Gebrauchsinformation: Information für Anwender Folinsäure Vitane 10 mg/ml Injektionslösung

Wirkstoff: Folinsäure (als Calciumfolinat)

10 mg Folinsäure entsprechen 10,8 mg Calciumfolinat.

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Anwendung dieses Arzneimittels beginnen, denn sie enthält wichtige Informationen.

-    Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.

-    Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

-    Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden haben wie Sie.

-    Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Siehe Abschnitt 4.

Was in dieser Packungsbeilage steht

1.    Was ist Folinsäure Vitane und wofür wird es angewendet?

2.    Was sollten Sie vor der Anwendung von Folinsäure Vitane beachten?

3.    Wie ist Folinsäure Vitane anzuwenden?

4.    Welche Nebenwirkungen sind möglich?

5.    Wie ist Folinsäure Vitane aufzubewahren?

6.    Inhalt der Packung und weitere Informationen

1. Was ist Folinsäure Vitane und wofür wird es angewendet?

Folinsäure Vitane gehört zu der Arzneimittelgruppe der Antidote (Substanz, die der Toxizität einer zytostatischen Behandlung entgegenwirkt). Folinsäure Vitane wird ferner in Kombination mit 5-Fluorouracil in der Behandlung von Dickdarmkrebs eingesetzt.

Folinsäure Vitane wird angewendet:

-    um die Toxizität und die Wirkung von Folsäure-Antagonisten wie Methotrexat bei der zytotoxischen Therapie oder Überdosierung bei Erwachsenen und Kindern zu verringern oder ihnen entgegenzuwirken. In der zytotoxischen Therapie ist dieses Vorgehen allgemein bekannt als “Calciumfolinat-Rescue”.

-    in Kombination mit 5-Fluorouracil in der Therapie von Krebserkrankungen

-    bei fortgeschrittener oder metastasierter Krebserkrankung des Dick- und Enddarms (kolorektales Karzinom).

-    als unterstützende (adjuvante) Chemotherapie von Krebserkrankungen des Dickdarms (Kolonkarzinom) im Stadium III nach vorausgegangener kurativer operativer Entfernung des Primärtumors.

2. Was sollten Sie vor der Anwendung von Folinsäure Vitane beachten?

Folinsäure Vitane darf nicht angewendet werden bei

-    bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Folinsäure oder einem der anderen in Abschnitt 6 genannten Bestandteile.

-    perniziöser Anämie oder anderen Anämien durch Vitamin B₁₂-Mangel.

Hinsichtlich der Behandlung schwangerer oder stillender Frauen durch Folinsäure und Methotrexat oder 5-Fluorouracil siehe Abschnitt „Schwangerschaft und Stillzeit” und der Packungsbeilagen von Methotrexat- und 5-Fluorouracil-haltigen Arzneimitteln.

Kinder:

Zur Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Folinsäure Vitane in Kombination mit 5-Fluorouracil bei Kindern mit Darmkrebs liegen keine Untersuchungen vor. Eine Anwendung bei Kindern in dieser Indikation wird daher nicht empfohlen.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder dem medizinischen Fachpersonal, bevor Sie Folinsäure Vitane anwenden.

Folinsäure darf nur als intramuskuläre oder intravenöse Injektion gegeben werden und darf nicht intrathekal angewandt werden. Nach der intrathekalen Gabe von Folinsäure nach vorheriger intrathekaler Überdosierung von Methotrexat wurden Todesfälle berichtet.

Allgemein

Folinsäure sollte zusammen mit Methotrexat oder 5-Fluorouracil nur unter der direkten Aufsicht eines Arztes, der Erfahrung mit der Anwendung von Chemotherapeutika bei Krebserkrankungen hat, angewandt werden.

Eine Behandlung mit Folinsäure kann eine perniziöse Anämie oder andere Anämien, die durch Vitamin B₁₂-Mangel verursacht sind, maskieren.

Viele zytotoxische Arzneimittel - direkte oder indirekte Hemmer der DNS-Synthese -führen zu einer Makrozytose (Hydroxycarbamid, Cytarabin, Mercaptopurin, Thioguanin). Eine solche Makrozytose sollte nicht mit Folinsäure behandelt werden.

