Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Medavin 80 mg Retardtabletten

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Jede Retardtablette enthält 80 mg Fluvastatin (als Fluvastatin-Natrium)

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Retardtablette

Gelbe, runde, bikonvexe Tablette mit der Prägung „F“ auf einer Seite.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Zur Behandlung der primären Hypercholesterinämie und der gemischten Hyperlipidämie (Fredrickson Typ IIa und IIb) als Ergänzung einer Diät, wenn Diät und andere nichtpharmakologische Maßnahmen allein eine ungenügende Wirkung zeigen.

Medavin 80 mg Retardtabletten sind auch bei Patienten mit koronarer Herzerkrankung zur sekundären Prävention koronarer Ereignisse (Herztod, nicht tödlich verlaufender Myokardinfarkt und koronare Revaskularisierung) nach perkutaner koronarer Intervention indiziert, siehe Abschnitt 5.1.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Vor Behandlung mit Medavin 80 mg Retardtabletten müssen andere Gründe für eine Hypercholesterinämie ausgeschlossen und der Patient auf eine cholesterinarme Diät gesetzt werden, die während der Behandlung fortgesetzt werden sollte.

Medavin 80 mg Retardtabletten sind nicht zur Initialbehandlung geeignet. Hierfür stehen andere Darreichungsformen und Wirkstärken (Tabletten mit 20 mg und 40 mg) zur Verfügung.

Die empfohlene Anfangsdosis ist 20 – 40 mg einmal täglich als schnell freisetzende Kapsel.

Diese Dosis kann in leichten Fällen ausreichen. Die meisten Patienten werden eine Dosis von 20 – 40 mg einmal täglich benötigen. Die Dosis kann jedoch auf 80 mg täglich (1 Retadtablette Medavin 80 mg einmal täglich) oder eine schnell freisetzende Kapsel mit 40 mg Fluvastatin zweimal täglich erhöht werden, individualisiert entsprechend den LDL-Cholesterin(LDL-C)-Grundspiegeln und dem angestrebten Behandlungsziel.

Die empfohlene Tageshöchstdosis ist 80 mg einmal täglich.

Medavin 80 mg Retardtabletten können als Einzeldosis zu jeder Tageszeit unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Die Tabletten müssen im Ganzen mit einem Glas Wasser geschluckt werden.

Die maximale Lipid-senkende Wirkung wird innerhalb von 4 Wochen erreicht. Die Dosis muss dem Ansprechen des Patienten angepasst werden. Eine Dosisanpassung sollte in Abständen von mindestens 4 Wochen erfolgen. Die therapeutische Wirkung von Medavin 80 mg Retardtabletten wird durch eine längere Anwendungszeit erreicht.

Zur Wirksamkeit und Sicherheit einer Kombination von Medavin 80 mg Retardtabletten mit Nikotinsäure oder Fibraten liegen keine Daten vor (siehe Abschnitt 4.5).

Die Dosis für Patienten mit koronarer Herzerkrankung nach perkutaner koronarer Intervention beträgt 80 mg täglich.

Medavin 80 mg Retardtabletten können als Einzeldosis zu jeder Tageszeit unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Die Tabletten müssen im Ganzen mit einem Glas Wasser geschluckt werden.

Die maximale Lipid-senkende Wirkung wird innerhalb von 4 Wochen erreicht. Die Dosis muss dem Ansprechen des Patienten angepasst werden. Eine Dosisanpassung sollte in Abständen von mindestens 4 Wochen erfolgen. Die therapeutische Wirkung von Medavin 80 mg Retardtabletten wird durch eine längere Anwendungszeit erreicht.

Werden Medavin 80 mg Retardtabletten gleichzeitig mit Colestyramin oder anderen Ionenaustauscherharzen angewandt, so sollte Fluvastatin frühestens 4 Stunden nach diesen Arzneimitteln eingenommen werden, um Interaktionen durch Bindung an das Harz zu verhindern (siehe Abschnitt 4.5).

Kinder und Jugendliche

Zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen bis zu 18 Jahren liegen keine Erfahrungen vor. Das Arzneimittel sollte bei dieser Patientengruppe nicht angewendet werden.

Ältere Patienten

Es gibt keine Hinweise auf verminderte Verträglichkeit oder die Notwendigkeit einer Dosisanpassung bei älteren Patienten.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Fluvastatin wird über die Leber abgebaut, wobei weniger als 6 % der verabreichten Dosis in den Urin ausgeschieden werden. Die Pharmakokinetik von Fluvastatin ist bei Patienten mit leichter bis schwerer Einschränkung der Nierenfunktion nicht verändert. Daher ist bei diesen Patienten keine Anpassung der Dosierung von Fluvastatin erforderlich.

