird. Letztlich bewirken diese Mechanismen eine Senkung der Cholesterinkonzentration im Plasma.


Insgesamt wird das Cholesterinprofil verbessert, wobei die Hauptwirkung in einer Senkung des Gesamt-C und des LDL-C besteht. Fluvastatin führt außerdem zu einer mäßigen Senkung der Triglyzeride (TG) und zu einem moderaten HDL-C-Anstieg.


In einer gemeinsamen Analyse aller Placebo-kontrollierten Studien an Patienten mit primärer gemischter Dyslipidämie (Typ IIb), definiert als Baseline-TG-Spiegel ≥ 200 mg/dl, führte die Behandlung mit Fluvastatin in einem Dosisbereich von 20 mg bis 80 mg pro Tag (2-mal täglich 40 mg) einheitlich zu einer signifikanten Senkung von Gesamt-C, LDL-C und Apolipoprotein-B sowie TG und zu einem Anstieg des HDL-C.


In der Lescol Intervention Prevention Study (LIPS) wurde der Einfluss von Fluvastatin auf schwere kardiale Ereignisse bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit untersucht, bei denen zuvor eine erfolgreiche Katheterintervention durchgeführt worden war. In die Studie wurden männliche und weibliche Patienten (im Alter von 18 bis 80 Jahren) mit Gesamtcholesterinwerten vor Behandlungsbeginn im Bereich zwischen 3,5 und 7,0 mmol/l einbezogen.


In dieser randomisierten, doppel-blinden, Placebo-kontrollierten Studie reduzierte Fluvastatin (N=844) in einer Dosis von 80 mg pro Tag über einen Zeitraum von 4 Jahren das Risiko für das Auftreten eines ersten schwerwiegenden kardialen Ereignisses im Vergleich zu Placebo (N=833) signifikant um 22% (p = 0,013). Diese positiven Effekte waren bei Diabetikern und bei Patienten mit einer Mehrgefäßerkrankung besonders ausgeprägt. Die Behandlung mit Fluvastatin senkte das Risiko für Herztod und/oder Myokardinfarkt um 31% (p = 0,065).


5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften


Resorption

Fluvastatin wird bei nüchternen Freiwilligen nach oraler Einnahme rasch und vollständig (98%) resorbiert. Nach einer Mahlzeit wird der Wirkstoff langsamer resorbiert. Nach der Gabe von Fluvastatin mit der Abendmahlzeit oder 4 Stunden nach der Abendmahlzeit fand sich kein signifikanter Unterschied in der jeweiligen AUC.


Verteilung

Die absolute Bioverfügbarkeit ist variabel und nimmt mit steigender Dosierung zu. Nach Verabreichung einer Dosis von 10 mg betrug die absolute Bioverfügbarkeit von Fluvastatin 24% (Spannweite: 9% - 50%). Bei Dosen über 20 mg zeigt Fluvastatin, zumindest bei Nüchterneinnahme eine nicht-lineare Kinetik; das führt nach der Gabe von 40 mg zu dosiskorrigierten AUC-Werten, die um 20% - 40% höher sind als zu erwarten wäre. Das effektive Verteilungsvolumen der Substanz beträgt 330 l. Mehr als 98% des zirkulierenden Wirkstoffes sind an Plasmaeiweiße gebunden, wobei das Ausmaß der Proteinbindung weder durch die Fluvastatin-Konzentration noch durch Warfarin, Salizylsäure oder Glibenclamid beeinflusst wird.


Metabolisierung

Fluvastatin wird hauptsächlich in der Leber metabolisiert. Bei den im Blut zirkulierenden Substanzen handelt es sich hauptsächlich um Fluvastatin und den pharmakologisch inaktiven Metaboliten N-Desisopropylpropionsäure. Die hydroxylierten Metabolite sind pharmakologisch aktiv, zirkulieren jedoch nicht im systemischen Kreislauf. Der hepatische Metabolismus von Fluvastatin beim Menschen wurde umfassend aufgeklärt. Für die Biotransformation von Fluvastatin stehen mehrere alternative Stoffwechselwege über Cytochrom-P450-(CYP450)-Isoenzyme zur Verfügung; der Metabolismus von Fluvastatin ist daher relativ unempfindlich gegenüber einer CYP450-Hemmung, einer der Hauptursachen für nachteilige Wechselwirkungen zwischen Arzneistoffen.

In mehreren ausführlichen in vitro-Studien wurde das Potential von Fluvastatin zur Hemmung geläufiger CYP-Isoenzyme untersucht. Fluvastatin hemmte nur die Metabolisierung von Substanzen, die über CYP2C9 metabolisiert werden. Ungeachtet der daher bestehenden Möglichkeit für kompetitive Wechselwirkungen zwischen Fluvastatin und Substanzen, die als CYP 2C9-Substrate bekannt sind (z.B. Diclofenac, Phenytoin, Tolbutamid und Warfarin) deuten klinische Daten darauf hin, dass eine solche Wechselwirkung unwahrscheinlich ist.


Elimination

Nach der Verabreichung von 3H-Fluvastatin an gesunde Freiwillige werden etwa 6% der Radioaktivität im Urin und etwa 93% in den Fäces wiedergefunden, wobei weniger als 2% der ausgeschiedenen Radioaktivität auf Fluvastatin entfallen. Die Plasmaclearance von Fluvastatin wurde beim Menschen mit 1,8 ± 0,8 l/min berechnet. Steady-state-Konzentrationen im Plasma ergeben keine Hinweise auf eine Kumulation von Fluvastatin bei einer täglichen Verabreichung von 40 mg. Nach oraler Gabe von 40 mg Fluvastatin betrug die terminale Halbwertszeit 2,3 ± 0,9 Stunden.


Charakteristika bei Patienten

Die Plasmakonzentrationen von Fluvastatin sind in der Allgemeinbevölkerung unabhängig von Alter oder Geschlecht. Allerdings wurde bei Frauen und älteren Menschen ein verstärktes Ansprechen auf die Behandlung beobachtet.

Da Fluvastatin hauptsächlich biliär eliminiert wird und einem ausgeprägten first-pass-Effekt unterliegt, besteht bei Patienten mit Leberinsuffizienz ein erhöhtes Kumulationsrisiko (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4)


5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit


Studien zur chronischen Toxizitätmit Fluvastatin zeigten eine Reihe von Veränderungen, die typisch für die gesamte Klasse der HMG-CoA-Reduktase-Hemmer sind, nämlich Hyperplasie und Hyperkeratose im nichtglandulären Teil des Magens von Nagetieren, Katarakte bei Hunden, Myopathie bei Nagetieren, leichte Leberveränderungen bei den meisten Versuchstieren, bei Hunden, Affen und Hamstern begleitet von Veränderungen der Gallenblase, Zunahme des Schilddrüsengewichts bei der Ratte und degenerative Hodenveränderungen bei Hamstern. Die im Zusammenhang mit anderen Wirkstoffen aus dieser Substanzklasse beobachteten vaskulären und degenerativen ZNS-Veränderungen bei Hunden traten unter Fluvastatin nicht auf.


Karzinogenitätsstudienan Ratten und Mäusen zeigten eine niedrige Inzidenz von squamösen Papillomen im Vormagen von Ratten und Mäusen sowie ein Karzinom bei einer Ratte unter der höchsten Dosierung (18 mg/kg pro Tag, nach einem Jahr gesteigert auf 24 mg/kg pro Tag). Die Neoplasien des Vormagens spiegeln eher die durch den direkten Kontakt mit Fluvastatin verursachte chronische Hyperplasie als eine echte gentoxische Wirkung des Arzneistoffes wider. Darüber hinaus wurde bei männlichen Ratten, die die höchste Fluvastatin-Dosis erhielten, eine erhöhte Inzidenz follikulärer Neoplasien der Schilddrüse beobachtet. Dies stimmt mit Spezies-spezifischen Befunden im Zusammenhang mit anderen HMG-CoA-Reduktase-Hemmern überein. Im Gegensatz zu anderen HMG-CoA-Reduktase-Hemmern wurde jedoch keine behandlungsbedingte Zunahme von Adenomen oder Karzinomen der Leber beobachtet.



In vitro- und in vivo-Studien zur Mutagenität ergaben keine Hinweise auf ein mutagenes Potential.


Studien zur Reproduktionstoxizitäthaben gezeigt, dass Fluvastatin keinen nachteiligen Einfluss auf die Fertilität und die Reproduktionsleistung männlicher und weiblicher Versuchstiere hat; es fanden sich auch keine Hinweise auf ein embryotoxisches oder teratogenes Potential. In der Spätschwangerschaft führten hohe Dosen zu mütterlicher Sterblichkeit und zu fötaler und neonataler Letalität. Dies ist auf die übersteigerten pharmakologischen Wirkungen von Fluvastatin in der Schwangerschaft zurückzuführen.


6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN


6.1 Liste der sonstigen Bestandteile


Inhalt der Kapsel:

Calciumcarbonat

Mikrokristalline Cellulose

Vorverkleisterte Stärke (Mais)

Talkum

Natriumhydrogencarbonat

Magnesiumstearat (Ph.Eur.)


Hartgelatinekapsel:

Gelatine

Titandioxid (E 171)

Eisen(III)-oxid (E 172)

Natriumlaurylsulfat


6.2 Inkompatibilitäten


Nicht zutreffend.


6.3 Dauer der Haltbarkeit


OPA/ Al/ PVC/ Al Blisterpackung: 24 Monate

HDPE-Flasche mit PP-Deckel: 24 Monate


6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung


OPA/ Al/ PVC/ Al Blisterpackung: Nicht über 30 °C lagern.

HDPE-Flasche mit PP-Deckel: Nicht über 25 °C lagern.


In der Originalverpackung aufbewahren.


6.5 Art und Inhalt des Behältnisses


Fluvastatin HEXAL ist in Blisterpackungen (OPA/ Al/ PVC/ Al) oder in Flaschen aus HDPE (Polyethylen mit hoher Dichte) mit einem Polypropylen- (PP) Deckel abgepackt; es stehen verschiedene Packungsgrößen zur Verfügung.


OPA/ Al/ PVC/ Al-Blisterpackung: 7, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, 100, 490 Kapseln

HDPE-Flasche mit PP-Deckel: 98 Kapseln


Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.


6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung


Keine besonderen Anforderungen.


7. INHABER DER ZULASSUNG


HEXAL AG

Industriestraße 25

83607 Holzkirchen


8. ZULASSUNGSNUMMER


66400.00.00


9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG


14.01.2008


10. STAND DER INFORMATION


Februar 2008