Folinsäure Aurobindo 10 Mg/Ml Injektionslösung
Fachinformation
(Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels /
SPC)
Folinsäure-Actavis 10 mg / ml Injektionslösung
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Folinsäure-Actavis 10 mg / ml
Injektionslösung
2. QUALITATIVE
UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Jede Durchstechflasche mit
5 ml Lösung enthält 10 mg / ml Folinsäure als Calciumfolinat
10 ml Lösung enthält 10 mg / ml Folinsäure als Calciumfolinat
20 ml Lösung enthält 10 mg / ml Folinsäure als Calciumfolinat
40 ml Lösung enthält 10 mg / ml Folinsäure als Calciumfolinat
50 ml Lösung enthält 10 mg / ml Folinsäure als Calciumfolinat
80 ml Lösung enthält 10 mg / ml Folinsäure als Calciumfolinat
100 ml Lösung
enthält 10 mg / ml Folinsäure als Calciumfolinat
Die vollständige Auflistung der sonstigen
Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3.
DARREICHUNGSFORM
Injektionslösung
4. KLINISCHE
ANGABEN
4.1
Anwendungsgebiete
Calciumfolinat ist indiziert:
• um die Toxizität und die Wirkung von Folsäure-Antagonisten wie Methotrexat bei der zytotoxischen Therapie oder Überdosierung bei Erwachsenen und Kindern zu verringern oder ihnen entgegenzuwirken. In der zytotoxischen Therapie ist dieses Vorgehen allgemein bekannt als “Calciumfolinat-Rescue”.
• in Kombination mit 5-Fluorouracil in der zytotoxischen Therapie
- bei fortgeschrittenem oder metastasiertem kolorektalem Karzinom
- als
adjuvante Chemotherapie des Kolonkarzinoms Stadium III (T1-4 N1-2)
nach vorausgegangener kurativer Resektion des
Primärtumors.
Nur für
Darreichungsformen mit maximal 50 mg Folinsäure
• zur Behandlung von Folsäuremangelzuständen unterschiedlicher Genese, die durch diätetische Maßnahmen nicht zu beheben sind.
Hinweise
- Bei dieser Indikationsstellung sollte ein Vitamin-B12-Mangel differentialdiagnostisch ausgeschlossen werden.
- Im Gegensatz zu den beiden erstgenannten Anwendungsgebieten ist hier die Anwendung von Folsäure ausreichend.
4.2 Dosierung,
Art und Dauer der Anwendung
Calciumfolinat darf nur intravenös oder
intramuskulär angewendet werden. Im Falle der intravenösen
Anwendung sollten wegen des Calciumgehaltes der Lösung nicht mehr
als
160 mg pro Minute injiziert werden.
Zur intravenösen Infusion kann Calciumfolinat vor
Gebrauch mit 0,9 % Natriumchlorid-Lösung oder 5 % Glucose-Lösung
verdünnt werden. Siehe auch Abschnitte 6.3 und 6.6.
Calciumfolinat-Rescue in der Methotrexat-Therapie:
Da das
Dosierungsschema der Calciumfolinat-Rescue stark von der
Anwendungsart und -methode der mittel- oder hochdosierten
Methotrexat-Anwendung abhängt, gibt das Methotrexat-Protokoll das
Dosierungsschema der Calciumfolinat-Rescue vor. Daher ist es das
Beste, sich hinsichtlich der Anwendungsart und -methode von
Calciumfolinat auf das angewandte Mittel- oder
Hochdosismethotrexat-Protokoll zu beziehen.
Die folgenden Richtlinien können zur Illustration
der Protokolle, die bei Erwachsenen, Älteren und Kindern angewandt
werden, dienen:
Die parenterale Anwendung der
Calciumfolinat-Rescue muss bei Patienten mit
Malabsorptionssyndromen oder anderen gastrointestinalen Störungen
erfolgen, wenn die enterale Absorption nicht sichergestellt ist.
Wegen der sättigbaren enteralen Absorption von Calciumfolinat
sollten Dosierungen von über 25 - 50 mg parenteral verabreicht
werden.
Die Calciumfolinat-Rescue wird notwendig, wenn
Methotrexat in Dosen über 500 mg/m2Körperoberfläche gegeben wird,
und sollte bei Dosen von 100 mg bis 500
mg/m2Körperoberfläche in Erwägung gezogen werden.