Eingeschränkte Leberfunktion

Medavin 80 mg Retardtabletten sind bei Patienten mit aktiver Lebererkrankung oder einer ungeklärten, persistierenden Erhöhung der Transaminasen im Serum kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.2).

4.3 Gegenanzeigen

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile

• aktive Lebererkrankungen, Leberfunktioneeinschränkung oder ungeklärte, persistierende Erhöhung der Transaminasen im Serum (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8)

• Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6)

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Leberfunktion

Wie bei anderen Lipidsenkern werden vor Beginn der Behandlung und 12 Wochen danach oder nach Dosiserhöhung und in periodischen Abständen bei allen Patienten Bestimmungen der Transaminasen im Serum empfohlen. Patienten, deren Spiegel als Wirkung auf das Arzneimittel ansteigen, sollten eine Erhöhung der Aminotransferase (AST) oder Alanin-Aminotransferase (ALT) aufweisen; sie müssen sorgfältig darauf beobachtet und sofort eine erneute Messung durchgeführt werden, gefolgt durch häufige weitere Messungen. Falls Aminotransferase (AST) oder Alanin-Aminotransferase (ALT) das 3fache des Normalwertes übersteigen und persistieren, muss die Behandlung abgebrochen werden. In sehr seltenen Fällenwurde eine möglicherweise Arzneimittel induzierte Hepatitis beobachtet, die sich nach Behandlungsabbruch zurückbildete.

Medavin 80 mg Retardtabletten sollten bei anamnestisch bekannter Lebererkrankung oder hohem Alkoholkonsum nur mit Vorsicht eingesetzt werden.

Da Fluvastatin vorwiegend über die Leber ausgeschieden und einem signifikanten präsystemischen Metabolismus unterworfen ist, besteht bei Patienten mit Leberinsuffizienz die Gefahr einer Wirkstoffakkumulation.

Skelettmuskulatur

Bei der Behandlung mit Fluvastatin 80 mg wurde selten über Myopathien, sehr selten über Myositis und Rhabdomyolysen berichtet. Bei Patienten mit ungeklärter, diffuser Myalgie, Muskelempfindlichkeit oder Muskelschwäche und/oder einer deutlichen Erhöhung der Kreatin-Kinase (CK) sollte eine Myopathie, eine Myositis oder eine Rhabdomyolyse in Betracht gezogen werden. Die Patienten sollten daher angewiesen werden, unverzüglich unerklärliche Muskelschmerzen, Muskelempfindlichkeit oder Muskelschwäche zu berichten, insbesondere dann, wenn diese Anzeichen durch Krankheitsgefühl oder Fieber begleitet sind.

Messung der Kreatin-Kinase

Zur Zeit gibt es keine Hinweise auf die Notwendigkeit einer regelmäßigen Überwachung der Kreatin-Kinase oder anderer Muskelenzyme im Plasma bei asymptomatischen Patienten unter Statinen. Wenn die Kreatin-Kinase bestimmt werden muss, sollte dies jedoch nicht nach anstrengenden Tätigkeiten oder bei Vorhandensein einer anderen, plausiblen Möglichkeit für einen CK-Anstieg erfolgen, weil dies die Interpretation der Werte erschweren würde.

Vor Behandlungsbeginn

Wie alle anderen Statine sollte auch Fluvastatin nur mit Vorsicht bei Patienten mit einer Veranlagung für eine Rhabdomyolyse und deren Komplikationen eingesetzt werden. Vor Beginn der Behandlung mit Fluvastatin sollte die Kreatin-Kinase bestimmt werden bei:

• Niereninsuffizienz

• Hypothyroidismus

• einer Familiengeschichte für angeborene Muskelerkrankungen

• Patienten, die bereits früher während der Behandlung mit Statinen oder Fibraten Muskelbeschwerden hatten

• Alkoholmissbrauch

• Älteren Patienten (> 70 Jahren). Die Notwendigkeit zur Bestimmung sollte aufgrund des Vorhandenseins anderer Risikofaktoren für eine Rhabdomyolyse in Betracht gezogen werden.