Bei Epileptikern, die mit Phenobarbital, Phenytoin, Primidon und Succinimiden behandelt werden, besteht das Risiko, dass die Frequenz der Anfälle, bedingt durch eine Abnahme der Plasmakonzentrationen der anti-epileptischen Arzneimittel, zunimmt. Während der Anwendung von Folinsäure und nach dem Absetzen wird eine klinische Überwachung, möglicherweise eine Überwachung der Plasmaspiegel, und, falls notwendig, eine Dosisanpassung des Antiepileptikums empfohlen (siehe auch Abschnitt „Anwendung von Folinsäure Vitane zusammen mit anderen Arzneimitteln”).

Folinsäure / 5-Fluorouracil

Folinsäure kann das Toxizitätsrisiko von 5-Fluorouracil, besonders bei älteren oder geschwächten Patienten, verstärken. Die häufigsten Anzeichen, die dosislimitierend sein können, sind Leukopenie, Mukositis, Stomatitis und/oder Diarrhöe. Wenn Folinsäure und 5-Fluorouracil in Kombination angewandt werden, muss die 5-Fluorouracil-Dosierung beim Auftreten von Toxizität stärker reduziert werden, als bei alleiniger Gabe von 5-Fluorouracil.

Die Kombinationsbehandlung mit 5-Fluorouracil und Folinsäure sollte bei Patienten mit Symptomen einer gastrointestinalen Toxizität, unabhängig vom Schweregrad, weder eingeleitet noch aufrechterhalten werden, bis der Patient keine Symptome mehr zeigt.

Da Diarrhöe ein Zeichen gastrointestinaler Toxizität sein kann, müssen Patienten, die sich mit einer Diarrhöe vorstellen, sorgfältig überwacht werden, bis der Patient keine Symptome mehr zeigt, da eine rasche klinische zum Tod führende Verschlechterung,

auftreten kann. Wenn Diarrhöe und/oder Stomatitis auftritt, ist es ratsam, die Dosis von 5-Fluorouracil zu reduzieren, bis die Symptome vollständig abgeklungen sind. Besonders Ältere und Patienten, die aufgrund ihrer Erkrankung in einem schlechten Allgemeinzustand sind, unterliegen einem erhöhten Risiko für das Auftreten dieser Toxizitäten. Daher ist bei der Behandlung dieser Patienten besondere Vorsicht geboten.

Bei älteren Patienten und Patienten, die sich einer vorgehenden Strahlentherapie unterzogen haben, wird empfohlen, mit einer reduzierten Dosierung von 5-Fluorouracil zu beginnen.

Folinsäure Vitane darf mit 5-Fluorouracil in der gleichen i.v. Injektion oder Infusion gemischt werden (siehe Abschnitt „Anwendung von Folinsäure Vitane zusammen mit anderen Arzneimitteln“, Inkompatibilitäten).

Bei Patienten, die eine kombinierte 5-Fluorouracil / Folinsäure-Behandlung erhalten, sollte der Calciumspiegel kontrolliert und zusätzlich Calcium gegeben werden, falls der Calciumspiegel niedrig ist.

Folinsäure / Methotrexat

Für spezielle Einzelheiten zur Reduktion der Methotrexat-Toxizität beachten Sie bitte die Packungsbeilage von Methotrexat.

Folinsäure hat keinen Einfluss auf die nicht-hämatologischen Toxizitäten von Methotrexat, wie die Nephrotoxizität als Folge von Methotrexat- und/oder der Ausfällung von Metaboliten in der Niere. Bei Patienten, mit einer verzögerten frühen Methotrexat-Elimination, besteht eine hohe Wahrscheinlichkeit, dass sie ein reversibles Nierenversagen und alle mit Methotrexat verbundenen Toxizitäten entwickeln (bitte beachten Sie die Packungsbeilage für Methotrexat). Das Vorhandensein einer vorbestehenden oder Methotrexat-induzierten Niereninsuffizienz ist möglicherweise mit einer verzögerten Exkretion von Methotrexat verbunden und kann die Notwendigkeit höherer Dosen oder einer länger dauernden Anwendung von Folinsäure notwendig machen.

Zu hohe Folinsäure-Dosen müssen vermieden werden, da diese die Antitumor-Aktivität von Methotrexat herabsetzen können. Dies gilt besonders bei ZNS-Tumoren, in denen sich Folinsäure nach wiederholten Behandlungszyklen anreichert.

Methotrexat-Resistenz als Folge eines verminderten Membrantransportes legt auch eine Resistenz gegen die Calciumfolinat-Rescue nahe, da beide Arzneimittel den gleichen Transportmechanismus haben.