Die Dosierung und Dauer der Calciumfolinat-Rescue
hängen in erster Linie von der Art und Dosierung der
Methotrexat-Therapie, dem Auftreten von Symptomen der Toxizität und
der individuellen Exkretionskapazität für Methotrexat ab. Als eine
Regel sollte die erste Dosis Folinsäure 15 mg (6 - 12
mg/m2)
12 - 24 Stunden (spätestens 24 Stunden) nach dem Beginn der
Methotrexat-Infusion gegeben werden. Die gleiche Dosis wird während
der folgenden 72 Stunden alle 6 Stunden verabreicht. Nach mehreren
parenteralen Dosen kann auf die orale Form übergegangen
werden.
Zusätzlich zur Anwendung von Calciumfolinat sind
Maßnahmen, die eine prompte Ausscheidung von Methotrexat
sicherstellen (Aufrechterhaltung eines hohen Urinflusses und
Alkalisierung des Urins), integrale Bestandteile der
Calciumfolinat-Rescue. Die Nierenfunktion sollte durch tägliche
Messungen des Serumkreatinins überwacht werden.
48 Stunden nach dem Start der Methotrexat-Infusion
sollte der verbliebene Methotrexat-Spiegel gemessen werden. Wenn
der verbliebene Methotrexat-Spiegel >
0,5 μmol/l ist, sollten die Calciumfolinat-Dosierungen nach der
folgenden Tabelle angepasst werden:
|
|
Verbliebener Methotrexat-Blutspiegel 48 Stunden nach dem Start der Methotrexat-Anwendung: |
Folinsäure, die zusätzlich alle 6 Stunden über 48 Stunden angewandt werden sollte oder bis der Methotrexat-Spiegel niedriger ist als 0,05 μmo1/l: |
|
|
≥ 0,5 μmo1/l |
15 mg/m2 |
|
|
≥ 1,0 μmol/l |
100 mg/m2 |
|
|
≥ 2,0 μmol/l |
200 mg/m2 |
In Kombination
mit 5-Fluorouracil in der zytotoxischen Therapie
Fortgeschrittenes oder metastasiertes
kolorektales Karzinom:
Verschiedene Therapieprotokolle und Dosierungen
werden verwendet, ohne dass eine Dosierung als die optimale
Dosierung nachgewiesen wurde.
Die folgenden Schemata wurden bei Erwachsenen und
Älteren zur Therapie des fortgeschrittenen oder metastasierten
kolorektalen Karzinoms angewendet und werden als Beispiele genannt.
Es liegen keine Daten über die Anwendung dieser Kombinationen bei
Kindern vor:
Zweimonatiges
Therapieprotokoll: Folinsäure mit 200
mg/m2als
intravenöse Infusion über 2 Stunden, gefolgt von 5-Fluorouracil als
Bolus mit 400 mg/m2und 22 Stunden Infusion von
5-Fluorouracil (600 mg/m2) an 2 aufeinanderfolgenden
Tagen, alle 2 Wochen an den Tagen 1 und 2.
Wöchentliches
Therapieprotokoll:
Folinsäure 500 mg/m2als i.v.Infusion über 2 Stunden mit 500 mg/m25-Fluorouracil als i.v.
Bolusinjektion eine Stunde nach Beginn der
Calciumfolinat-Infusion. Ein Zyklus besteht aus 6 wöchentlichen
Therapien mit anschließend 2 Wochen Pause.
Monatliche Therapieprotokolle:
Folinsäure in einer Dosierung von 20
mg/m2als
i.v.Bolusinjektion unmittelbar gefolgt von
5-Fluorouracil in einer Dosierung von 425
mg/m2als
i.v. Bolusinjektion während 5 aufeinanderfolgenden Tagen;
Wiederholung alle 4-5 Wochen.
Folinsäure in einer Dosierung von 200 mg/m2i.v.Bolusinjektion unmittelbar gefolgt von 5-Fluorouracil in einer Dosierung von 370 mg/m2als i.v. Bolusinjektion während 5 aufeinanderfolgenden Tagen; Wiederholung alle 4 Wochen.
Die Anzahl der Wiederholungszyklen liegt im
Ermessen des behandelnden Arztes und ist abhängig vom Ansprechen
der Therapie und/oder dem Auftreten inakzeptabler Nebenwirkungen.
Beim wöchentlichen bzw. monatlichen Therapieprotokoll wird die
Kombinationstherapie üblicherweise für 6 Zyklen
angewendet.