In diesen Situationen sollte eine sorgfältige Nutzen/Riskoabwägung erfolgen. Eine medizinische Überwachung wird empfohlen. Wenn die CK-Werte in diesen Situationen vor Behandlungsbeginn deutlich erhöht sind (mehr als das 5fache der oberen Normgrenze), sollten sie nach 5 bis 7 Tagen zur Überprüfung der Ergebnisse erneut bestimmt werden. Sind die CK-Werte weiterhin deutlich erhöht, (mehr als das 5fache der oberen Normgrenze), sollte nicht mit der Behandlung begonnen werden.

Interstitielle Lungenerkrankung

Es wurde über einige Ausnahmefälle von interstitieller Lungenerkrankung berichtet, insbesondere bei Langzeitbehandlung (siehe Abschnitt 4.8). Deren Anzeichen können Dyspnoe, Nicht-produktiven Husten und Verschlechterung des Allgemeinzustandes (Erschöpfung, Gewichtsverlust und Fieber) umfassen. Wird bei einem Patienten eine interstitielle Lungenerkrankung vermutet, sollte die Statinbehandlung abgebrochen werden.

Während der Behandlung:

Wenn Muskelbeschwerden wie Schmerzen, Schwäche oder Krämpfe bei Patienten unter Fluvastatin auftreten, sollten die CK-Werte bestimmt werden. Die Behandlung sollte abgebrochen werden, wenn die CK-Werte signifikant (mehr als das 5fache der oberen Normgrenze) erhöht sind.

Bei schweren, täglich auftretenden Muskelbeschwerden sollte eine Beendigung der Behandlung in Betracht gezogen werden, auch wenn die CK-Werte nur um weniger als das 5fache der oberen Normgrenze erhöht sind.

Wenn die Muskelbeschwerden zurückgehen und die CK-Werte wieder in den Normbereich abfallen, kann eine erneute Behandlung mit Fluvastatin oder einem anderen Statin in Betracht gezogen werden. Dies sollte mit der niedrigsten Dosis und unter enger Überwachung erfolgen.

Das Risiko einer Myopathie ist bekanntermaßen bei Patienten erhöht, die mit Immunsuppressiva (einschließlich Ciclosporin), Fibraten, Nikotinsäure oder Erythromycin und gleichzeitig mit HMG-CoA-Reduktase-Hemmern behandelt wurden. Zur Wirksamkeit und Sicherheit einer Anwendung von Fluvastatin 80 mg in Kombination mit Nikotinsäure, deren Abkömmlingen, Fibraten oder Ciclosporin liegen nur minimale Daten vor. Es wurden nach Markteinführung Einzelfälle von Myopathie bei gleichzeitiger Anwendung von Fluvastatin mit Ciclosporin und Fluvastatin mit Colchicin berichtet.Der Nutzen einer Kombination von Fluvastatin mit Fibraten, Niacin oder Colchicin sollte sorgfältig gegen das potenzielle Risiko dieser Kombinationen mit Fluvastatin abgewogen werden. Medavin 80 mg Retardtabletten müssen daher bei Patienten, die gleichzeitig eine derartige Behandlung bekommen, mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5).

Hyperlipoproteinämie

Es liegen keine Erfahrungen für die Anwendung von Fluvastatin bei Patienten mit Hyperlipoproteinämie mit einer wesentlichen Erhöhung der Triglyceride vor.

Homozygote familiäre Hypercholesterinämie

Es liegen keine Erfahrungen zur Anwendung von Fluvastatin bei Patienten mit der seltenen homozygoten familiären Hypercholesterinämie vor. Die zu erwartende Wirkung ist wegen fehlender zellulärer LDL-Rezeptoren gering.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Arzneimittelwechselwirkungen

Fibrinsäurederivate (Fibrate) und Niacin (Nikotinsäure)

Bei gleichzeitiger Gabe von Fluvastatin und Bezafibrat, Gemfibrozil oder Niacin (Nikotinsäure) hat keine klinisch relevante Wirkung auf die Bioverfügbarkeit von Fluvastatin oder den anderen Lipidsenkern. Bei Patienten, die andere HMG-CoA-Reduktase-Hemmer zusammen mit einem dieser Stoffe erhielten, wurde ein erhöhtes Myopathie- und/oder Rhabdomyolyserisiko beobachtet, möglicherweise, weil diese beireits bei alleiniger Gabe eine Myopathie hervorrufen. Daher sollte eine sorgfältige Nutzen/Risiko-Abwägung erfolgen und diese Kombinationen sollten nur mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Colchicin