Eine versehentliche Überdosierung eines Folsäure-Antagonisten wie Methotrexat sollte als medizinischer Notfall behandelt werden. Je länger das Zeitintervall zwischen der Methotrexat-Anwendung und der Calciumfolinat-Rescue ist, desto geringer ist die Wirksamkeit von Folinsäure als Gegenmaßnahme zur Verminderung der Toxizität.

Die Möglichkeit, dass der Patient andere Medikamente einnimmt, die mit Methotrexat interagieren, (z.B. Medikamente, die mit der Methotrexat-Elimination oder der Bindung an Serumalbumin interagieren), sollte immer in Betracht gezogen werden, wenn Laborabweichungen oder klinische Toxizitäten beobachtet werden.

Hinweise für die Handhabung und Entsorgung

Vor der Anwendung sollte Folinsäure Vitane visuell geprüft werden. Die Lösung zur Injektion oder Infusion sollte eine klare und gelbliche Lösung sein. Wenn eine Trübung oder Partikel beobachtet werden, sollte die Lösung verworfen werden. Folinsäure

Vitane 10 mg/ml Injektionslösung ist nur für den Einmalgebrauch vorgesehen. Jeder ungebrauchte Teil der Lösung sollte gemäß den örtlichen Anforderungen entsorgt werden.

Folinsäure Vitane enthält Natrium.

Eine Durchstechflasche mit 50 mg Folinsäure enthält Natrium, aber weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium, d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.

Eine Durchstechflasche mit 100 mg Folinsäure enthält 1,4 mmol (31, 5, mg) Natrium. Wenn Sie eine kochsalzarme Diät einhalten müssen, sollten Sie dies berücksichtigen.

Eine Durchstechflasche mit 200 mg Folinsäure enthält 2,7 mmol (63 mg) Natrium.

Wenn Sie eine kochsalzarme Diät einhalten müssen, sollten Sie dies berücksichtigen.

Eine Durchstechflasche mit 350 mg Folinsäure enthält 4,8 mmol (110,2 mg) Natrium. Wenn Sie eine kochsalzarme Diät einhalten müssen, sollten Sie dies berücksichtigen.

Eine Durchstechflasche mit 500 mg Folinsäure enthält 6,8 mmol (157,4 mg) Natrium. Wenn Sie eine kochsalzarme Diät einhalten müssen, sollten Sie dies berücksichtigen.

Eine Durchstechflasche mit 1000 mg Folinsäure enthält 13,7 mmol (314,8 mg) Natrium. Wenn Sie eine kochsalzarme Diät einhalten müssen, sollten Sie dies berücksichtigen.

Anwendung von Folinsäure Vitane zusammen mit anderen Arzneimitteln:

Wenn Folinsäure in Verbindung mit einem Folsäure-Antagonisten (z. B. Cotrimoxazol, Pyrimethamin) gegeben wird, kann die Wirksamkeit des Folsäure-Antagonisten reduziert oder vollständig aufgehoben sein.

Folinsäure kann die Effekte antiepileptischer Arzneimittel wie Phenobarbital, Primidon, Phenytoin und Succinimid vermindern und so zu einem Anstieg der Anfallshäufigkeit führen (eine Abnahme der Plasmaspiegel der enzymatischen Induktoren antikonvulsiver Arzneimittel kann beobachtet werden, da der Lebermetabolismus erhöht ist, weil Folate einer der Co-Faktoren sind) (siehe auch Abschnitt „Welche Nebenwirkungen sind möglich?”).

Die gleichzeitige Anwendung von Folinsäure mit 5-Fluorouracil hat gezeigt, dass dadurch die Wirksamkeit und Toxizität von 5-Fluorouracil verstärkt wird.

Inkompatjbjjitäten

Über Inkompatibilitäten zwischen den injizierbaren Formen von Folinsäure und den injizierbaren Formen von Droperidol, Foscarnet und Methotrexat wurde berichtet.

Droperidol

1. Droperidol 1,25 mg/0,5 ml mit Folinsäure 5 mg/0,5 ml: sofortige Ausfällung bei Mischung in einer Spritze über 5 Minuten bei 25 °C, gefolgt von 8 Minuten Zentrifugation.

2.    Droperidol 2,5 mg/0,5 ml mit Folinsäure 10 mg/0,5 ml: sofortige Ausfällung, wenn die Arzneimittel unmittelbar nacheinander in ein Y-Adapter injiziert werden, ohne den Y-Adapter zwischen den Injektionen zu spülen.