Modifizierung der
5-Fluorouracil-Dosen:
Unter der
Kombinationstherapie mit 5-Fluorouracil kann eine Modifizierung
der
5-Fluorouracil-Dosen und der Behandlungsintervalle
in Abhängigkeit vom Zustand des Patienten, des klinischen
Ansprechens und der dosislimitierenden Toxizität, wie in der
Produktinformation zu 5-Fluorouracil angegeben, notwendig werden.
Eine Reduzierung der Calciumfolinat-Dosierung ist nicht
notwendig.
Adjuvante Chemotherapie des Kolonkarzinoms Stadium III (T1-4
N1-2) nach vorausgegangener kurativer Resektion des
Primärtumors:
Die nachfolgenden Dosierungsschemata können
derzeit empfohlen werden:
Wöchentliches Therapieprotokoll:
Folinsäure500
mg/m2KOF
als Infusion intravenös über 2 Stunden verabreicht, gefolgt von 500
mg/m2KOF
5-Fluorouracil intravenös als Bolus 1 Stunde nach Beginn der
Calciumfolinat-Infusion 1mal wöchentlich über 6 Wochen. Es werden 6
Zyklen mit 2 Wochen Pause zwischen den Therapiekursen empfohlen.
Unabhängig von Dosisanpassungen oder Therapieunterbrechungen sollte
die Therapie nicht länger als ein Jahr andauern.
Therapieprotokoll mit
“low-dose”-Folinsäure
Folinsäure20
mg/m2KOF
intravenös als Bolus, gefolgt von 425 mg/m2KOF 5-Fluorouracil intravenös
als Bolus an den Tagen 1 bis 5 eines Therapiezyklus‘ für insgesamt
6 Therapiezyklen. Die Therapiezyklen werden nach 4 und 8 Wochen
sowie anschließend alle 5 Wochen wiederholt.
Dosisanpassungen können in Abhängigkeit vom
Auftreten toxischer Nebenwirkungen notwendig
werden.
Therapieunterbrechung bei Auftreten
hämatologischer Toxizität:
|
|
Leukozyten <3.500 oder Thrombozyten <100.000 |
Therapie unterbrechen bis Anstieg der Leukozyten (≥3.500) und Thrombozyten (≥100.000) |
|
|
Leukozyten <2.500 oder Thrombozyten <75.000 |
Therapie unterbrechen bis Anstieg der Leukozyten (≥3.500) und Thrombozyten (≥100.000) jedoch für mindestens 3 Wochen |
Therapieunterbrechung bei Auftreten
gastrointestinaler (GI) Toxizität:
|
|
Leichte bis mittelschwere Stomatitis u./o. leichte Diarrhöe (2 Stühle/Tag) |
Therapie unterbrechen bis Normalisierung eintritt |
|
|
Schwere Stomatitis u./o. mittelschwere bis schwere Diarrhöe (3-6 Stühle/Tag) |
Therapie unterbrechen bis Normalisierung eintritt jedoch für mindestens 3 Wochen |
|
|
Gastrointestinale Blutungen, behindernde Diarrhöe (≥7 Stühle/Tag) ± exfoliative Dermatitis |
Therapie absetzen ! |
Antidot gegen
die Folsäure-Antagonisten Trimetrexat, Trimethoprim und
Pyrimethamin:
Trimetrexat-Toxizität:
Prävention:Calciumfolinat
sollte während einer Behandlung mit Trimetrexat und während der 72
Stunden nach der letzten Trimetrexat-Dosis täglich gegeben werden.
Folinsäure kann entweder intravenös in einer Dosierung von 20
mg/m2über 5 bis 10 Minuten alle 6 Stunden bis zum Erreichen einer
täglichen Gesamtdosis von 80 mg/m2gegeben werden oder oral
aufgeteilt auf täglich 4 Dosen von je 20
mg/m2in
gleichen Zeitabständen. Die täglichen Calciumfolinat-Dosen sollten
in Abhängigkeit von der hämatologischen Toxizität von Trimetrexat
angepasst werden.
Überdosierung (möglicherweise auftretend bei
Trimetrexat-Dosen von über 90 mg/m2ohne begleitende
Calciumfolinat-Anwendung):nach dem Absetzen
von Trimetrexat: Gabe von Folinsäure 40
mg/m2i.v.alle 6 Stunden für 3
Tage.