Bei gleichzeitiger Anwendung von Statinen, einschließlich Fluvastatin, und Colchicin wurden Myotoxizität einschließlich Muskelschmerzen, -schwäche und Rhybdomyolyse berichtet. Daher sollte eine sorgfältige Nutzen/Risiko-Abwägung erfolgen und diese Kombination sollte nur mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Ciclosporin

Pharmakokinetische Studien an nierentransplantierten Patienten, die auf ein stabiles Ciclosporin-Schema eingestellt waren, weisen darauf hin, dass die Bioverfügbarkeit von Fluvastatin (bis zu einer Dosis von 40 mg/Tag) bei diesen Patienten nicht signifikant erhöht ist. Die Ergebnisse einer anderen Studie, bei der nierentransplantierte Patienten, die auf ein stabiles Ciclosporin-Schema eingestellt waren, 80 mg Fluvastatin verabreicht wurden, zeigten, dass die Fluvastatin-Exposition (AUC) und –Maximalkonzentration (C_max) um das 2fache gegenüber früheren Daten gesunder Probanden erhöht waren. Obwohl diese Erhöhungen nicht klinisch signifikant waren, sollte diese Kombination mit Vorsicht angewendet werden. Die Fluvastatin-Anfangs- und Erhaltungsbehandlung sollte in Kombination mit Ciclosporin mit der niedrigst möglichen Dosis durchgeführt werden.

Fluvastatin (40 mg und 80 mg) hatte bei gleichzeitiger Anwendung keine Auswirkungen auf die Bioverfügbarkeit von Ciclosporin.

Warfarin und andere Cumarin-Derivate

In einer Studie an gesunden Freiwilligen hatte die gleichzeitige Gabe von Fluvastatin und Warfarin (als Einmalgabe) im Vergleich zu Warfarin alleine keine nachteiligen Auswir­kungen auf die Warfarin-Konzentrationen im Plasma und die Prothrombinzeit. In sehr seltenen Fällen wurde jedoch über Blutungen und/oder eine erhöhte Prothrombinzeit bei Patienten berichtet, die gleichzeitig Fluvastatin und Cumarin-Derivate erhalten hatten. Bei diesen Patienten sollte daher zu Beginn der Behandlung, bei Änderungen der Dosierung und nach Absetzen von Fluvastatin die Prothrombinzeit sorgfältig überwacht werden.

Rifampicin

Bei gesunden Freiwilligen reduziert eine Vorbehandlung mit Rifampicin die Fluvastatin-Konzentration im Serum um etwa 50 %. Obwohl zurzeit keine klinischen Hinweise auf eine verringerte Wirksam­keit von Fluvastatin bei Patienten unter Langzeittherapie mit Rifampicin (z. B. aufgrund einer Tuberkulose-Behandlung) vorliegen, könnten Dosisanpassungen erforderlich sein, um eine ausreichende Lipidsenkung sicherzustellen.

Orale Antidiabetika

Bei Patienten, die Sulfonylharnstoffe (Glibenclamid, Tolbutamid) für die Behandlung eines nicht von Insulin abhängigen Diabetes (Typ 2) einnehmen, führte die zusätzliche Gabe von Fluvastatin zu keinen klinisch relevanten Änderungen der Glukose-Konzentrationen im Blut.

Bei mit Glibenclamid behandelten NIDDM-Patienten (n = 32) erhöhte die Gabe von Fluvastatin (40 mg zweimal täglich über 14 Tage) die mittleren C_max, AUC und t_1/2 von Glibenclamid um etwa 50 %, 69 % bzw. 121 %. Glibenclamid (5 bis 20 mg täglich) erhöhte die mittleren C_max und AUC von Fluvastatin um 44 % bzw. 51 %. In dieser Studie waren Glucose, Insulin und C-Peptid-Spiegel unverändert. Jedoch sollten Patienten bei gleichzeitiger Therapie mit Glibenclamid (Glyburid) und Fluvastatin sorgfältig überwacht werden, wenn die Fluvastatin auf 80 mg täglich gesteigert wird.

Gallensäure-Komplexbildner

Fluvastatin muss wenigstens 4 Stunden nach dem Ionenaustauscherharz (z. B. Cholestyramin) verabreicht werden, um signifikante Wechselwirkungen aufgrund der Bindung des Wirkstoffs an den Ionenaustauscher zu vermeiden.