Foscarnet

Foscarnet 24 mg/ml mit Folinsäure 20 mg/ml: Bericht über Bildung einer trüben gelben Lösung.

5-Fluorouracil

Folinsäure Vitane darf mit 5-Fluorouracil in der gleichen Infusion gemischt werden. Die chemische und physikalische Stabilität einer Mischung von 100 ml Folinsäure Vitane 10 mg/ml Injektionslösung und 100 ml 5-Fluorouracil 50 mg/ml Injektionslösung in Polyisopren-Infusionsbeuteln wurde über 2 Tage bei 32 °C unter Ausschluss von Tageslicht nachgewiesen.

Bitte informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker vor Beginn der Behandlung, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen/anwenden bzw. vor kurzem eingenommen/ angewendet haben, auch wenn es sich um nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel handelt. Dies ist besonders wichtig, denn bei gleichzeitiger Einnahme mehrerer Arzneimittel kann die Wirkung der einzelnen Arzneimittel verstärkt oder abgeschwächt werden.

Anwendung von Folinsäure Vitane zusammen mit Nahrungsmitteln und Getränken:

Wechselwirkungen von Folinsäure Vitane mit Genuss- oder Lebensmitteln sind nicht bekannt.

Schwangerschaft, Stillzeit und Zeugungsfähigkeit:

Wenn Sie schwanger sind oder stillen, oder wenn Sie vermuten, schwanger zu sein oder beabsichtigen, schwanger zu werden, informieren Sie vor der Anwendung dieses Arzneimittels Ihren Arzt.

Es wurden keine adäquaten und gut kontrollierten Studien mit Schwangeren oder Stillenden durchgeführt. Es wurden keine Tierstudien zur Reproduktionstoxikologie von Folinsäure durchgeführt. Es gibt keine Hinweise, dass Folinsäure schädliche Wirkungen verursacht, wenn sie während der Schwangerschaft gegeben wird. Während einer Schwangerschaft sollte Methotrexat nur nach strenger Indikationsstellung, bei der der Nutzen des Arzneimittels für die Mutter gegen das mögliche Risiko für den Fötus abgewogen wird, angewandt werden. Sollte trotz Schwangerschaft oder Stillzeit eine Behandlung mit Methotrexat oder anderen Folsäure-Antagonisten erfolgen, gibt es hinsichtlich der Anwendung von Folinsäure zur Verringerung der Toxizität oder um den Effekten entgegenzuwirken, keine Beschränkungen.

Die Anwendung von 5-Fluorouracil ist generell während der Schwangerschaft und während der Stillzeit kontraindiziert; dies gilt auch für die kombinierte Anwendung von Folinsäure mit 5-Fluorouracil.

Beachten Sie auch die Packungsbeilagen für Methotrexat- und andere FolsäureAntagonisten- und 5-Fluorouracil-enthaltende Arzneimittel.

Es ist nicht bekannt, ob Folinsäure in die Muttermilch übergeht. Folinsäure kann während der Stillzeit angewandt werden, wenn dies im Rahmen der therapeutischen Indikationen als notwendig erachtet wird.

Fragen Sie vor der Einnahme/Anwendung von allen Arzneimitteln Ihren Arzt oder Apotheker um Rat.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen:

Es gibt keinen Hinweis darauf, dass Folinsäure die Fähigkeit zur Teilnahme am Straßenverkehr und dem Bedienen von Maschinen beeinflusst.

3. Wie ist Folinsäure Vitane anzuwenden?

Wenden Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt an. Fragen Sie bei Ihrem Arzt nach, wenn Sie sich nicht sicher sind.

Folinsäure darf nur intravenös oder intramuskulär angewendet werden.

Zur intravenösen Injektion oder Infusion kann Folinsäure vor Gebrauch mit 0,9 % Natriumchlorid-Lösung oder 5 % Glucose-Lösung verdünnt werden.

Im Falle der intravenösen Anwendung sollten wegen des Calciumgehaltes der Lösung nicht mehr als 160 mg pro Minute injiziert werden.

Calciumfolinat-Rescue in der Methotrexat-Therapie:

Da das Dosierungsschema der Calciumfolinat-Rescue stark von der Anwendungsart und -methode der mittel- oder hochdosierten Methotrexat-Anwendung abhängt, gibt das Methotrexat-Protokoll das Dosierungsschema der Calciumfolinat-Rescue vor. Daher ist es das Beste, sich hinsichtlich der Anwendungsart und -methode von Folinsäure auf das angewandte Mittel- oder Hochdosismethotrexat-Protokoll zu beziehen.

Die folgenden Richtlinien können zur Illustration der Protokolle, die bei Erwachsenen, Älteren und Kindern angewandt werden, dienen:

Die parenterale Anwendung der Calciumfolinat-Rescue muss bei Patienten mit Malabsorptionssyndromen oder anderen gastrointestinalen Störungen erfolgen, wenn die enterale Absorption nicht sichergestellt ist. Wegen der sättigbaren enteralen Absorption von Folinsäure sollten Dosierungen von über 25 - 50 mg parenteral verabreicht werden.

Die Calciumfolinat-Rescue wird notwendig, wenn Methotrexat in Dosen über 500 mg/m² Körperoberfläche gegeben wird, und sollte bei Dosen von 100 mg bis 500 mg/m² Körperoberfläche in Erwägung gezogen werden.

Die Dosierung und Dauer der Calciumfolinat-Rescue hängen in erster Linie von der Art und Dosierung der Methotrexat-Therapie, dem Auftreten von Symptomen der Toxizität und der individuellen Exkretionskapazität für Methotrexat ab. Als eine Regel sollte die erste Dosis Folinsäure 15 mg (6 - 12 mg/m²) 12 - 24 Stunden (spätestens 24 Stunden) nach dem Beginn der Methotrexat-Infusion gegeben werden. Die gleiche Dosis wird während der folgenden 72 Stunden alle 6 Stunden verabreicht. Nach mehreren parenteralen Dosen kann auf die orale Form übergegangen werden.

Zusätzlich zur Anwendung von Folinsäure sind Maßnahmen, die eine prompte Ausscheidung von Methotrexat sicherstellen (Aufrechterhaltung eines hohen Urinflusses und Alkalisierung des Urins), integrale Bestandteile der Calciumfolinat-Rescue. Die Nierenfunktion sollte durch tägliche Messungen des Serumkreatinins überwacht werden.

48 Stunden nach dem Start der Methotrexat-Infusion sollte der verbliebene Methotrexat-Spiegel gemessen werden. Wenn der verbliebene Methotrexat-Spiegel > 0,5 pmol/l ist, sollten die Folinsäure-Dosierungen nach der folgenden Tabelle angepasst werden:

48 Stunden nach dem Start der Methotrexat-Anwendung:	Stunden über 48 Stunden angewandt werden sollte oder bis der Methotrexat-Spiegel niedriger ist als 0,05 pmol/l:
> 0,5 pmol/l	15 mg/m2
> 1,0 pmol/l	100 mg/m2
> 2,0 pmol/l	200 mg/m2

In Kombination mit 5-Fluorouracil in der Therapie von Krebserkrankungen:

Fortgeschrittenes oder metastasiertes kolorektales Karzinom:

Als Monochemotherapie oder im Rahmen einer Polychemotherapie in Tageseinzeldosen von 500 - 600 mg/m² Körperoberfläche als i.v. Bolusinjektion.

Fortgeschrittenes kolorektales Karzinom:

Verschiedene Therapieprotokolle und Dosierungen werden verwendet, ohne dass eine Dosierung als die optimale Dosierung nachgewiesen wurde.

Die folgenden Schemata wurden bei Erwachsenen und Älteren zur Therapie des fortgeschrittenen oder metastasierten kolorektalen Karzinoms angewendet und werden als Beispiele genannt. Es liegen keine Daten über die Anwendung dieser Kombinationen bei Kindern vor.

Zweim.onatig.es. Theragieprotokoll:

Folinsäure mit 200 mg/m² als intravenöse Infusion über 2 Stunden, gefolgt von 5-FluorouracilU als Bolus mit 400 mg/m² und 22 Stunden Infusion von 5-FluorouracilU (600 mg/m²) an 2 aufeinanderfolgenden Tagen, alle 2 Wochen an den Tagen 1 und 2.

Wöchentliches Therapieprotokoll:

Folinsäure 500 mg/m² als i.v. Infusion über 2 Stunden mit 500 mg/m² 5-Fluorouracil als i.v. Bolusinjektion eine Stunde nach Beginn der Folinsäure-Infusion. Ein Zyklus besteht aus 6 wöchentlichen Therapien mit anschließend 2 Wochen Pause.

Monatliche Therapjep.rotokpjje;

Folinsäure in einer Dosierung von 20 mg/m² als i.v. Bolusinjektion unmittelbar gefolgt von 5-Fluorouracil in einer Dosierung von 425 mg/m² als i.v. Bolusinjektion während 5 aufeinanderfolgenden Tagen; Wiederholung nach 4 bis 5 Wochen.

Folinsäure in einer Dosierung von 200 mg/m² i.v. Bolusinjektion unmittelbar gefolgt von 5-Fluorouracil in einer Dosierung von 370 mg/m² als i.v. Bolusinjektion während 5 aufeinanderfolgenden Tagen; Wiederholung alle 4 Wochen.

Die Anzahl der Wiederholungszyklen liegt im Ermessen des behandelnden Arztes und ist abhängig vom Ansprechen der Therapie und/oder dem Auftreten inakzeptabler Nebenwirkungen. Beim wöchentlichen bzw. monatlichen Therapieprotokoll wird die Kombinationstherapie üblicherweise für 6 Zyklen angewendet.

Modifizierung .der 5-FJuo^.o.u.racil-Dpsen.;

Unter der Kombinationstherapie mit 5-Fluorouracil kann eine Modifizierung der 5-Fluorouracil-Dosen und der Behandlungsintervalle in Abhängigkeit vom Zustand des Patienten, des klinischen Ansprechens und der dosislimitierenden Toxizität, wie in der Produktinformation zu 5-Fluorouracil angegeben, notwendig werden. Eine Reduzierung der Folinsäure-Dosierung ist nicht notwendig.

Adjuvante Chemotherapie des Kolonkarzinoms Stadium III (T1-4 N1-2) nach vorausgegangener kurativer Resektion des Primärtumors:

Die nachfolgenden Dosierungsschemata können derzeit empfohlen werden:

Wöchentliches Therapieproto.kolJ.:

Folinsäure 500 mg/m² Körperoberfläche als Infusion intravenös über 2 Stunden verabreicht, gefolgt von 500 mg/m² Körperoberfläche 5-Fluorouracil intravenös als Bolus 1 Stunde nach Beginn der Folinsäure-Infusion 1mal wöchentlich über 6 Wochen. Es werden 6 Zyklen mit 2 Wochen Pause zwischen den Therapiekursen empfohlen. Unabhängig von Dosisanpassungen oder Therapieunterbrechungen sollte die Therapie nicht länger als ein Jahr andauern.

Therapiepr.otokolj. .mit ."low-dose".-.Fo!ins.äur.e.

Folinsäure 20 mg/m² Körperoberfläche intravenös als Bolus, gefolgt von 425 mg/m² Körperoberfläche 5-Fluorouracil intravenös als Bolus an den Tagen 1 bis 5 eines Therapiezyklus‘ für insgesamt 6 Therapiezyklen. Die Therapiezyklen werden nach 4 und 8 Wochen sowie anschließend alle 5 Wochen wiederholt.

Dosisanpassungen können in Abhängigkeit vom Auftreten toxischer Nebenwirkungen notwendig werden.

Therapieunterbrechung bei Auftreten hämatologischer Toxizität:

Leukozyten < 3.500 oder Thrombozyten < 100.000	Therapie unterbrechen bis Anstieg der Leukozyten (> 3.500) und Thrombozyten (> 100.000)
Leukozyten < 2.500 oder Thrombozyten < 75.000	Therapie unterbrechen bis Anstieg der Leukozyten (> 3.500) und Thrombozyten (> 100.000), jedoch für mindestens 3 Wochen

Therapieunterbrechung bei Auftreten gastrointestinaler (GI) Toxizität:

Leichte bis mittelschwere Stomatitis u. / o. leichte Diarrhöe (2 Stühle/Tag)	Therapie unterbrechen bis Normalisierung eintritt
Schwere Stomatitis u. / o. mittelschwere bis schwere Diarrhöe (3 - 6 Stühle/Tag)	Therapie unterbrechen bis Normalisierung eintritt, jedoch für mindestens 3 Wochen
Gastrointestinale Blutungen, behindernde Diarrhöe (> 7 Stühle/Tag) ± exfoliative Dermatitis	Therapie absetzen!

Antidot gegen die Folsäure-Antagonisten Trimetrexat, Trimethoprim und Pyrimethamin:

Trimetrexat-Toxizität:

Prävention: Folinsäure sollte während einer Behandlung mit Trimetrexat und während der 72 Stunden nach der letzten Trimetrexat-Dosis täglich gegeben werden. Folinsäure kann entweder intravenös in einer Dosierung von 20 mg/m² über 5 bis 10 Minuten alle 6 Stunden bis zum Erreichen einer täglichen Gesamtdosis von 80 mg/m² gegeben werden oder oral aufgeteilt auf täglich 4 Dosen von je 20 mg/m² in gleichen Zeitabständen. Die täglichen Folinsäure-Dosen sollten in Abhängigkeit von der

hämatologischen Toxizität von Trimetrexat angepasst werden.

Überdosierung (möglicherweise auftretend bei Trimetrexat-Dosen von über 90 mg/m² ohne begleitende Folinsäure-Anwendung):

Nach dem Absetzen von Trimetrexat: Gabe von Folinsäure 40 mg/m² i.v. alle 6 Stunden für 3 Tage.

Trimethoprim-Toxizität:

Nach dem Absetzen von Trimethoprim: Gabe von Folinsäure 3 - 10 mg / Tag bis zur Wiederherstellung eines normalen Blutbildes.

Pyrimethamin-Toxizität:

Im Falle einer Hochdosis-Therapie mit Pyrimethamin oder bei längerer Behandlung mit niedrigen Dosen sollte zeitgleich Folinsäure mit 5 - 50 mg / Tag, basierend auf den Ergebnissen des peripheren Blutbildes, angewandt werden.

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt, wenn Sie den Eindruck haben, dass die Wirkung von Folinsäure Vitane zu stark oder zu schwach ist.

Wenn Sie eine größere Menge Folinsäure Vitane angewendet haben, als Sie sollten:

Es liegen bisher keine Berichte vor über Folgen bei Patienten, die wesentlich mehr als die empfohlene Dosis Folinsäure erhalten haben. Jedoch können exzessive Mengen von Folinsäure den chemotherapeutischen Effekt von Folsäure-Antagonisten aufheben. Im Falle einer Überdosierung der Kombination von 5-Fluorouracil und Folinsäure sollten die Hinweise zu Maßnahmen bei Überdosierung von 5-Fluorouracil befolgt werden.

Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung des Arzneimittels haben, fragen Sie Ihren Arzt oder Apotheker.

4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt:

Sehr häufig: mehr als 1 Behandelter von 10 Häufig:    1 bis 10 Behandelte von 100

Gelegentlich: 1 bis 10 Behandelte von 1.000 Selten:    1 bis 10 Behandelte von 10.000

Sehr selten: weniger als 1 Behandelter von 10.000

Nicht bekannt: Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar

Beide therapeutische Indikationen:

Störungen des Immunsystems:

Sehr selten: allergische Reaktionen, einschließlich anaphylaktoider Reaktionen und Urticaria.

Psychiatrische Störungen:

Selten:

Schlaflosigkeit, Unruhe und Depression nach hohen Dosen.

Gastrointestinale Störungen:

Selten:

Gastrointestinale Störungen nach hohen Dosen.

Neurologische Störungen:

Selten:

Anstieg der Anfallshäufigkeit bei Epileptikern (siehe auch Abschnitt „Anwendung von Folinsäure Vitane zusammen mit anderen Arzneimitteln”).

Allgemeine Störungen und Veränderungen an der Applikationsstelle:

Gelegentlich: Nach der Anwendung von Folinsäure als Injektionslösung wurde Fieber beobachtet.

Kombinationstherapie mit 5-Fluorouracil:

Im Allgemeinen hängt das Sicherheitsprofil von dem für 5-Fluorouracil angewendeten Therapieschema ab, bedingt durch die Verstärkung der durch 5-Fluorouracil induzierten Toxizitäten.

Monatliches. Ther.apj.ep.rotokoj[:

Gastrointestinale Störungen:

Sehr häufig:

Erbrechen und Übelkeit.

Allgemeine Störungen und Veränderungen an der Applikationsstelle:

Sehr häufig: (Schwere) muköse Toxizität.

Keine Verstärkung der anderen durch 5-Fluorouracil induzierten Toxizitäten (z.B. Neurotoxizität).

Wöchentliches Ther.a.pie.prptokolJ.:

Gastrointestinale Störungen:

Sehr häufig:

Durchfall höheren Schweregrades und Dehydrierung, die eine stationäre Einweisung für die Behandlung erforderlich machen und sogar zum Tod führen können.

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker oder das medizinische Fachpersonal. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Sie können Nebenwirkungen auch direkt dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de, anzeigen. Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

5. Wie ist Folinsäure Vitane aufzubewahren?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf dem Etikett der Durchstechflasche und der Faltschachtel nach „Verwendbar bis" angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des angegebenen Monats.

Aufbewahrungsbedingungen:

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C).

Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Hinweis auf Haltbarkeit nach Anbruch oder Zubereitung:

Nach Anbruch Rest verwerfen.

Haltbarkeit nach Herstellung der gebrauchsfertigen Lösung:

Die chemische und physikalische Stabilität der Mischung von Folinsäure mit 5-Fluorouracil in Polyisopren-Infusionsbeuteln wurde über 2 Tage bei 32 °C unter Ausschluss von Tageslicht nachgewiesen.

Eine Mischung von 100 ml Folinsäure Vitane 10 mg/ml Injektionslösung und 100 ml 5-Fluorouracil 50 mg/ml Injektionslösung resultierend in den folgenden Konzentrationen wurde getestet:

Konzentration (mg/ml) in der fertigen Mischung Folinsäure    5-Fluorouracil

5,0    25,0

Aus mikrobiologischer Sicht muss diese Mischung, sowie solche, die mit RingerLösung, 0,9 %iger Natriumchlorid- oder 5 %iger Glucose-Lösung verdünnt wurden, sofort verwendet werden. Wenn sie nicht sofort eingesetzt wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich.

Sofern die Herstellung der gebrauchsfertigen Mischung unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgt, ist diese nicht länger als 24 Stunden bei Raumtemperatur (nicht über 25 °C) unter Ausschluss von Tageslicht aufzubewahren.

Entsorgen Sie Arzneimittel nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden. Sie tragen damit zum Schutz der Umwelt bei.

6. Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was Folinsäure Vitane enthält:

Der Wirkstoff ist: Folinsäure (als Calciumfolinat).

1 ml Injektionslösung enthält 10 mg Folinsäure (entsprechend 10,8 mg Calciumfolinat).

1 Durchstechflasche mit 5 ml Injektionslösung enthält 50 mg Folinsäure (als Calciumfolinat).

1    Durchstechflasche    mit    10    ml    Injektionslösung    enthält    100    mg    Folinsäure    (als

Calciumfolinat).

1    Durchstechflasche    mit    20    ml    Injektionslösung    enthält    200    mg    Folinsäure    (als

Calciumfolinat).

1    Durchstechflasche    mit    35    ml    Injektionslösung    enthält    350    mg    Folinsäure    (als

Calciumfolinat).

1 Durchstechflasche mit 50 ml Injektionslösung enthält 500 mg Folinsäure (als Calciumfolinat).

1 Durchstechflasche mit 100 ml Injektionslösung enthält 1.000 mg Folinsäure (als Calciumfolinat).

Die sonstigen Bestandteile sind:

Wasser für Injektionszwecke, Natriumchlorid, Natriumhydroxid (zur pH-Einstellung), Stickstoff als Schutzgas.

Wie Folinsäure Vitane aussieht und Inhalt der Packung:

Folinsäure Vitane ist eine klare, gelbliche Injektionslösung.

Packungsgrößen:

Packung mit 1 Durchstechflasche zu Packung mit 1 Durchstechflasche zu Packung mit 1 Durchstechflasche zu Packung mit 1 Durchstechflasche zu Packung mit 1 Durchstechflasche zu Packung mit 1 Durchstechflasche zu

Packung mit 5 Durchstechflaschen zu 5 ml Injektionslösung Packung mit 5 Durchstechflaschen zu 10 ml Injektionslösung Packung mit 5 Durchstechflaschen zu 20 ml Injektionslösung Packung mit 5 Durchstechflaschen zu 35 ml Injektionslösung Packung mit 5 Durchstechflaschen zu 50 ml Injektionslösung Packung mit 5 Durchstechflaschen zu 100 ml Injektionslösung

Pharmazeutischer Unternehmer:

Vitane Pharma GmbH Pfaffenrieder Straße 7 82515 Wolfratshausen Deutschland

Tel.: +49 (0) 8171 63 991 10 Fax: +49 (0) 8171 6399 199 E-Mail: info@vitanepharma.de

Hersteller

Vitane Pharma GmbH Pfaffenrieder Straße 7 82515 Wolfratshausen

oder

Haupt Pharma Wolfratshausen GmbH Pfaffenrieder Straße 5 82515 Wolfratshausen

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im Juni 2015.

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