Trimethoprim-Toxizität:
nach dem Absetzen von Trimethoprim: Gabe von
Folinsäure 3 - 10 mg/Tag bis zur Wiederherstellung eines normalen
Blutbildes.
Pyrimethamin-Toxizität:
Im Falle einer Hochdosis-Therapie mit Pyrimethamin
oder bei längerer Behandlung mit niedrigen Dosen sollte zeitgleich
Folinsäure mit 5 bis 50 mg/Tag, basierend auf den Ergebnissen des
peripheren Blutbildes, angewandt werden.
Nur für
Darreichungsformen mit maximal 50 mg Folinsäure
Behandlung
von Folsäuremangelzuständen
5 mg (bis maximal 15 mg) Folinsäure
täglich.
4.3 Gegenanzeigen
- Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Calciumfolinat oder einem der anderen Bestandteile.
- Perniziöse Anämie oder andere Anämien durch Vitamin B12-Mangel.
Hinsichtlich der Behandlung schwangerer oder stillender Frauen durch Calciumfolinat und Methotrexat oder 5-Fluorouracil siehe Abschnitt 4.6 “Schwangerschaft und Stillzeit” und die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels von Methotrexat- und 5-Fluorouracil- haltigen Arzneimitteln.
Warnhinweise
und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Calciumfolinat darf nur als intramuskuläre oder
intravenöse Injektion gegeben werden und darf nicht intrathekal
angewandt werden. Nach der intrathekalen
Gabe von Folinsäure nach vorheriger intratheka1er Überdosierung von
Methotrexat wurden Todesfälle berichtet.
Allgemein
Calciumfolinat sollte zusammen mit Methotrexat
oder 5-Fluorouracil nur unter der direkten Aufsicht eines Arztes,
der Erfahrung mit der Anwendung von Chemotherapeutika bei
Krebserkrankungen hat, angewandt werden.
Eine Behandlung mit Calciumfolinat kann eine
perniziöse Anämie oder andere Anämien, die durch Vitamin
B12-Mangel verursacht sind, maskieren.
Viele zytotoxische Arzneimittel - direkte oder
indirekte Hemmer der DNS-Synthese - führen zu einer Makrozytose
(Hydroxycarbamid, Cytarabin, Mercaptopurin, Thioguanin). Eine
solche Makrozytose sollte nicht mit Folinsäure behandelt
werden.
Bei Epileptikern, die mit Phenobarbital,
Phenytoin, Primidon und Succinimiden behandelt werden, besteht das
Risiko, dass die Frequenz der Anfälle, bedingt durch eine Abnahme
der Plasmakonzentrationen der anti-epileptischen Arznei mittel,
zunimmt. Während der Anwendung von Calciumfolinat und nach dem
Absetzen wird eine klinische Überwachung, möglicherweise eine
Überwachung der Plasmaspiegel, und, falls notwendig, eine
Dosisanpassung der des Antiepilektikums empfohlen (siehe auch
Abschnitt 4.5 Wechselwirkungen).
Calciumfolinat/5-Fluorouracil
Calciumfolinat kann das Toxizitätsrisiko von
5-Fluorouracil, besonders bei älteren oder geschwächten Patienten,
verstärken. Die häufigsten Anzeichen, die dosislimitierend sein
können, sind Leukopenie, Mukositis, Stomatitis und/oder Diarrhöe.
Wenn Calciumfolinat und 5-Fluorouracil in Kombination
angewandt werden, muss die 5-Fluorouracil-Dosierung beim Auftreten
von Toxizität stärker reduziert werden, als bei alleiniger Gabe von
5-Fluorouracil.
Die Kombinationsbehandlung mit 5-Fluorouracil und
Calciumfolinat sollte bei Patienten mit Symptomen einer
gastrointestinalen Toxizität, unabhängig vorn Schweregrad, weder
eingeleitet noch aufrechterhalten werden, bis der Patient keine
Symptome mehr zeigt.
Da Diarrhöe ein Zeichen gastrointestinaler
Toxizität sein kann, müssen Patienten, die sich mit einer Diarrhöe
vorstellen, sorgfältig überwacht werden, bis der Patient keine
Symptome mehr zeigt, da eine rasche klinische zum Tod führende
Verschlechterung, auftreten kann. Wenn Diarrhöe und/oder Stomatitis
auftritt, ist es ratsam, die Dosis von 5-FU zu reduzieren, bis die
Symptome vollständig abgeklungen sind. Besonders Ältere und
Patienten, die aufgrund ihrer Erkrankung in einem schlechten
Allgemeinzustand sind, unterliegen einem erhöhten Risiko für das
Auftreten dieser Toxizitäten. Daher ist bei der Behandlung dieser
Patienten besondere Vorsicht geboten.
Bei älteren Patienten und Patienten, die sich
einer vorgehenden Strahlentherapie unterzogen haben, wird
empfohlen, mit einer reduzierten Dosierung von 5-Fluorouracil zu
beginnen.
Calciumfolinat darf nicht mit 5-Fluorouracil in
der gleichen i.v. Injektion oder Infusion
gemischt werden.
Bei Patienten, die eine kombinierte
5-Fluorouracil/Calciumfolinat-Behandlung erhalten, sollte der
Calciumspiegel kontrolliert und zusätzlich Calcium gegeben werden,
falls der Calciumspiegel niedrig ist.
Calciumfolinat/Methotrexat
Für spezielle Einzelheiten zur Reduktion der
Methotrexat-Toxizität beachten Sie bitte die Zusammenfassung der
Merkmale des Arzneimittels (SPC/Fachinformation) von
Methotrexat.
Calciumfolinat hat keinen Einfluss auf die
nicht-hämatologischen Toxizitäten von Methotrexat, wie die
Nephrotoxizität als Folge von Methotrexat und/oder der Ausfällung
von Metaboliten in der Niere. Bei Patienten, mit einer verzögerten
frühen Methotrexat-Elimination, besteht eine hohe
Wahrscheinlichkeit, dass sie ein reversibles Nierenversagen und
alle mit Methotrexat verbundenen Toxizitäten entwickeln (bitte
beachten Sie die SPC/Fachinformation für Methotrexat). Das
Vorhandensein einer vorbestehenden oder methotrexat-induzierten
Niereninsuffizienz ist möglicherweise mit einer verzögerten
Exkretion von Methotrexat verbunden und kann die Notwendigkeit
höherer Dosen oder einer länger dauernden Anwendung von
Calciumfolinat notwendig machen.
Zu hohe Calciumfolinat-Dosen müssen vermieden
werden, da diese die Antitumor-Aktivität von Methotrexat
herabsetzen können. Dies gilt besonders bei ZNS-Tumoren, in denen
sich Calciumfolinat nach wiederholten Behandlungszyklen
anreichert.
Methotrexat-Resistenz als Folge eines verminderten
Membrantransportes legt auch eine Resistenz gegen die
Folinsäure-Rescue nahe, da beide Arzneimittel den gleichen
Transportmechanismus haben.
Eine versehentliche Überdosierung eines
Folsäure-Antagonisten wie Methotrexat sollte als medizinischer
Notfall behandelt werden. Je länger das Zeitintervall zwischen der
Methotrexat-Anwendung und der Calciumfolinat-Rescue ist, desto
geringer ist die Wirksamkeit von Ca1ciumfolinat als Gegenmaßnahme
zur Verminderung der Toxizität.
Die Möglichkeit, dass der Patient andere
Medikamente einnimmt, die mit Methotrexat interagieren, (z.B.
Medikamente, die mit der Methotrexat-Elimination oder der Bindung
an Serumalbumin interagieren), sollte immer in Betracht gezogen
werden, wenn Laborabweichungen oder klinische Toxizitäten
beobachtet werden.
4.5
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige
Wechselwirkungen
Wenn Calciumfolinat in Verbindung mit einem
Folsäure-Antagonisten (z.B. Cotrimoxazol, Pyrimethamin) gegeben
wird, kann die Wirksamkeit des Folsäure-Antagonisten reduziert oder
vollständig aufgehoben sein.
Calciumfolinat
kann die Effekte antiepileptischer Arzneimittel: Phenobarbital,
Primidon, Phenytoin und Succinimid vermindern und so zu einem
Anstieg der Anfallshäufigkeit führen (eine Abnahme der
Plasmaspiegel der enzymatischen Induktoren antikonvulsiver
Arzneimittel kann beobachtet werden, da der Lebermetabolismus
erhöht ist, weil Folate einer der Co-Faktoren sind) (siehe auch die
Abschnitte 4.4. und 4.8).
Die gleichzeitige Anwendung von Calciumfolinat mit
5-Fluorouracil hat gezeigt, dass dadurch die Wirksamkeit und
Toxizität von 5-Fluorouracil verstärkt wird (siehe die Abschnitte
4.2, 4.4 und 4.8).
4.6
Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Es wurden keine adäquaten und gut kontrollierten
Studien mit Schwangeren oder Stillenden durchgeführt. Es wurden
keine Tierstudien zur Reproduktionstoxikologie von Calciumfolinat
durchgeführt. Es gibt keine Hinweise, dass Folinsäure schädliche
Wirkungen verursacht, wenn sie während der Schwangerschaft gegeben
wird Während einer Schwangerschaft sollte Methotrexat nur nach
strenger Indikationsstellung, bei der der Nutzen des Arzneimittels
für die Mutter gegen das mögliche Risiko für den Fötus abgewogen
wird, angewandt werden. Sollte trotz Schwangerschaft oder Stillzeit
eine Behandlung mit Methotrexat oder anderen Folsäure-Antagonisten
erfolgen, gibt es hinsichtlich der Anwendung von Calciumfolinat zur
Verringerung der Toxizität oder um den Effekten entgegenzuwirken,
keine Beschränkungen.
Die Anwendung von 5-Fluorouracil ist generell
während der Schwangerschaft und während der Stillzeit
kontraindiziert; dies gilt auch für die kombinierte Anwendung von
Calciumfolinat mit 5-Fluorouracil.
Beachten Sie auch die Zusammenfassungen der
Merkmale des Arzneimittels (SPC/Fachinformation) für Methotrexat-
und andere Folsäure-Antagonisten- und 5-Fluorouracil -enthaltende
Arzneimittel.
Stillzeit:
Es ist nicht bekannt, ob Calciumfolinat in die
menschliche Muttermilch übergeht. Calciumfolinat kann während der
Stillzeit angewandt werden, wenn dies im Rahmen der therapeutischen
Indikationen als notwendig erachtet wird.
4.7
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von
Maschinen
Es gibt keinen Hinweis darauf, dass Calciumfolinat
die Fähigkeit zu fahren oder Maschinen zu bedienen,
beeinflusst.
Nebenwirkungen
Beide therapeutische Indikationen
Störungen des Immunsystems:
Sehr selten (< 0,01 %): allergische Reaktionen,
einschließlich anaphylaktoider Reaktionen und Urticaria.
Psychiatrische Störungen:
Selten (0,01 - 0,1%): Schlaflosigkeit, Unruhe und
Depression nach hohen Dosen
Gastrointestinale Störungen:
Selten (0,01 - 0,1 %): gastrointestinale Störungen
nach hohen Dosen
Neurologische Störungen:
Selten (0,01 - 0,1 %): Anstieg der
Anfallshäufigkeit bei Epileptikern (siehe auch Abschnitt 4.5
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige
Wechselwirkungen)
Allgemeine Störungen und Veränderungen an der
Applikationsstelle:
Gelegentlich (0,1 - 1 %): Nach der Anwendung von
Calciumfolinat als Injektionslösung wurde Fieber
beobachtet.
Kombinationstherapie mit
5-Fluorouracil
Im Allgemeinen hängt das Sicherheitsprofil von dem
für 5-Fluorouracil angewendeten Therapieschema ab, bedingt durch
die Verstärkung der durch 5-Fluorouracil induzierten
Toxizitäten
Monatliches Therapieprotokoll:
Gastrointestinale Störungen:
Sehr häufig (> 10 %): Erbrechen und
Übelkeit
Allgemeine Störungen und Veränderungen an der
Applikationsstelle:
Sehr häufig (>10 %): (schwere) muköse
Toxizität
Keine Verstärkung der anderen durch 5-Fluorouracil
induzierten Toxizitäten (z.B. Neurotoxizität).
Wöchentliches
Therapieprotokoll:
Gastrointestinale Störungen:
Sehr häufig (> 10 %): Durchfall höheren
Schweregrades und Dehydrierung, die eine stationäre Einweisung für
die Behandlung erforderlich machen und sogar zum Tod führen
können.
4.9
Überdosierung
Es liegen bisher keine Berichte vor über Folgen
bei Patienten, die wesentlich mehr als die empfohlene Dosis
Calciumfolinat erhalten haben. Jedoch können exzessive Mengen von
Calciumfolinat den chemotherapeutischen Effekt von
Folsäure-Antagonisten aufheben.
Im Falle einer Überdosierung der Kombination von
5-Fluorouracil und Calciumfolinat sollten die Hinweise zu Maßnahmen
bei Überdosierung von 5-Fluorouracil befolgt werden.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Substanz, die der
Toxizität einer zytostastischen Behandlung entgegenwirkt, ATC-Code:
V03AF03
Calciumfolinat ist das Calciumsalz der
5-Formyltetrahydrofo1säure. Es ist ein aktiver Metabolit der
Folinsäure und ein essentielles Koenzym der Nukleinsäuresynthese in
der zytotoxischen Therapie.
Calciumfolinat wird häufig angewendet, um die
Toxizität von Folat-Antagonisten wie Methotrexat herabzusetzen und
ihrer Wirkung entgegenzuwirken. Calciumfolinat und
Folat-Antagonisten teilen sich den selben Membrantransport-Carrier
und konkurrieren um den Transport in die Zellen, was den Efflux des
Folat-Antagonisten stimuliert. Es schützt die Zellen vor den
Effekten der Folat-Antagonisten auch durch die Füllung des Pools
reduzierter Folate. Calciumfolinat dient als vorreduzierte Quelle
von H4-Folat; es kann daher die Blockade durch den
Folat-Antagonisten umgehen und eine Quelle für die verschiedenen
Koenzym-Formen der Folsäure darstellen.
Calciumfolinat wird auch häufig zur biochemischen
Modulation von Fluoropyridin (5-FU) genutzt, um dessen zytotoxische Aktivität zu erhöhen. 5-FU
hemmt die Thymidilat-Synthase (TS), ein Schlüsselenzym, das an der
Pyrimidin-Biosynthese beteiligt ist, und Calciumfolinat verstärkt
die Hemmung von TS durch die Erhöhung des intrazellulären
Folatpools, was den 5-FU/TS-Komplex stabilisiert und dessen
Aktivität erhöht.
Schließlich kann intravenöses Calciumfolinat zur
Prävention und Behandlung des Folatmangels angewandt werden, wenn
diesem nicht durch die orale Anwendung von Folsäure vorgebeugt bzw.
dieser nicht korrigiert werden kann. Dies kann bei vollständiger
parenteraler Ernährung und schweren Malabsorptionsstörungen der
Fall sein. Es ist auch angezeigt zur Behandlung der
Megaloblasten-Anämie durch Folsäuremangel, wenn die orale Anwendung
nicht möglich ist.
5.2
Pharmakokinetische Eigenschaften
Absorption
Nach intramuskulärer Anwendung der wässrigen
Lösung ist die systemische Verfügbarkeit der der intravenösen
Anwendung vergleichbar. Jedoch werden niedrigere Spitzen-Serumwerte
(Cmax)
erreicht.
Metabolismus
Calciumfolinat ist ein Racemat, in dem die L-Form
(L-5-Formyl-tetrahydrofolsäure, L-5-formyl-THF) das aktive
Enantiomer ist.
Das metabolische Hauptprodukt der Folinsäure ist
5-Methyl-tetrahydrofolsäure (5-Methyl-THF), die vorwiegend in der
Leber und der intestinalen Mukosa produziert wird.
Verteilung
Das Verteilungsvolumen von Folinsäure ist nicht
bekannt.
Die Spitzen-Serumspiegel der Muttersubstanz
(D/L-5-Formyl-tetrahydrofolsäure, Folinsäure) werden 10 Minuten
nach i.v. Anwendung erreicht.
Die AUC für L-5-Formyl-THF und 5-Methyl-THF
betrugen nach einer Dosis von 25mg
28,4 ± 3,5mg·min/l und 129 ± 112 mg·min/l. Das
inaktive D-Isomer liegt in höheren Konzentrationen vor als
L-5-Formyl-tetrahydrofolat.
Elimination
Die Eliminationshalbwertszeit ist 32 - 35 Minuten
für die aktive L-Form und 352 - 485 Minuten für die inaktive
D-Form.
Die gesamte terminale Eliminationshalbwertszeit
für den aktiven Metaboliten beträgt etwa 6 Stunden (nach
intravenöser oder intramuskulärer Anwendung).
Ausscheidung
Zu 80 - 90% mit dem Urin (5- und
10-Formyl-tetrahydrofolat, inaktive Metaboliten), 5 - 8 % mit den
Fäces.
5.3
Präklinische Daten zur Sicherheit
Es gibt keine präklinischen Daten, die über die
Daten, die in anderen Abschnitten der SPC/Fachinformation genannt
sind, hinausgehen und als relevant für die klinische Sicherheit
angesehen werden.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der
sonstigen Bestandteile
Trometamol, Salzsäure, Wasser für
Injektionszwecke, Stickstoff als Schutzgas.
6.2
Inkompatibilitäten
Über Inkompatibilitäten zwischen den
injizierbaren Formen von Calciumfolinat und den injizierbaren
Formen von Droperidol, 5-Fluorouracil, Foscarnet und Methotrexat
wurde berichtet.
Droperidol
1. Droperidol 1,25 mg/0,5 ml mit Calciumfolinat 5 mg/0,5 ml: sofortige Ausfällung bei Mischung in einer Spritze über 5 Minuten bei 25 °C, gefolgt von 8 Minuten Zentrifugation.
2. Droperidol 2,5 mg/0,5 ml mit Calciumfolinat 10 mg/0,5 ml: sofortige Ausfällung, wenn die Arzneimittel unmittelbar nacheinander in ein Y-Adapter injiziert werden, ohne den Y-Adapter zwischen den Injektionen zu spülen.
5-Fluorouracil
Calciumfolinat darf mit 5-Fluorouracil nicht in
der gleichen Infusion gemischt werden, da sich ein Präzipitat
bilden kann. Es wurde gezeigt, dass 5-Fluorouracil 50 mg/ml mit
Calciumfolinat 20 mg/ml, mit oder ohne Dextrose 5 % in Wasser
inkompatibel ist, wenn es in verschiedenen Mengen gemischt und in
Behältern aus Polyvinylchlorid bei 4 °C, 23 °C oder 32 °C gelagert
wurde.
Foscarnet
Foscarnet 24 mg/ml mit Calciumfolinat 20 mg/ml:
Bildung einer trüben gelben Lösung berichtet.
Dauer der Haltbarkeit
2 Jahre.
6.4 Besondere
Lagerungshinweise
Bei 2°C – 8°C lagern (im Kühlschrank).
In der Originalverpackung aufbewahren, um den
Inhalt vor Licht zu schützen.
6.5 Art und
Inhalt des Behältnisses
Durchstechflaschen aus Braunglas (Glasart I);
Stopfen (Brombutylkautschuk) mit Aluminium „flipp-off“ Versiegelung
für 5, 10, 20, 40, 50, 80 bzw. 100 ml Lösung.
Packungsgrößen:
Packung mit 1 Durchstechflasche zu 5 ml
Packung mit 1 Durchstechflasche zu 10 ml
Packung mit 1 Durchstechflasche zu 20 ml
Packung mit 1 Durchstechflasche zu 40 ml
Packung mit 1 Durchstechflasche zu 50 ml
Packung mit 1 Durchstechflasche zu 80 ml
Packung mit 1 Durchstechflasche zu 100 ml
Packung mit 10 Durchstechflaschen zu 5 ml
Packung mit 5 Durchstechflaschen zu 10 ml
Packung mit 5 Durchstechflaschen zu 20 ml
Packung mit 5 Durchstechflaschen zu 40 ml
Packung mit 5 Durchstechflaschen zu 50 ml
Packung mit 5 Durchstechflaschen zu 80 ml
Packung mit 5 Durchstechflaschen zu 100 ml
6.6 Hinweise
für die Handhabung und Entsorgung
Vor der Anwendung sollte Folinsäure-Actavis
visuell geprüft werden. Die Lösung zur Injektion oder Infusion
sollte eine klare und gelbliche Lösung sein. Wenn eine Trübung oder
Partikel beobachtet werden, sollte die Lösung verworfen werden.
Folinsäure-Actavis ist als Lösung zur Injektion oder Infusion nur
für den Einmalgebrauch vorgesehen. Jeder ungebrauchte Teil der
Lösung sollte gemäß den örtlichen Anforderungen entsorgt
werden.
7. PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER
Actavis Group PTC ehf.
Reykjavikurvegur 76 – 78
220 Hafnarfjördur
Island
Mitvertrieb:
Actavis Deutschland GmbH & Co. KG
Elisabeth-Selbert-Straße 1
40764 Langenfeld
8. ZULASSUNGSNUMMER
9. DATUM DER ZULASSUNG
18.10.2002
10. STAND DER INFORMATION
Januar 2008
11. Verschreibungsstatus / Apothekenpflicht
Verschreibungspflichtig