Fluconazol

Die Anwendung von Fluvastatin bei mit Fluconazol (einem CYP 2C9-Hemmer) vorbehandelten gesunden Freiwilligen führte zu einem Anstieg der Exposition und zu Fluvastatin-Spitzenkonzentrationen von etwa 84 % und 44 %. Obwohl keine klinische Evidenz dafür vorliegt, dass das Sicherheitsprofil von Fluvastatin bei über 4 Tage mit Fluconazol vorbehandelten Patienten verändert ist, sollte Fluvastatin nur mit Vorsicht gemeinsam mit Fluconazol angewendet werden.

Itraconazol und Erythromycin

Die gleichzeitige Gabe von Fluvastatin mit den potenten Inhibitoren des Cytochrom P450 (CYP) 3A4, Itraconazol und Erythromycin, hat nur einen geringfügigen Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von Fluvastatin. Aus diesem Grund ist eine Auswirkung auf die Bioverfügbarkeit durch andere CYP3A4-Hemmer (z. B. Ketoconazol, Ciclosporin) unwahrscheinlich.

Histamin-H2-Rezeptor-Antaginsiten und Protonenpumpeninhibitoren

Die gleichzeitige Verabreichung von Fluvastatin und Cimetidin, Ranitidin oder Omeprazol hat eine Erhöhung der Fluvastatin-Bioverfügbarkeit zur Folge. Klinisch ist dies jedoch nicht von Bedeutung.

Phenytoin

In einer Wechselwirkungsstudie führte die gleichzeitige Verabreichung von Fluvastatin und Phenytoin zu einem Anstieg der mittleren AUC und C_maxvon Fluvastatin um 40 % bzw. 27 %.

Bei gleichzeitiger Gabe von 80 mg Fluvastatin pro Tag und Phenytoin können die Plasma-Spiegel von Phenytoin um ca. 33 % ansteigen. Bei diesen Patienten sollten daher zu Beginn der Behandlung, bei Änderungen der Dosierung und nach Absetzen von Fluvastatin die Phenytoin-Konzentrationen im Plasma sorgfältig überwacht werden, um Nebenwirkungen durch Phenytoin zu verhindern. Die geringfügigen Effekte von Phenytoin auf die Pharmakokinetik von Fluvastatin deuten darauf hin, dass Dosisanpassungen von Fluvastatin bei gleichzeitiger Gabe mit Phenytoin nicht erforderlich sind.

Wegen des erhöhten Myopathie- und/oder Rhabdomyolyserisikos sollte diese Kombination mit Vorsicht angewendet werden. Die gleichzeitige Anwendung von Fluvastatin (40 mg zweimal täglichüber 5 Tage) erhöhte die mittlere C_max von Phenytoin um 5 %, während die mittlere AUC um 22 % erhöht war. Mit Phenytoin behandelte Patienten müssen daher sorgfältig überwacht werden, wenn eine Fluvastatin-Therapie eingeleitet oder die Dosis erhöht wird.

Kardiovaskulär wirkende Stoffe

Bei gleichzeitiger Anwendung von Fluvastatin mit Propranolol, Digoxin, Losartan, Amlodipin oder ACE-Hemmern wurden keine klinisch signifikanten Wechselwirkungen beobachtet. Aufgrund der pharmakokinetischen Daten ist keine Überwachung oder Dosisanpassung erforderlich, wenn Fluvastatin gleichzeitig mit diesen Arzneimitteln angewendet wird.

Nahrungsmittelwechselwirkungen

Wenn Fluvastatin zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen wurde, waren mittlere AUC und C_max im Vergleich zur Nüchterneinnahme um 49 % bzw. 45 % erhöht. Es gab jedoch keinen deutlichen Unterschied in lipidsenkender Wirkung und Sicherheit, wenn Fluvastatin mit oder ohne eine Mahlzeit eingenommen wurde.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Fluvastatin ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Es liegen keine klinischen Daten zur Anwendung von Fluvastatin in der Schwangerschaft vor. Tierexperimentelle Studien zeigen keine direkten oder indirekten schädigenden Auswirkungen hinsichtlich Schwangerschaft und Ebryonal-/Fetalentwicklung (siehe Abschnitt 5.3). Da HMG-CoA-Reduktase-Hemmer die Synthese von Cholesterin und möglicherweise von anderen biologisch aktiven Cholesterinderivaten reduzieren, können sie den Fetus schädigen, wenn sie Schwangeren verabreicht werden. Daher darf Fluvastatin von Frauen, die schwanger sind, versuchen schwanger zu werden oder vermuten, schwanger zu sein, nicht eingenommen werden. Die Behandlung mit Fluvastatin muss während der Dauer der Schwangerschaft oder bis zum Ausschluss einer Schwangerschaft ausgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.3).

Frauen im gebärfähigen Alter / Kontrazeption bei Männern und Frauen

Frauen im gebärfähigen Alter müssen eine wirksame Kontrazeptionsmethode anwenden. Tritt dennoch während der Einnahme von Fluvastatin eine Schwangerschaft ein, so muss die Therapie abgebrochen werden.

Stillzeit

Fluvastatin wird bei der Ratte in die Milch mit einem Milch : Plasma Verhältnis von 2 ausgeschieden. Es ist nicht bekannt, ob Fluvastatin oder dessen Metabolite in die menschliche Muttermilch ausgeschieden werden. Da viele Arzneimittel in die Muttermilch übergehen und wegen der Möglichkeit schwerwiegender unerwünschter Wirkungen, dürfen Frauen, die Fluvastatin einnehmen, nicht stillen (siehe Abschnitt 4.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

4.8 Nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zu Grunde gelegt:

Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)

Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (<1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen sind leichte Magen-Darm-Beschwerden, Insomnie und Kopfschmerzen.

Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei einigen Stainen beobachtet:

• Gedächtnisverlust

• sexuelle Dysfunktion

• Depression

• Einzelfälle von interstitieller Lungenerkrankung, insbesondere bei Langzeitanwendung (siehe Abschnitt 4.4)

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr selten:	Thrombozytopenie
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig:	Kopfschmerzen, Müdigkeit, Schwindel
Sehr selten:	Parästhesie, Dysästhesie, Hypästhesie und periphere Neuropathie. Es ist bekannt, dass diese Nebenwirkungen auch mit der Grunderkrankung einhergehen können.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig:	Dyspepsie, abdominale Schmerzen, Übelkeit, Verstopfung, Flatulenz, Diarrhoe
Sehr selten:	Akute Pankreatitis
Erkankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Selten:	Überempfindlichkeitsreaktionen wie Hautausschlag, Urtikaria
Sehr selten:	Andere Hauterscheinungen (z. B. Ekzeme, Dermatitis, bullöse Exantheme), Facialödem, Angioödem
Sklelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Häufig:	Gelenkschmerzen
Selten:	Myalgie, Muskelschwäche, Myopathie
Sehr selten:	Rhabdomyolyse, Myositis, Reaktionen, die einem Lupus erythematodes ähneln
Gefäßerkrankungen
Sehr selten:	Vaskulitis
Leber- und Gallenerkrankungen
Sehr selten:	Hepatitis
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig:	Schlafstörungen einschließlich Insomnie und Albträumen

Laborergebnisse

Bei einer geringen Anzahl der Patienten (≤ 2 %) entwickelte sich ein Anstieg der Transaminasespiegel um mehr als das 3fache des oberen Normwertes. Deutliche Erhöhungen der CK-Spiegel um mehr als das 5fache der oberen Normgrenze wurden bei 0,3 – 1,0 % der Patienten, die bestimmte Fluvastatindosen im Rahmen klinischer Studien erhielten, beobachtet.

4.9 Überdosierung

Die Erfahrungen mit einer Überdosierung von Fluvastatin sind sehr begrenzt. Bei versehentlicher Überdosierung wird die Gabe von Aktivkohle empfohlen. Im Fall einer sehr kurz zurückliegenden Einnahme kann eine Magenspülung erwogen werden. Die Behandlung sollte symptomatisch erfolgen.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: HMG-CoA-Reduktase-Hemmer

ATC-Code: C10AA04

Fluvastatin ist ein Razemat zweier Enantiomere, von denen nur eines für die pharmakologische Wirkung verantwortlich ist.

Fluvastatin ist ein synthetischer, cholesterinsenkender Wirkstoff, der die HMG-CoA-Reduktase kompetitiv hemmt. Dieses Enzym katalysiert die Bildung von Mevalonsäure – einem Vorläufer der Sterole, zu denen auch das Cholesterin gehört – aus HMG-CoA. Fluvastatin entwickelt seine Hauptwirkung in der Leber. Die Hemmung der Cholesteinbiosynthese senkt das Cholesterin in den Leberzellen. Dadurch wird die Synthese von LDL-Rezeptoren stimuliert und die Aufnahme von LDL-Partikeln erhöht. Dieser Mechanismus bewirkt letztendlich eine Reduktion der Cholesterinkonzentration im Plasma.

Das allgemeine Profil des Cholesterins wird verbessert, mit dem grundsätzlichen Effekt einer Senkung des Gesamt-Cholesterins und des LDL-Cholesterins. Fluvastatin bewirkt auch eine leichte Senkung der Triglyceride und eine leichte Erhöhung des HDL-Cholesterins. Die therapeutische Wirkung wird innerhalb von 2 Wochen sicher erreicht, wobei die maximale Wirkung nach 4 Wochen Behandlung beobachtet wird. Diese Wirkung bleibt in der Langzeitbehandlung erhalten.

In der „Lescol Intervention Prevention Study“ (LIPS), wurde die Wirkung von Fluvastatin auf wesentliche kardiale Nebenwirkungen (MACE) bei Patienten mit koronarer Herzerkrankung untersucht, die zuvor erfolgreich mit einer Transkatherertherapie (TCT) behandelt worden waren. Die Studie umfasste sowohl männliche als auch weibliche Probanden (18 - 80 Jahre alt) mit Cholesterinspiegeln von 3,5 - 7,0 mmol/l.

In dieser randomisierten, doppelblinden, Placebo kontrollierten Studie wurde eine Gesamtzahl von 1677 Patienten rekrutiert (844 in der Fluvastatin- und 833 in der Placebogruppe). Der MACE wurde als Herztod, nicht-tödlicher Myokardinfarkt und Re-Intervention (einschließlich CABG, wiederholte TCT oder TCT einer neuen Läsion) definiert. Die in dieser Studie verabreichte Fluvastatindosis lag bei 80 mg pro Tag über 4 Jahre. Obwohl der Gesamtendpunkt eine deutliche Verringerung der MACE (22 %) verglichen mit Placebo (p = 0,013) zeigte, erreichten die Einzelkomponenten (Herztod, nicht-tödlicher Myokardinfarkt und Re-Intervention) keine statistische Signifikanz. Dennoch gab es einen positiven Trend zugunsten des Fluvastatins. Die Behandlung mit Fluvastatin verringerte das Risiko eines Herztodes und/oder Myokardinfarktes um 31 % (p = 0,065).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Nach Einnahme in nüchternem Zustand wird Fluvastatin rasch und vollständig (98 %) resorbiert. Nach einer Mahlzeit wird der Wirkstoff langsamer resorbiert. Der Hauptwirkort von Fluvastatin ist die Leber, wo die Substanz auch hauptsächlich metabolisiert wird. Die absolute Bioverfügbarkeit, ermittelt aus systemischen Blutspiegeln, liegt bei 24 %.

Verteilung

Das Verteilungsvolumen (V_zf) des Wirkstoffs beträgt 330 l. Im Plasma ist die Substanz zu mehr als 98 % an Proteine gebunden, wobei das Ausmaß der Proteinbindung unabhängig von der Plasmakonzentration ist.

Im Blut zirkulieren im Wesentlichen Fluvastatin und der pharmakologisch inaktive Metabolit N-Desisopropylpropionsäure. Die hydroxylierten Metaboliten sind zwar pharmakologisch aktiv, zirkulieren jedoch nicht im Blut.

Metabolismus

Der hepatische Metabolismus von Fluvastatin beim Menschen ist umfassend aufgeklärt. Es existieren mehrere alternative Wege über verschiedene Cytochrom P450 (CYP450) Isoenzyme. Der Hauptweg wird jedoch von CYP2C9 katalysiert. Dieser Weg ist möglichen Wechselworkungen mit anderen CYP2C9-Substraten oder -Inhibitoren unterworfen. Darüber hinaus gibt es einige untergeordnete Wege (z. B. CYP3A4).

Elimination

Einige detaillierte in vitro-Studien betrafen das hemmende Potenzial von Fluvastatin auf allgemeine CYP-Isoenzyme. Fluvastatin hemmte lediglich den Metabolismus von Substraten, die von CYP2C9 metabolisiert werden.

Nach Gabe von ³H-Fluvastatin-Natrium an gesunde Freiwillige wurden im Urin etwa 6 % und in den Faeces etwa 93 % der Radioaktivität wiedergefunden, wobei weniger als 2 % der gesamten ausgeschiedenen Radioaktivität auf Fluvastatin entfallen. Die Plasma-Clearance (CL/f) beim Menschen wurde mit 1,8 ± 0,8 l/min berechnet. Die Steady-state-Konzentrationen im Plasma ergeben keinen Hinweis auf eine Kumulation nach Gabe von 80 mg Fluvastatin pro Tag. Nach oraler Gabe von 80 mg Fluvastatin betrug die terminale Halbwertszeit 2,3 ± 0,9 Stunden.

Nahrungsmittel

Mittlere AUC und C_maxwaren um 49 % bzw. 45 % erhöht und t_maxverlängert, wenn Fluvastatin zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen wurde. Es sind jedoch keine klinisch sichtbaren Unterschiede in lipidsenkender Wirkung und Sicherheit zu erwarten, wenn Fluvastatin mit oder ohne eine Mahlzeit eingenommen wird.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Akute Toxizität

Die geschätzte orale LD₅₀ liegt bei Mäusen > 2 g/kg und bei Ratten > 0,7 g/kg.

Toxizität bei wiederholter Gabe

In Studien zur chronischen Toxizität wurden eine Reihe von Veränderungen beobachtet, die der Klasse der HMG-CoA-Reduktase-Hemmer gemeinsam sind, nämlich Hyperplasie und Hyperkeratose im nichtglandulären Vormagen von Nagetieren, Katarakte bei Hunden, Myopathien bei Nagetieren, leichte Veränderungen der Leber bei den meisten Labortieren mit Veränderungen der Gallenblase beim Hund, Affen und Hamster, Gewichtszunahme der Schilddrüse bei Ratten sowie testikuläre Degeneration beim Hamster. Fluvastatin führt nicht zu den bei anderen Mitgliedern dieser Substanzklasse dokumentierten degenerativen und vaskulären ZNS-Veränderungen beim Hund.

Karzinogenität

Karzinogenitätsstudien an Ratten und Mäusen zeigten eine niedrige Inzidenz von squamösen Papillomen im Vormagen sowie unter der höchsten Dosis bei Ratten (18 mg /kg/Tag erhöht auf 24 mg/kg/Tag nach einem Jahr) ein Karzinom. Die Neoplasien des Vormagens sind eine Folge der durch den direkten Kontakt mit Fluvastatin bedingten, langandauernden Hyperplasie und nicht auf eine genotoxische Wirkung des Arzneistoffs zurückzuführen. Darüber hinaus wurde eine erhöhte Inzidenz follikulärer Neoplasien der Schilddrüse bei männlichen Ratten, denen die höchste Fluvastatin-Dosis gegeben wurde, beobachtet. Dies steht in Übereinstimmung mit speziesspezifischen Befunden bei anderen HMG-CoA-Reduktase-Hemmern. Im Gegensatz zu anderen HMG-CoA-Reduktase-Hemmern wurden keine behandlungsbedingten Anstiege der Inzidenz von Adenomen oder Karzinomen der Leber beobachtet.

Mutagenität

In-vitro- und In-vivo-Mutagenitätsstudien ergaben keine Hinweise auf Mutagenität.

Reproduktionstoxizität

Studien zur Reproduktionstoxizität weisen darauf hin, dass Fluvastatin keinen nachteiligen Einfluss auf die Fertilität oder die Fortpflanzungsfähigkeit männlicher und weiblicher Tiere besitzt, und dass es weder embryotoxisch noch teratogen ist. In der Spätschwangerschaft führten hohe Dosen zur Sterblichkeit der Muttertiere, sowie zu fetaler und neonataler Letalität. Dies ist auf die übersteigerte pharmakologische Wirkung von Fluvastatin in der Schwangerschaft zurückzuführen.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Mannitol

Mikrokristalline Cellulose

Hyetellose

Povidon (K29/32)

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]

Filmüberzug:

Hypromellose 50

Titandioxid (E 171)

Macrogol 6000

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H₂O (E 172)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30 °C lagern.

Blister im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

OPA/Alu/PVC-Alu Blisterpackungen

Packung mit 30 Retardtabletten (N1)

Packung mit 50 Retardtabletten (N2)

Packung mit 100 Retardtabletten (N3)

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. Inhaber der Zulassung

TEVA Generics GmbH

Kandelstraße 10

D-79199 Kirchzarten

Telefon: +49/(0)7661/9845-04

Telefax: +49/(0)7661/9845-69

8. Zulassungsnummer

69130.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung

30.07.2008

10. Stand der Information

September 2008

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig