FB Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation

BB Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Fluvastatin HEXAL 80 mg Retardtabletten

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Eine Retardtablette enthält Fluvastatin-Natrium entsprechend 80 mg Fluvastatin.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Retardtablette

Runde, bikonvexe gelbe Filmtablette mit abgeschrägten Kanten.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Dyslipidämie

Behandlung von Erwachsenen mit primärer Hypercholesterinämie oder gemischter Dyslipidämie zusätzlich zu einer Diät, wenn die Diät und andere nicht-pharmakologische Maßnahmen (z.B. Bewegung, Gewichtsreduktion) unzureichend sind.

Sekundärprävention bei koronarer Herzkrankheit

Sekundärprävention schwerer unerwünschter kardialer Ereignisse bei Erwachsenen mit koronarer Herzkrankheit nach perkutaner Koronarintervention (siehe Abschnitt 5.1).

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Erwachsene

Dyslipidämie

Patienten sollten vor Beginn der Behandlung mit Fluvastatin auf eine cholesterinsenkende Standard-Diät gesetzt werden, die während der Behandlung fortgesetzt werden sollte.

Die Anfangs- und die Erhaltungsdosis sollten entsprechend dem LDL-C-Ausgangswert und dem angestrebten Behandlungsziel individuell festgelegt werden.

Der empfohlene Dosisbereich beträgt 20 bis 80 mg/Tag. Bei Patienten, die eine LDL-C-Senkung von < 25 % benötigen, kann eine Anfangsdosis von 20 mg als eine Kapsel abends gegeben werden. Bei Patienten, die eine LDL-C-Senkung von 25 % benötigen, ist die empfohlene Anfangsdosis 40 mg in Form einer Kapsel abends. Die Dosis kann auf bis zu 80 mg täglich auftitriert werden, gegeben als Einzeldosis (eine Retardtablette Fluvastatin 80 mg) zu einer beliebigen Tageszeit oder als eine Kapsel zu 40 mg zweimal täglich (eine Kapsel morgens und eine Kapsel abends).

Die maximale lipidsenkende Wirkung wird mit der angewendeten Dosis innerhalb von 4 Wochen erreicht. Dosisanpassungen sollten in Abständen von mindestens 4 Wochen vorgenommen werden.

Sekundärprävention bei koronarer Herzkrankheit

Bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit nach perkutaner Koronarintervention beträgt die geeignete Dosis 80 mg.

Fluvastatin ist wirksam als Monotherapie. Wenn Fluvastatin in Kombination mit Colestyramin oder anderen Austauscherharzen verabreicht wird, sollte es mindestens 4 Stunden nach dem Austauscherharz gegeben werden, um signifikante Wechselwirkungen infolge einer Bindung des Arzneimittels an das Austauscherharz zu vermeiden. Bei gleichzeitiger Anwendung mit einem Fibrat oder Niacin ist es erforderlich, Nutzen und Risiko der gleichzeitigen Behandlung sorgfältig zu prüfen (zur Anwendung mit Fibraten oder Niacin siehe Abschnitt 4.5).

Kinder und Jugendliche

Kinder und Jugendliche mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie

Vor Beginn einer Behandlung mit Fluvastatin bei Kindern und Jugendlichen ab 9 Jahren mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie sollten die Patienten auf eine cholesterinarme Standarddiät eingestellt werden, die auch während der Behandlung beibehalten werden sollte.

Die empfohlene Anfangsdosis liegt bei einer Kapsel zu 20 mg. Dosisanpassungen sollten im Abstand von 6 Wochen erfolgen. Die Dosis sollte entsprechend dem LDL-C-Ausgangswert und dem angestrebten Behandlungsziel individuell festgelegt werden. Die maximale Tagesdosis beträgt 80 mg entweder als schnell freisetzende Kapseln zu 40 mg zweimal täglich oder als eine Retardtablette zu 80 mg einmal täglich.

Die Anwendung von Fluvastatin in Kombination mit Nikotinsäure, Colestyramin oder Fibraten wurde bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht.

Fluvastatin wurde nur bei Kindern ab 9 Jahren mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie untersucht.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Fluvastatin wird über die Leber eliminiert, wobei weniger als 6 % der verabreichten Dosis in den Urin ausgeschieden werden. Die Pharmakokinetik von Fluvastatin ist bei Patienten mit leichter bis schwerer Niereninsuffizienz unverändert. Daher ist bei diesen Patienten keine Dosisanpas­sung erforderlich.

Da es jedoch nur geringe Erfahrung mit Dosen > 40 mg/Tag bei schweren Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance < 0,5 ml/s oder 30 ml/min) gibt, sollten solche Dosen mit Vorsicht angewendet werden.

Eingeschränkte Leberfunktion

Fluvastatin ist bei Patienten mit aktiver Lebererkrankung oder ungeklärten persistierenden Anstiegen der Transaminasen im Serum kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.2).

Ältere Population

Es ist keine Dosisanpassung bei dieser Population erforderlich.

Art der Anwendung

Fluvastatin HEXAL Retardtabletten können mit oder ohne Nahrung eingenommen werden und sind unzerkaut (als Ganzes) mit einem Glas Wasser zu schlucken.

4.3 Gegenanzeigen

Fluvastatin ist kontraindiziert:

• bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Fluvastatin oder einen der sonsti­gen Bestandteile.

• bei Patienten mit aktiver Lebererkrankung oder ungeklärten persistierenden Anstiegen der Transaminasen im Serum (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 4.8).

• während der Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Leberfunktion

Wie auch bei anderen lipidsenkenden Wirkstoffen wird empfohlen, vor Beginn der Behandlung, 12 Wochen nach Behandlungsbeginn oder nach einer Dosiserhöhung sowie anschließend in regelmäßigen Abständen die Leberfunktion zu kontrollieren. Sollte es zu einem Anstieg der Aspartat-Aminotrans-ferase (AST) oder der Alanin-Aminotransferase (ALT) auf ei­nen Wert oberhalb des Dreifachen der oberen Normgrenze kommen und dieser Wert persistieren, ist die Behandlung abzubrechen. In sehr seltenen Fällen wurde eine mögli­cherweise Arzneimittel-abhängige Hepatitis beobachtet, die nach Absetzen der Behandlung abklang.

Bei Verabreichung von Fluvastatin an Patienten mit einer Lebererkrankung in der Vorgeschichte oder starkem Alkoholkonsum ist Vorsicht geboten.

Skelettmuskel

Über Myopathie wurde unter Fluvastatin selten berichtet, Myositiden und Rhabdomyolysen wurden sehr selten berichtet. Bei Patienten mit ungeklärten diffusen Myal­gien, Schmerzempfindlichkeit der Muskulatur oder Muskelschwäche und/oder deutlichem Anstieg der Creatinkinase-(CK)-Werte müssen Myopathie, Myositis oder Rhabdomyolyse in Betracht gezogen werden. Daher sollten die Patienten angewiesen werden, ungeklärte Muskelschmerzen, Schmerzempfindlichkeit der Muskulatur oder Muskelschwäche unverzüglich mitzuteilen. Dies gilt insbesondere, wenn die genannten Symptome mit Unwohlsein oder Fieber einhergehen.

Bestimmung der Creatinkinase

Es gibt derzeit keine Hinweise darauf, dass bei asymptomatischen Patienten, die Statine erhalten, eine routinemäßige Bestimmung der CK-Gesamtplasmaspiegel oder ande­rer Muskelenzyme erforderlich ist. Wenn die CK bestimmt werden muss, sollte die Bestimmung nicht nach intensiver körperlicher Belastung oder bei Vorliegen einer plausiblen anderen Ursache für den Anstieg des CK-Wertes erfolgen, da dies die Interpretation der Werte erschwert.

Vor der Behandlung

Fluvastatin sollte wie auch alle anderen Statine bei Patienten mit prädisponierenden Faktoren für eine Rhabdomyolyse und ihre Komplikationen mit Vorsicht verordnet werden. In den fol­genden Situationen sollte vor Beginn der Fluvastatin-Therapie der Creatinkinase-Wert be­stimmt werden:

• Eingeschränkte Nierenfunktion.

• Hypothyreose.

• Hereditäre Muskelerkrankung in der Anamnese des Patienten oder in der Familienanam­nese.

• Frühere Muskeltoxizität unter der Behandlung mit einem Statin oder Fibrat.

• Alkoholabusus.

• Bei älteren Patienten (Alter > 70 Jahre) ist die Notwendigkeit einer derartigen Bestim­mung auf der Basis anderer vorliegender prädisponierender Faktoren für eine Rhabdo­myolyse in Betracht zu ziehen.

In diesen Fällen sollte das Risiko der Behandlung mit dem möglichen Nutzen abgewogen werden und es wird eine medizinische Überwachung des Patienten empfohlen. Sind die CK-Spie­gel vor Behandlungsbeginn signifikant auf mehr als das 5-fache der oberen Normgrenze erhöht, müssen sie innerhalb von 5 bis 7 Tagen erneut bestimmt werden, um das Ergebnis zu bestätigen. Sind die Werte weiterhin vor Behandlungsbeginn signifikant erhöht (auf mehr als das 5-fache der oberen Normgrenze), sollte die Behandlung nicht begonnen werden.

Während der Behandlung

Kommt es bei mit Fluvastatin behandelten Patienten zu Muskelsymptomen wie Schmerzen, Schwäche oder Krämpfen, sind die CK-Spiegel zu bestimmen. Sind diese Werte signifikant erhöht (auf mehr als das 5-fache der oberen Normgrenze), sollte die Behandlung abgebrochen werden.

Bei schweren Muskelsymptomen, die tägliche Beschwerden verursachen, ist ein Absetzen der Behandlung auch dann in Betracht zu ziehen, wenn die CK-Werte auf einen Wert ≤ das 5-fache der oberen Normgrenze erhöht sind.

Klingen die Symptome ab und kehren die CK-Werte in den Normbereich zurück, kann erwo­gen werden, die Behandlung mit Fluvastatin oder einem anderen Statin in der niedrigsten Dosierung und unter engmaschiger Kontrolle wieder aufzunehmen.

Es wurde beschrieben, dass das Myopathie-Risiko bei Patienten erhöht war, die Immunsuppressiva (einschließlich Ciclosporin), Fibrate, Nikotinsäure oder Erythromycin zusammen mit anderen HMG-CoA-Reduktase-Hemmern erhielten. Nach der Markteinführung wurden unter der gleichzeitigen Verabreichung von Fluvastatin und Ciclosporin oder von Fluvastatin und Colchicin in Einzelfällen Myopathien beschrieben. Fluvastatin sollte bei Patienten, die eine solche Begleitmedikation erhalten, mit Vorsicht angewandt werden (siehe Abschnitt 4.5).

Interstitielle Lungenkrankheit

Bei einigen Statinen wurde, besonders bei Langzeittherapie, in Ausnahmefällen eine interstitielle Lungenkrankheit berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die auftretenden Beschwerden können dabei Dyspnoe, unproduktiven Husten und allgemeine Gesundheitsstörungen (Erschöpfung, Gewichtsverlust und Fieber) einschließen. Wenn vermutet wird, dass ein Patient eine interstitielle Lungenkrankheit entwickelt hat, sollte die Statintherapie abgebrochen werden.

Kinder und Jugendliche

Kinder und Jugendliche mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie

Bei Patienten unter 18 Jahren wurden die Wirksamkeit und Sicherheit nicht über einen Zeitraum von mehr als 2 Jahren untersucht. Daten zu den Auswirkungen einer Langzeitbehandlung auf die körperliche, intellektuelle und sexuelle Reifung liegen nicht vor. Die langfristige Wirksamkeit einer Therapie mit Fluvastatin im Kindesalter im Hinblick auf eine Verminderung der Morbidität und Mortalität im Erwachsenenalter wurde nicht ermittelt (siehe Abschnitt 5.1).

Fluvastatin wurde nur bei Kindern ab 9 Jahren mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie untersucht (Einzelheiten siehe Abschnitt 5.1). Bei präpubertären Kindern sollten die potenziellen Risiken und Vorteile vor der Behandlung sorgfältig abgewogen werden, da die Erfahrung in dieser Altersgruppe sehr begrenzt ist.

Homozygote familiäre Hypercholesterinämie

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Fluvastatin bei Patienten mit der sehr seltenen homozygoten familiären Hypercholesterinämie vor.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Fibrate und Niacin

Die gleichzeitige Verabreichung von Fluvastatin mit Bezafibrat, Gemfibrozil, Ciprofibrat oder Niacin (Nikotinsäure) hat keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von Fluvastatin oder der anderen lipidsenkenden Substanz. Da bei Patienten, die HMG-CoA-Reduktase-Hemmer gemeinsam mit einer der genannten Substanzen erhielten ein erhöhtes Risiko für Myopathien und/oder Rhabdomyolysen beobachtet wurde, müssen der Nutzen und das Risiko einer gleichzeitigen Behandlung sorgfältig gegeneinander abgewogen und derartige Kombinationen mit Vorsicht verwendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Colchicine

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Colchicinen wurde in Einzelfällen eine Myotoxizität mit Muskelschmerzen, Schwäche und Rhabdomyolyse beschrieben. Nutzen und Risiko einer gleichzeitigen Behandlung sind sorgfältig gegeneinander abzuwägen und diese Kombinatio­n darf nur mit Vorsicht angewandt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Ciclosporin

Studien an nierentransplantierten Patienten, die auf ein stabiles Ciclosporin-Schema eingestellt waren, weisen darauf hin, dass die Bioverfügbarkeit von Fluvastatin (bis zu 40 mg/Tag) bei diesen Patienten nicht in klinisch relevantem Ausmaß erhöht ist. Die Ergebnisse einer anderen Studie, in der nieren­transplantierte Patienten, die mit einer stabilen Ciclosporin-Dosis behandelt wurden, 80 mg Fluvastatin erhielten, zeigten, dass die Exposition (AUC) und maximale Plasmakonzentration (Cmax) von Fluvastatin im Vergleich zu historischen Daten von gesunden Probanden auf das 2fache erhöht waren. Auch wenn diese Anstiege der Fluvastatin-Konzentration nicht klinisch rele­vant waren, sollte diese Kombination mit Vorsicht eingesetzt werden. Anfangs- und Erhaltungsdosis von Fluvastatin sollten bei Kombination mit Ciclopsorin so niedrig wie möglich sein.

Fluvastatin (40 mg und 80 mg) hatte bei gleichzeitiger Verabreichung keinen Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von Ciclosporin.

Warfarin und andere Cumarin-Derivate

Bei gesunden Probanden hatte die Anwendung von Fluvastatin und Warfarin (Einzeldosis) im Vergleich zur alleinigen Anwendung von Warfarin keine negativen Auswirkungen auf die Warfarin-Plasmaspiegel und die Prothrombinzeit. Allerdings wurde bei mit Fluvastatin behandelten Patienten, die gleichzeitig Warfarin oder andere Cumarin-Derivate erhielten, in sehr seltenen Fällen über Blutungsepisoden und/oder eine Verlängerung der Prothrombinzeit berichtet. Bei Patienten, die Warfarin oder andere Cumarin-Derivate erhalten, wird empfoh­len, bei Beginn oder Beendigung einer Fluvastatin-Therapie oder Änderung der Fluvastatin-Dosis die Prothrombinzeit zu überwachen.

Rifampicin

Bei mit Rifampicin vorbehandelten gesunden Probanden war die Verabreichung von Fluvastatin mit einer Reduktion der Bioverfügbarkeit von Fluvastatin um etwa 50 % verbun­den. Auch wenn es derzeit keinen klinischen Nachweis gibt, dass die lipidsenkende Wirkung von Fluvastatin beeinflusst wird, könnte es bei Patienten, die eine Rifampicin-Langzeitthera­pie erhalten (z.B. Behandlung der Tuberkulose) gerechtfertigt sein, die Fluvastatin-Dosis in geeigneter Weise anzupassen, um eine zufriedenstellende Reduktion der Lipidkonzentrationen zu gewährleisten.

Orale Antidiabetika

Die zusätzliche Gabe von Fluvastatin hat bei Patienten, die zur Behandlung eines nicht-insu­linabhängigen (Typ 2) Diabetes mellitus (NIDDM) orale Sulfonylharnstoffe (Glibenclamid, Tolbutamid) erhalten, keinen signifikanten Einfluss auf die Blutzuckerkontrolle.

Bei mit Glibenclamid behandelten NIDDM-Patienten (n=32) bewirkte die Verabreichung von Fluvastatin (über 14 Tage zweimal täglich 40 mg) einen Anstieg der mittleren Cmax, AUC, und t1/2 von Glibenclamid um etwa 50 %, 69 % bzw. 121 %. Glibenclamid (5 bis 20 mg pro Tag) bewirkte einen Anstieg der mittleren Cmax und AUC von Fluvastatin um 44 % bzw. 51 %. In dieser Studie wurden keine Änderungen der Glukose-, Insulin- oder C-Peptid-Konzen­trationen beobachtet. Allerdings sollten Patienten, die gleichzeitig Glibenclamid und Fluvastatin erhalten, angemessen überwacht werden, wenn ihre Fluvastatin-Dosis auf 80 mg pro Tag erhöht wird.

Gallensäurebinder

Fluvastatin sollte mindestens 4 Stunden nach dem Ionenaustauscherharz (z.B. Colestyramin) eingenommen werden, um eine relevante Wechselwirkung durch Bindung des Arzneimittels an das Harz zu vermeiden.

Fluconazol

Die Verabreichung von Fluvastatin an mit Fluconazol (CYP2C9-Hemmer) vorbehandelte gesunde Probanden war mit einem Anstieg der Exposition und Plasmaspitzenspiegel von Fluvastatin um etwa 84 % bzw. 44 % verbunden.

Auch wenn es keine klinischen Hinweise dafür gab, dass das Sicherheitsprofil von Fluvastatin bei Patienten, die über 4 Tage mit Fluconazol vorbehandelt worden waren, verändert war, ist bei gemeinsamer Verabreichung von Fluvastatin und Fluconazol Vorsicht geboten.

Itraconazol und Erythromycin

Die gemeinsame Verabreichung von Fluvastatin mit den starken Cytochrom-P450-(CYP)-3A4-Hemmern Itraconazol und Erythromycin hat einen minimalen Effekt auf die Bioverfüg­barkeit von Fluvastatin. Da dieses Enzym nur minimal am Metabolismus von Fluvastatin be­teiligt ist, ist zu erwarten, dass andere CYP3A4-Hemmer (z.B. Ketoconazol, Ciclosporin) wahrscheinlich keine Auswirkungen auf die Bioverfügbarkeit von Fluvastatin haben.

Histamin-H2-Rezeptorantagonisten und Protonenpumpenhemmer

Die gleichzeitige Verabreichung von Fluvastatin mit Cimetidin, Ranitidin oder Omeprazol hat eine Zunahme der Bioverfügbarkeit von Fluvastatin zur Folge, die jedoch nicht klinisch rele­vant ist.

Phenytoin

Die Änderungen in der Pharmakokinetik von Phenytoin bei gleichzeitiger Verabreichung von Fluvastatin sind insgesamt relativ gering ausgeprägt und nicht klinisch relevant. Daher ist bei gleichzeitiger Verabreichung von Fluvastatin eine routinemäßige Überwachung der Pheny­toin-Plasmaspiegel ausreichend.

Herz-Kreislauf-Mittel

Die gleichzeitige Verabreichung von Fluvastatin mit Propranolol, Digoxin, Losartan oder Amlodipin ist nicht mit klinisch relevanten pharmakokinetischen Wech­selwirkungen verbunden. Auf der Grundlage der pharmakokinetischen Daten ist bei gleichzeitiger Behandlung mit Fluvastatin und diesen Substanzen keine Überwachung oder Dosisanpassung erforderlich.

Grapefruitsaft

Da Fluvastatin nicht mit anderen CYP3A4-Substraten in Wechselwirkung tritt, dürfte es zwischen Fluvastatin und Grapefruitsaft nicht zu Wechselwirkungen kommen.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine ausreichenden Daten zur Anwendung von Fluvastatin in der Schwangerschaft vor. Da HMG-CoA-Reduktase-Hemmer die Synthese von Cholesterin und möglicherweise anderen vom Cholesterin abstammenden biologisch aktiven Substanzen verringern, können sie bei Verabreichung an schwangere Frauen den Fetus schädigen. Aus diesem Grund ist Fluvastatin während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3)

Frauen im gebärfähigen Alter müssen eine wirksame Verhütungsmethode anwenden.

Falls eine Patientin während der Einnahme von Fluvastatin schwanger wird, ist die Behandlung zu beenden.

Stillzeit

Basierend auf präklinischen Daten ist zu erwarten, dass Fluvastatin in die Muttermilch ausgeschieden wird. Es gibt keine hinreichenden Informationen über die Wirkungen von Fluvastatin bei Neugeborenen/Säuglingen.

Fluvastatin ist bei stillenden Frauen kontraindiziert.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

4.8 Nebenwirkungen

Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen sind milde gastrointestinale Symptome, Insomnie und Kopfschmerzen.

Die Nebenwirkungen sind nach ihrer Häufigkeit geordnet angegeben, wobei die häufigsten Nebenwirkungen zuerst genannt werden. Dabei wird folgende Einteilung verwendet: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100); selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000), einschließlich Einzelfallberichte.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr selten: Thrombozytopenie.

Erkrankungen des Immunsystems

Sehr selten: anaphylaktische Reaktionen

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Insomnie.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen

Sehr selten: Parästhesie, Dysästhesie, Hypästhesie, für die auch ein Zusammenhang mit der zugrunde liegenden hyperlipidämischen Erkrankung bekannt ist.

Gefäßerkrankungen

Sehr selten: Vaskulitis.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Dyspepsie, abdominelle Schmerzen, Übelkeit,

Sehr selten: Pankreatitis

Leber- und Gallenerkrankungen

Sehr selten: Hepatitis.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Selten: Überempfindlichkeitsreaktionen wie Hautausschlag, Urtikaria.

Sehr selten: Andere Hautreaktionen (z.B. Ekzem, Dermatitis, bullöses Exanthem), Gesichts­ödem, Angioödem.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Selten: Myalgie, Muskelschwäche, Myopathie.

Sehr selten: Rhabdomyolyse, Myositis, Lupus-erythematosus-artige Reaktionen.

Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei einigen Statinen berichtet:

- Schlafstörungen, wie Schlaflosigkeit und Alpträume

- Gedächtnisverlust

- Störung der Sexualfunktion

- Depressionen

- in Ausnahmefällen und besonders bei Langzeittherapie eine interstitielle Lungenkrankheit (siehe Abschnitt 4.4)

Kinder und Jugendliche

Kinder und Jugendliche mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie

Das Sicherheitsprofil von Fluvastatin bei Kindern und Jugendlichen mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie, das bei 114 Patienten zwischen 9 und 17 Jahren innerhalb von zwei offenen, nicht vergleichenden klinischen Studien untersucht wurde, fiel ähnlich aus wie bei erwachsenen Patienten. Auswirkungen auf das Wachstum und die sexuelle Reifung haben sich in keiner der beiden Studien gezeigt. Die Studien waren jedoch kaum geeignet, eine Auswirkung der Behandlung auf diese Bereiche festzustellen.

Untersuchungen

Mit HMG-CoA-Reduktase-Hemmern und anderen Lipidsenkern wurden Anomalien der biochemischen Leberfunktionswerte in Zusammenhang gebracht. Auf Grundlage einer gepoolten Analyse von kontrollierten klinischen Studien kam es zu bestätigten Anstiegen der Alaninaminotransferase- oder Aspartataminotransferasespiegel auf mehr als das Dreifache der ULN bei 0,2 % der Patienten unter Fluvastatin Kapseln 20 mg/Tag, 1,5 % bis 1,8 % der Patienten unter Fluvastatin Kapseln 40 mg/Tag, 1,9 % der Patienten unter Fluvastatin 80 mg/Tag und 2,7 % bis 4,9 % der Patienten unter Fluvastatin Kapseln 40 mg zweimal täglich. Die Mehrzahl der Patienten mit diesen abnormen Werten zeigte dabei keine Symptome. Zu ausgeprägten Anstiegen der CK-Spiegel auf mehr als das Fünffache der ULN ist es nur bei einer sehr geringen Anzahl von Patienten gekommen (0,3 bis 1,0 %).

4.9 Überdosierung

Die Erfahrung mit einer Überdosierung von Fluvastatin ist bisher begrenzt. Für den Fall einer Überdosierung mit Fluvastatin steht keine spezielle Behandlung zur Verfügung. Sollte es zu einer Überdosierung kommen, ist der Patient symptomatisch zu behandeln, falls nötig sind unterstützende Maßnahmen einzuleiten. Die Leberfunktionswerte und CK-Spiegel im Serum sollten überwacht werden.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: HMG-CoA-Reduktase-Hemmer

ATC Code: C10AA04

Fluvastatin, eine vollsynthetische cholesterinsenkende Substanz, ist ein kompetitiver Hemmer der HMG-CoA-Reduktase. Dieses Enzym ist für die Umwandlung von HMG-CoA in Mevalonat, eine Vorstufe der Sterole einschließlich des Cholesterins verantwortlich. Fluvastatin übt seine Hauptwirkung in der Leber aus und ist im Wesentlichen ein Racemat aus den zwei Erythro-Enantiomeren, von denen eines pharmakologisch aktiv ist. Die Hemmung der Cholesterin-Biosynthese reduziert das in den Leberzellen vorhandene Cholesterin, wo­durch die Synthese von LDL-Rezeptoren stimuliert wird. Dadurch kommt es zu einer ver­mehrten Aufnahme von LDL-Partikeln. Der Mechanismus bewirkt schließlich eine Reduktion der Cholesterin-Plasmakonzentration.

Fluvastatin bewirkt bei Patienten mit Hypercholesterinämie und gemischter Dyslipidämie eine Verminderung der Gesamt-C-, LDL-C-, Apo-B- und der Triglyceridspiegel sowie eine Anhebung der HDL-C-Spiegel.

In 12 placebokontrollierten Studien an Patienten mit Hyperlipoproteinämie des Typs IIa oder IIb erfolgte bei 1.621 Patienten über einen Zeitraum von mindestens 6 Wochen eine Monotherapie mit Fluvastatin in täglichen Dosierungen von 20 mg, 40 mg und 80 mg (40 mg zweimal täglich). In einer Analyse nach 24 Wochen hat sich gezeigt, dass Tagesdosen von 20 mg, 40 mg und 80 mg eine dosisabhängige Verminderung der Gesamt-C-, LDL-C-, Apo-B- und der Triglyceridspiegel sowie einen Anstieg der HDL-C-Spiegel bewirkt hatten (siehe Tabelle 1).

Fluvastatin 80 mg Retardtabletten (Lescol XL) wurden im Rahmen von drei pivotalen Studien, in denen eine aktive Behandlung über 24 Wochen erfolgte, bei mehr als 800 Patienten angewendet und mit Fluvastatin (Lescol) 40 mg einmal oder zweimal täglich verglichen. Bei Anwendung als einzelne Tagesdosis von 80 mg verminderte Fluvastatin signifikant die Gesamt-C-, LDL-C-, Triglycerid-(TG) und Apo-B-Spiegel (siehe Tabelle 1).

Das therapeutische Ansprechen wird innerhalb von zwei Wochen gut erreicht, das maximale Ansprechen innerhalb von vier Wochen. Nach einer Therapie über vier Wochen lag die mediane Verminderung des LDL-C bei 38 %, und in Woche 24 (Endpunkt) belief sich die mediane LDL-C-Senkung auf 35 %. Außerdem wurden signifikante Anstiege der HDL-C-Werte verzeichnet.

Tabelle 1 Mediane prozentuale Veränderung der Lipidwerte zwischen Studienbeginn und Woche 24

Placebokontrollierte Studien (Fluvastatin schnell freisetzende Kapseln, Lescol) und verumkontrollierte Studien (Fluvastatin Retardkapseln, Lescol XL)

		Gesamt-C		TG		LDL-C		Apo B			HDL-C
Dosis	N		% Δ	N	% Δ	N	% Δ	N	% Δ	N		% Δ
Alle Patienten
Lescol 20 mg1	747		-17	747	-12	747	-22	114	-19	747		+3
Lescol 40 mg1	748		-19	748	-14	748	-25	125	-18	748		+4
Lescol 40 mg zweimal täglich1	257		-27	257	-18	257	-36	232	-28	257		+6
Lescol XL 80 mg2	750		-25	750	-19	748	-35	745	-27	750		+7
TG-Ausgangswert ≥ 200 mg/dl
Lescol 20 mg1	148		-16	148	-17	148	-22	23	-19	148		+6
Lescol 40 mg1	179		-18	179	-20	179	-24	47	-18	179		+7
Lescol 40 mg zweimal täglich1	76		-27	76	-23	76	-35	69	-28	76		+9
Lescol XL 80 mg2	239		-25	239	-25	237	-33	235	-27	239		+11

¹Daten zu Lescol aus 12 placebokontrollierten Studien

²Daten zu Lescol XL 80 mg Tabletten aus drei 24-wöchigen kontrollierten Studien

In der Lipoprotein and Coronary Atherosclerosis Study (LCAS) wurde bei Patienten und Patientinnen (35 bis 75 Jahre alt) mit koronarer Herzkrankheit und LDL-C-Ausgangsspiegeln von 3,0 bis 4,9 mmol/l (115 bis 190 mg/dl) die Wirkung von Fluvastatin auf Koronaratherosklerose mittels quantitativer Koronarangiographie beurteilt. In dieser randomisierten, doppelblinden, kontrollierten klinischen Studie wurden 429 Patienten entweder mit Fluvastatin 40 mg/Tag oder mit Placebo behandelt. Die Koronarangiogramme wurden bei Studienbeginn sowie nach einer Behandlung über 2,5 Jahre ausgewertet. Dabei lagen 340 auswertbare Angiogramme von insgesamt 429 Patienten vor. Die Messung der Veränderung des minimalen Lumendurchmessers hat ergeben, dass die Behandlung mit Fluvastatin über einen Zeitraum von 2,5 Jahren das Fortschreiten von koronaren atherosklerotischen Läsionen um 0,072 mm verlangsamte (Fluvastatin -0,028 mm vs. Placebo -0,100 mm) (95 %-Konfidenzintervalle für den Behandlungsunterschied von -0,1222 bis -0,022 mm). Es wurde kein direkter Zusammenhang zwischen den angiographischen Befunden und dem Risiko kardiovaskulärer Ereignisse gezeigt.

Die LIPS-Studie (Lescol Intervention Prevention Study) untersuchte die Auswirkungen von Fluvastatin auf MACE-Ereignisse (Major Adverse Cardiac Events d. h. Herztod, nichttödlicher Myokardinfarkt und koronare Revaskularisierung) bei Patienten mit korona­rer Herzkrankheit, die zuvor eine erfolgreiche perkutane Koronarintervention erhalten hatten. Die Stu­die schloss männliche und weibliche Patienten (Alter 18-80 Jahre) mit Gesamtcholesterin-Ausgangswerten im Bereich von 3,5-7,0 mmol/l (135 bis 270 mg/dl) ein.

In dieser randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie bewirkte Fluvastatin (n = 844) in einer Dosis von 80 mg pro Tag über 4 Jahre im Vergleich zu Placebo (n = 833) eine signifikante Reduktion des Risikos für das erste MACE um 22 % (p = 0,013). Der primäre Endpunkt „MACE“ trat bei 21,4 % der mit Fluvastatin behandelten Patienten auf gegenüber 26,7 % der mit Placebo behandelten Patienten (absolute Risikodifferenz: 5,2 %, 95 %-Konfidenzintervalle: 1,1 bis 9,3). Diese positiven Effekte waren bei Patienten mit Diabetes mellitus und solchen mit Mehrgefäßerkrankung beson­ders bemerkenswert.

Kinder und Jugendliche

Kinder und Jugendliche mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Fluvastatin bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 9 bis 16 Jahren mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie wurden über einen Zeitraum von 2 Jahren im Rahmen von zwei offenen, nicht-kontrollierten klinischen Studien untersucht. Dabei erhielten 114 Patienten (66 Jungen und 48 Mädchen) entweder Fluvastatin 20 mg/Tag bis 40 mg zweimal täglich oder Fluvastatin 80 mg Retardtabletten einmal täglich. Das Dosistirationsschema beruhte dabei auf dem Ansprechen der LDL-C-Werte.

In die erste Studie wurden 29 präpubertäre Jungen im Alter von 9 bis 12 Jahren mit einem LDL-C-Spiegel über der 90. Altersperzentile und einem Elternteil mit primärer Hypercholesterinämie sowie entweder einer vorzeitigen ischämischen Herzerkrankung in der Familienanamnese oder Sehnenxanthon aufgenommen. Der mittlere LDL-C-Ausgangswert lag bei 226 mg/dl entsprechend 5,8 mmol/l (Bereich: 137 – 354 mg/dl, entsprechend 3,6 – 9,2 mmol/l). Die Behandlung wurde bei allen Patienten mit Fluvastatin 20 mg täglich eingeleitet, wobei diese Dosis im Abstand von 6 Wochen auf 40 mg täglich und dann auf 80 mg täglich (40 mg zweimal täglich) erhöht wurde, um einen LDL-C-Zielwert von 96,7 bis 123,7 mg/dl (2,5 mmol/l bis 3,2 mmol/l) zu erreichen.

In die zweite Studie wurden 85 männliche und weibliche Patienten zwischen 10 und 16 Jahren aufgenommen, bei denen ein LDL-C-Wert > 190 mg/dl (entsprechend 4,9 mmol/l) oder ein LDL-C-Wert > 160 mg/dl (entsprechend 4,1 mmol/l) sowie mindestens ein Risikofaktor für eine koronare Herzkrankheit oder ein LDL-C-Wert > 160 mg/dl (entsprechend 4,1 mmol/l) sowie ein nachgewiesener LDL-Rezeptordefekt vorlagen. Der mittlere LDL-C-Ausgangswert betrug 225 mg/dl, entsprechend 5,8 mmol/l (Bereich: 148 – 343 mg/dl, entsprechend 3,8 – 8,9 mmol/l). Die Behandlung wurde bei allen Patienten mit Fluvastatin 20 mg täglich eingeleitet, wobei diese Dosis im Abstand von 6 Wochen auf 40 mg täglich und dann auf 80 mg täglich erhöht wurde, um einen LDL-C-Zielwert von < 130 mg/dl (3,4 mmol/l) zu erreichen. 70 Patienten waren pubertär oder postpubertär (n = 69 ausgewertet im Hinblick auf Wirksamkeit).

In der ersten Studie (an präpubertären Jungen) senkte Fluvastatin mit Tagesdosen zwischen 20 und 80 mg die Gesamt-C- und LDL-C-Spiegel im Plasma um 21 % bzw. 27 %. Im Mittel wurde ein LDL-C-Wert von 161 mg/dl, entsprechend 4,2 mmol/l erreicht (Bereich: 74 – 336 mg/dl, entsprechend 1,9 – 8,7 mmol/l). In der zweiten Studie (an pubertären oder postpubertären Mädchen und Jungen) bewirkten Fluvastatin-Tagesdosen zwischen 20 und 80 mg eine Verminderung der Gesamt-C- und LDL-C-Spiegel im Plasma um 22 % bzw. 28 %. Der im Mittel erreichte LDL-C-Wert belief sich auf 159 mg/dl, entsprechend 4,1 mmol/l (Bereich: 90 – 295 mg/dl, entsprechend 2,3 – 7,6 mmol/l).

Bei den meisten Patienten in beiden Studien (83 % in der ersten Studie und 89 % in der zweiten Studie) erfolgte eine Dosistitration bis zur Tageshöchstdosis von 80 mg. Zum Zeitpunkt des Studienendpunktes hatten 26 – 30 % der Patienten in beiden Studien den LDL-C-Zielwert von < 130 mg/dl (3,4 mmol/l) erreicht.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Fluvastatin wird von gesunden nüchternen Probanden nach oraler Verabreichung einer Lösung schnell und vollständig (98 %) resorbiert. Nach oraler Verabreichung von Fluvastatin 80 mg Retardtabletten ist die Resorptionsrate von Fluvastatin im Vergleich zu den Kapseln um fast 60 % langsamer, während die mittlere Verweildauer von Fluvastatin um fast 4 Stun­den zunimmt. Nach einer Mahlzeit wird der Wirkstoff langsamer resorbiert.

Verteilung

Fluvastatin wirkt hauptsächlich in der Leber, die auch das wichtigste Organ für dessen Verstoffwechslung darstellt. Die auf Grundlage systemischer Blutkonzentrationen ermittelte absolute Bioverfügbarkeit beträgt 24 %. Das scheinbare Verteilungsvolumen (Vz/f) des Arzneimittels beträgt 330 Liter. Mehr als 98 % der zir­kulierenden Substanz sind an Plasmaproteine gebunden und diese Bindung wird weder durch die Fluvastatin-Konzentration noch durch Warfarin, Salicylsäure oder Glibenclamid beein­flusst.

Biotransformation

Fluvastatin wird vorwiegend in der Leber verstoffwechselt. Die wichtigsten im Blut auftre­tenden Komponenten sind Fluvastatin und der pharmakologisch unwirksame N-Desisopropyl-Propionsäuremetabolit. Die hydroxylierten Metaboliten haben eine pharmakologische Akti­vität, treten aber nicht im systemischen Kreislauf auf. Es gibt mehrere alternative über Cytochrom P450 (CYP450) laufende Wege der Fluvastatin-Biotransformation, so dass der Fluvastatin-Metabolismus gegenüber einer CYP450-Hemmung relativ unempfindlich ist.

Fluvastatin bewirkte lediglich eine Hemmung des Metabolismus von über CYP2C9 metabolisierten Substanzen. Obwohl demzufolge ein Potential für eine kompetitive Wechselwirkung zwischen Fluvastatin und Substanzen besteht, die CYP2C9-Substrate sind (z.B. Diclofenac, Phenytoin, Tolbutamid und Warfarin), ist diese Wechselwir­kung klinischen Daten zufolge unwahrscheinlich.

Elimination

Nach Verabreichung von ³H-Fluvastatin an gesunde Probanden wurden etwa 6 % der Radio­aktivität im Urin und etwa 93 % im Stuhl ausgeschieden. Dabei machte Fluvastatin weniger als 2 % der ausgeschiedenen Gesamtradioaktivität aus. Die Plasma-Clearance (Cl/f) von Fluvastatin beim Menschen wurde mit 1,8 ± 0,8 l/min berechnet. Die Steady-State-Plasmakonzentratio­nen lassen nicht auf eine Akkumulation von Fluvastatin nach Verabreichung von 80 mg pro Tag schließen. Nach oraler Verabreichung von 40 mg Fluvastatin betrug die terminale Eliminations-Halbwertzeit von Fluvastatin 2,3 ± 0,9 Stunden.

Patientencharakteristiken

Die Plasmakonzentrationen von Fluvastatin zeigen in der Allgemeinbevölkerung keine Unter­schiede in Abhängigkeit von den Faktoren Alter oder Geschlecht. Dagegen wurde bei Frauen und älteren Menschen ein verstärktes Ansprechen auf die Behandlung beobachtet.

Da Fluvastatin vorwiegend über die Galle eliminiert wird und einem bedeutenden präsystemi­schen Metabolismus unterliegt, kann es bei Patienten mit Leberinsuffizienz zu einer Akku­mulation des Arzneimittels kommen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Kinder und Jugendliche mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie

Es stehen keine Daten zur Pharmakokinetik bei Kindern zur Verfügung.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Die konventionellen Studien einschließlich der Studien zur Sicherheitspharmakologie, Genotoxizität, Toxizität bei wiederholter Gabe, Kanzerogenität und Reproduktionstoxizität wiesen nicht auf andere Risiken für die Patienten hin als solche, die nach dem pharmakologischen Wirkungsmechanismus zu erwarten sind. Eine Reihe von Veränderungen, die für die HMG-CoA-Reduktasehemmer üblich sind, wurden in den Toxizitätsstudien identifiziert. Aufgrund der klinischen Beobachtungen werden Leberfunktionstests ohnehin empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Weitere Toxizitäten, die bei Tieren beobachtet wurden, waren entweder für den Menschen nicht relevant oder traten bei Expositionswerten auf, die ausreichend über der maximalen Exposition beim Menschen liegen, was auf eine geringe Relevanz in der klinischen Anwendung hindeutet. Trotz der theoretischen Überlegungen bezüglich der Rolle von Cholesterin in der Entwicklung des Embryo wiesen die tierexperimentellen Studien nicht auf ein embryotoxisches oder teratogenes Potenzial von Fluvastatin hin.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Kern:

Mikrokristalline Cellulose

Hypromellose

Hyprolose

Kaliumhydrogencarbonat

Povidon K- 30

Magnesiumstearat

Filmüberzug:

Hypromellose

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H₂O

Titandioxid

Macrogol 8000

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

HDPE-Flaschen: Nach Anbruch 4 Monate haltbar.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

OPA/Aluminium/PVC//Aluminium-Blisterpackung: 30, 50, 100

HDPE Flasche mit PP Schraubdeckel: 30, 50, 100

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine speziellen Hinweise.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7. Inhaber der Zulassung

HEXAL AG

Industriestraße 25

83607 Holzkirchen

Tel.: (08024) 908-0

Fax: (08024) 908-2177

E-Mail: medwiss@hexal.com

8. Zulassungsnummer

67843.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung/Verlängerung der Zulassung

05.08.2008/30.04.2010

10. Stand der Information

April 2011

F11 11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig