FACHINFORMATION

1. Bezeichnung des Arzneimittels

FORMIGRAN 2,5 mg Filmtabletten

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

1 Filmtablette enthält 2,78 mg Naratriptan­hydrochlorid, entsprechend 2,5 mg Naratriptan.

.

Sonstiger Bestandteil: 94.07 mg Lactose/Filmtablette.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Filmtablette.
Halbmondförmige, bikonvexe Tabletten, auf einer Seite „GX CE5“ eingestanzt;
hellgrüner Filmüberzug.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Akute Behandlung der Kopfschmerz­phasen von Migräneanfällen mit und ohne Aura.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Erwachsene (18 bis 65 Jahre)

Die empfohlene Dosierung beträgt
1 Filmtablette FORMIGRAN, entsprechend 2,5 mg Naratriptan

Die Tablette soll unzerkaut mit Wasser eingenommen werden.

FORMIGRAN soll so früh wie möglich nach Auftreten des Migräne­kopf­schmerzes angewendet werden. Die Filmtabletten sind aber auch bei Anwendung zu einem späteren Zeitpunkt während des Migräneanfalls wirksam.
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Naratriptan zur Behandlung der möglicherweise vor dem Eintritt des Kopfschmerzes auftretenden Aurasymptomatik wurde bisher nicht nachgewiesen.

Wenn nach der Einnahme der ersten Film­tablette eine Besserung der Beschwerden eingetreten ist, die Migräne­schmerzen aber wiederkommen, kann eine zweite Film­tablette ein­ge­nommen werden, vorausgesetzt es sind mindestens 4 Stun­den nach der Einnahme der ersten Ta­blet­te vergangen.

Insgesamt sollten nicht mehr als 2 Filmtabletten innerhalb von 24 Stunden oder für denselben Anfall eingenommen werden.

Patienten, die auf die erste FORMIGRAN Filmtablette nicht ansprechen, sollten für dieselbe Attacke keine zweite Dosis einnehmen (siehe: 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichts­maß­nahmen für die Anwendung), da dadurch keine Besserung der Beschwerden eintritt. Bei nachfolgenden Attacken können FORMIGRAN Filmtabletten wieder angewendet werden.

Kinder und Jugendliche (unter 18 Jahren):

Nicht bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren anwenden.

Ältere Personen (über 65 Jahren)

Nicht bei über 65-Jährigen anwenden.

4.3 Gegenanzeigen

FORMIGRAN darf nicht angewendet werden

• um einem Migräneanfall vorzu­beugen

• bei bekannter Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff Naratriptan oder einen der sonstigen Bestandteile

• bei Herzinfarkt in der Vorgeschichte, ischämischer Herzkrankheit, Prinzmetal-Angina/koronaren Vasospasmen, peripheren vaskulären Erkrankungen oder Hinweisen auf eine ischämische Herz­krankheit

• bei Schlaganfall oder ischämischer Attacke (vorübergehende Minderdurchblutung von Hirngefäßen) in der Vorgeschichte

• bei bekannter Hypertonie

• bei Leber- oder Nierenfunktionsstörungen

FORMIGRAN darf nicht gleichzeitig mit folgenden Arzneimitteln angewendet werden:

• Ergotamin oder Ergotaminderivaten (einschließlich Methysergid)
  (siehe 4.5 Wechselwirkungen).

• 5-HT₁-Rezeptoragonisten.

FORMIGRAN darf nicht zur Behandlung der folgenden seltenen Migräneformen angewendet werden:

• Hemiplegische Migräne – Migräne mit Aura und motorischer Schwäche auf einer Körperseite.

• Basilarismigräne – Migräne mit Aura­symptomen, die ihren Ursprung im Hirnstamm und/ oder beiden Hemisphären haben, z. B. Doppelt­sehen, Artikulations­schwierigkeiten, unbeholfene und unkoordinierte Be­wegungen, Tinnitus, Bewusstseins­störungen.

• Ophthalmoplegische Migräne – Migränekopfschmerzen mit Betei­ligung eines oder mehrerer okulärer Hirnnerven mit der Folge einer Augenmuskelschwäche.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichts­maßnahmen für die Anwendung

FORMIGRAN sollte nur bei Patienten mit eindeutiger Diagnose einer Migräne angewendet werden.

Wenn nach Einnahme der ersten Tablette FORMIGRAN keine Besserung eintritt, kann die Attacke mit einfachen Analgetika behandelt werden. Zudem sollte die Diagnose Migräne ärztlich überprüft werden.

Die empfohlene Dosierung soll nicht überschritten werden.

Erwachsene, bei denen die typischen Kopfschmerzen mehr als 24 Stunden andauern, sollten ihren Arzt konsultieren.

Erwachsene, bei denen sich die Aus­prägung der Symptome verändert hat oder die Attacken häufiger auftreten, länger andauern oder schwerer verlaufen, sowie Erwachsene, bei denen die Symptome zwischen den Attacken nicht vollständig verschwinden, sollten ihren Arzt konsultieren.

Personen mit atypischen Symptomen wie z. B. motorische Schwäche auf einer Kör­perseite, Doppeltsehen, unbeholfene und unkoordinierte Bewegungen, Tinnitus, Bewusstseinsstörungen, anfall­sartige Bewegungen oder plötz­liches Auftreten von Hautaus­schlägen zusammen mit den Kopf­schmerzen, müssen ihren Arzt konsultieren. Es ist zu beachten, dass Per­sonen mit Migräne ein erhöhtes Risiko für bestim­mte Gefäß­erkrankungen des Gehirns (z. B. Schlaganfall, vorüber­gehende Minder­durchblutung des Gehirns) aufweisen.

Erwachsene, bei denen Migräne­symptome zum ersten Mal nach Voll­end­ung des 50. Lebens­jahres auftreten, sollten ihren Arzt konsultieren, da den Beschwerden eine gravierendere Ursache zugrunde liegen kann.

Erwachsene mit vier oder mehr Attacken monatlich sollten ärztlich untersucht und behandelt werden.

Nach Behandlung mit FORMIGRAN kann es vorübergehend zu – manchmal inten­siven – Schmerzen und Engegefühl im Brustkorb kommen, die in den Hals­bereich ausstrahlen können (siehe 4.8 Neben­wirkungen). Falls es sich bei diesen Symptomen um Zeichen einer ischämischen Herzkrankheit handeln kann, muss sofort eine ärztliche Unter­suchung durchgeführt werden. Weitere FORMIGRAN Filmtabletten dürfen nur mit ärztlicher Erlaubnis einge­nom­men werden (siehe 4.8 Neben­wirkungen).

Ohne vorhergehende Beurteilung der Risikofaktoren für eine Herzerkrankung durch einen Arzt oder Apotheker, sollte FORMIGRAN nicht angewendet werden (siehe 4.3 Gegenanzeigen).

Dies ist be­sonders zu beachten bei Frauen in der Postmenopause und bei Männern über 40 Jahren. Risikofaktoren für Herz­krank­heiten sind: erhöhter Cholesterinspiegel, regel­mäß­iges Rauchen oder eine Nikotinersatztherapie, deutliches Über­ge­wicht, Diabetes mellitus (Zucker­krank­heit). Auch Personen mit einem Ver­wandten ersten Grades, bei dem vor dem 60. Lebensjahr eine Herzkrankheit auf­getreten ist, weisen ein erhöhtes Risiko auf. Erwachsene, bei denen drei oder mehr dieser Symptome vorliegen, sollten FORMIGRAN nicht anwenden.

Möglicherweise wird jedoch bei den Untersuchungen nicht jeder Patient mit Herzkrankheit erkannt. In sehr seltenen Fällen kam es auch bei Per­sonen ohne Erkrankung des Herz-Kreislauf-Systems nach der Einnahme von 5-HT₁-Agonisten zu schwer­wiegenden Wirkungen am Herzen.

Bei gemeinsamer Anwendung von Triptanen und pflanzlichen Zubereitungen, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, können möglicherweise häufiger Nebenwirkungen auftreten.

Naratriptan enthält eine Sulfonamid-Komponente. Daher besteht das theo­retische Risiko einer Über­empfindlich­keitsreaktion bei Erwachsenen mit be­kann­ter Überempfindlichkeit gegen Sulfon­amide.

FORMIGRAN enthält Lactose.

Erwachsene mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Mal­absorpt­ion sollten FORMIGRAN nicht einnehmen.

Es wurde über Patienten berichtet, bei denen ein Serotonin-Syndrom (einschließlich Bewusstseinsveränderungen, autonome Instabilität und neuromuskuläre Störungen) nach gleichzeitiger Behandlung mit Triptanen und selektiven Serotonin-Reuptake-Hemmern (SSRI) oder Serotonin-Noradrenalin-Reuptake-Hemmern (SNRIs) auftrat. Wenn die gleichzeitige Behandlung mit Naratriptan und einem SSRI oder SNRI aus medizinischen Gründen notwendig ist, sollte der Patient entsprechend überwacht werden, insbesondere zu Beginn der Behandlung, bei Dosissteigerungen, oder wenn eine weitere serotonerge Medikation hinzugefügt wird (siehe Abschnitt 4.5).

Die dauerhafte Anwendung jedes Kopfschmerzmittels kann die Kopfschmerzen verstärken. Wenn dieser Fall eintritt oder ein diesbezüglicher Verdacht besteht, sollte medizinischer Rat eingeholt und die Behandlung beendet werden. Die Diagnose von arzneimittelinduziertem Kopfschmerz sollte bei Patienten in Betracht gezogen werden, die häufig oder täglich Kopfschmerzen haben, obwohl (oder gerade weil) sie regelmäßig Kopfschmerzmittel anwenden.

Bei Frauen, die gleichzeitig orale Kontrazeptiva einnehmen, erhöht sich das Risiko eines Schlaganfalls. Treten die Migräneanfälle erst seit kurzem auf (in den letzten 3 Monaten) oder haben sich die Symptome verschlechtert oder bei Migräne mit Aura sollte ärztlicher Rat eingeholt werden.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Klinische Studien ließen keine Wechselwirkungen mit Alkohol oder Nahrung erkennen.

In vitro inhibierte Naratriptan keine Monoaminooxidase-Enzyme, daher wurden keine In-vivo-Studien zu Wechselwirkungen mit Mono­amino­oxidase­hemmern durchgeführt.

Aufgrund von In-vitro-Untersuchungen wurde angenommen, dass ein weites Spektrum von Cytochrom-P₄₅₀-Iso­enzymen an der begrenzten Meta­bolisier­ung von Naratriptan beteiligt ist. Daher sind signifikante metabolische Wechsel­wirkungen, an denen spezifische Cytochrom-P₄₅₀-Enzyme beteiligt sind, unwahrscheinlich (siehe 5.2 Abschnitt).

Klinische Studien erbrachten keinen Hinweis auf Wechselwirkungen mit β- Rezeptorenblockern, trizyklischen Antidepressiva oder selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmern.

Orale Kontrazeptiva vermindern die Gesamtclearance von Naratriptan um 30 % und Rauchen erhöht die Gesamtclearance um 30 %. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Da 60 % des Naratriptans über die Nieren durch aktive renale Sekretion aus­ge­schieden werden, entsprechend 30 % der Gesamtclearance, können Wechsel­wirkungen mit anderen renal sezernierten Arzneimitteln möglich sein.

Aufgrund des Sicherheitsprofils von Naratriptan ist die Hemmung der Naratriptan-Ausscheidung jedoch von untergeordneter Bedeutung, während die Möglichkeit, dass Naratriptan die Ausscheidung anderer aktiv sezernierter Arzneimittel hemmt, beachtet werden sollte.

Die Literatur über Wechselwirkungen mit Ergotamin oder Ergotamin-Derivaten, Ergotamin­haltigen Präparaten, Dihydroergotamin (DHE) oder Sumatriptan ist begrenzt. Theoretisch ist ein Anstieg des Risikos für Koronar­spasmen bei gleichzeitiger Verabreichung von Ergotamin und anderen 5-HT₁-Rezeptoragonisten möglich (siehe 4.3 Gegenanzeigen).

Nach Einnahme von FORMIGRAN sollten mindestens 24 Stunden vergangen sein, bevor ein Ergotaminhaltiges Präparat oder ein anderer 5-HT₁-Rezeptoragonist verabreicht wird. Umgekehrt sollten mindestens 24 Stunden zwischen der Anwendung eines Ergotaminhaltigen Präparates und der Einnahme von Naratriptan liegen. Es wurde über Patienten berichtet, die nach der Anwendung eines selektiven Serotonin-Reuptake-Hemmers (SSRIs) oder eines Serotonin-Noradrenalin-Reuptake-Hemmers (SNRIs) und eines Triptans Symptome eines Serotonin-Syndroms (einschließlich Bewusstseinsveränderungen, autonome Instabilität und neuromuskuläre Störungen) zeigten (siehe Abschnitt 4.4).

In Einzelfällen wurde über Patienten berichtet, die nach der Anwendung eines selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmers und eines 5-HT₁-Agonisten, Symptome eines Serotonin-Syndroms (Schwäche, Hyperreflexie, Koordinations­störungen) zeigten.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

FORMIGRAN darf während der Schwangerschaft und der Stillzeit nur auf aus­drück­liche ärztliche Anweisung eingenommen werden.

Die Sicherheit dieses Arzneimittels bei der Anwendung während der Schwanger­schaft wurde bisher nicht belegt.

Studien an Tieren ergaben keinen Hinweis auf direkte teratogene Wirkungen. Bei Kaninchen wurden jedoch Verzögerungen bei der fötalen Knochenentwicklung und mögliche Wirkungen auf die embryonale Lebensfähigkeit beobachtet.

Naratriptan und/oder substanzbezogene Metabolite gehen in die Milch laktierender Ratten über.
Vorübergehende Wirkungen auf die prä- und postnatale Entwicklung neonataler Ratten wurden nur dann beobachtet, wenn die Exposition der Muttertiere die maximale Exposition für den Menschen ausreichend überstieg.
Es wurden keine Untersuchungen an stillenden Frauen durchgeführt, um den Übergang von Naratriptan in die Muttermilch zu bestimmen.

Es wird empfohlen, bis 24 Stunden nach der Einnahme nicht zu stillen, um eine Wirkstoffauf­nahme beim Säugling zu minimieren.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Durch den Migräneanfall oder die Anwendung des Arzneimittels können Müdigkeit und andere Symptome hervorgerufen werden. Diese können die Verkehrsfähigkeit und die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, beeinflussen.

4.8 Nebenwirkungen

Einige der Symptome, die als Nebenwirkungen aufgetreten sind, können auch durch die Migräneattacke selbst bedingt sein.

Nachfolgend sind die Nebenwirkungen nach Organsystemen und Häufigkeit eingeteilt.
Die Häufigkeit ist definiert als:
Häufig: über 1 % und unter 10 %,
Gelegentlich: über 0,1 % und unter 1 %,
Selten: über 0,01 % und unter 0,1 % und
Sehr selten: unter 0,01 %, einschließlich Einzelfälle.

Erkrankungen des Immunsystems

Selten: Überempfindlichkeitsreaktionen, von Hautreaktion bis hin zur Anaphylaxie.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Gefühl von Kribbeln (gewöhnlich vorübergehend, kann intensiv sein und jegliche Körperteile, inklusive Brust- und Halsbereich, betreffen), Schwindel und Schläfrigkeit

Augenerkrankungen

Gelegentlich: Sehstörungen

Herzerkrankungen

Gelegentlich: Bradykardie, Tachykardie, Herzklopfen

Sehr selten: Spasmen der Koronar­arterien, vorübergehende ischämisch bedingte EKG-Veränderungen, Angina pectoris, Myokardinfarkt

Gefäßerkrankungen

Sehr selten: Periphere vaskuläre Ischämie

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Übelkeit, Erbrechen

Selten: Ischämische Kolitis

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Selten: Hautausschlag, Urtikaria, Juckreiz, Gesichtsödeme

Skelettmuskulatur, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Die folgenden Symptome sind gewöhn­lich vorübergehend, manchmal intensiv und können in verschiedenen Körper­teilen, inkl. Brust- und Halsbereich, auf­treten:

Gelegentlich: Schweregefühl

Allgemeine Erkrankungen

Häufig: Hitzegefühl, Unwohlsein.

Gelegentlich: Schmerzen, Druck- oder Engegefühl. Diese Nebenwirkungen sind gewöhnlich vorübergehend, können intensiv sein und jegliche Körperteile betreffen, inklusive Brust- und Halsbereich

Untersuchungen

Gelegentlich: Blutdruckanstieg um ca. 5 mm Hg (systolisch) und 3 mm Hg (diastolisch)
während der ersten 12 Std. nach der Anwendung

4.9 Überdosierung

Im Falle einer Überdosierung muss sofort ein Arzt konsultiert werden.

Die Anwendung einer hohen Dosis von 25 mg Naratriptan bei einem gesunden männlichen Patienten erhöhte dessen Blutdruck um bis zu 71 mm Hg und führte zu Nebenwirkungen einschließlich Schwindelgefühle, Spannungen im Nacken, Müdigkeit und Verlust der Koordination. Der Blutdruck ging nach 8 Stunden ohne pharmakologische Intervention wieder auf seinen Ausgangswert zurück.

Es ist nicht bekannt, ob Hämo- oder Peritonealdialyse einen Einfluss auf den Plasmaspiegel von Naratriptan haben.

Behandlung

Nach Überdosierung sollte der Patient für mindestens 24 Stunden überwacht und gegebenenfalls symptomatisch behandelt werden.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

ATC-Code: N02CC02.

Naratriptan ist ein selektiver Agonist der 5-Hydroxytryptamin₁-(5-HT₁) –Rezep­toren, die eine vaskuläre Kontraktion bewirken. Naratriptan besitzt eine hohe Affinität zu klonierten humanen 5-HT_1B- und 5-HT_1D-Rezeptoren. Vom 5-HT_1B-Rezeptor nimmt man an, dass er mit dem vaskulären 5-HT₁-Rezeptor, der die Kontraktion intrakranialer Gefäße auslöst, identisch ist. Naratriptan zeigt wenig oder keine Wirkung auf andere 5-HT-Rezeptoren (5-HT₂, 5-HT₃, 5-HT₄ und 5-HT₇).

Bei Tieren führt Naratriptan zu einer Verminderung der arteriellen Durch­blutung in den Karotis-Gefäßen.
Zusätz­lich weisen experimentelle Unter­such­ungen an Tieren darauf hin, dass Naratriptan die Aktivität des Trigeminus-Nervs inhibiert. Diese beiden Mechanis­men tragen wahrscheinlich zur Wirkung von Naratriptan beim Menschen bei.

In klinischen Studien erfolgt der Wirk­ungseintritt von Naratriptan nach 1 Stunde und die maximale Wirkung tritt nach 4 Stunden ein.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Aufnahme, Verteilung, Metabolisierung und Ausscheidung:

Nach oraler Verabreichung von Naratriptan treten maximale Plasmakonzentrationen nach 2 bis 3 Stunden ein. Nach Einnahme einer FORMIGRAN Filmtablette, entsprechend 2,5 mg Naratriptan, beträgt die maximale Konzentration C_max ca. 8,3 ng/ml
(95 %-CI: 6,5–10,5 ng/ml) bei Frauen und 5,4 ng/ml (95 %-CI: 4,7–6,1 ng/ml) bei Männern.

Die Bioverfügbarkeit nach oraler Applikation beträgt bei Frauen 74 % und bei Männern 63 %.
AUC und C_max von Naratriptan waren bei Männern um ca. 35 % niedriger als bei Frauen, möglicher­weise infolge der gleichzeitigen Einnahme von oralen Kontrazeptiva, jedoch ohne Unterschied hinsichtlich Wirksamkeit und Verträglichkeit in der klinischen Anwendung. Daher ist eine geschlechtsspezifische Dosisanpassung nicht erforderlich.

Die Plasmaproteinbindung von Naratriptan ist gering (29 %) das Verteilungsvolumen beträgt 170 Liter.

Die mittlere Eliminationshalbwertzeit (t_1/2) liegt bei 6 Stunden.

Die mittlere Clearance nach intravenöser Verabreichung betrug 470 ml/min bei Männern und 380 ml/min bei Frauen. Die renale Clearance ist bei Männern und Frauen ähnlich und beträgt 220 ml/min. Damit ist sie höher als die glomeruläre Filtrationsrate. Dieser Befund führt zu der Annahme, dass Naratriptan in den Nierentubuli aktiv sezerniert wird.

Naratriptan wird hauptsächlich in den Urin ausgeschieden, wo 50 % der Dosis in unveränderter Form und 30 % der Dosis in inaktiver, metabolisierter Form vorliegen. In vitro wurde Naratriptan durch ein weites Spektrum von Cytochrom-P₄₅₀-Isoenzymen metabolisiert. Daher werden keine signifikanten metabolischen Arzneimittelwechselwirkungen mit Naratriptan erwartet (siehe 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen).

Naratriptan inhibiert keine P₄₅₀-Enzyme. Ob Naratriptan ein induzierendes Potential in Hinsicht auf menschliche Isoenzyme besitzt, ist unbekannt, jedoch wurden keine signifikanten Änderungen in der Expression von hepatischen Cytochrom-P₄₅₀-Isoformen bei Ratten beobachtet.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Präklinische Effekte wurden in Studien zur akuten und chronischen Toxizität nur bei Expositionen beobachtet, die ausreichend über der maximalen Exposition beim Menschen lagen.

In einer Reihe von Standardtests zur Genotoxizität wurden keine Hinweise auf ein genotoxisches Potenzial von Naratriptan gefunden.

In Karzinogenitätsstudien an Ratten und Mäusen wurden keine Tumore gefunden, die für die klinische Anwendung relevant sind.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1. Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:
Mikrokristalline Cellulose, Lactose, Croscarmellose-Natrium, Magnesiumstearat (Ph. Eur.).

Filmüberzug:
Hypromellose, Titandioxid (E171), Triacetin, Eisen(III)-hydroxidoxid (E172), Indigocarmin-Aluminiumsalz (E132).

6.2. Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3. Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre.

6.4. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30 C lagern.

6.5. Art und Inhalt des Behältnisses

Blisterpackung aus Aluminiumfolie beschichtet mit PVC und Polybutylmethacrylat/PVC.

Blisterpackung mit 2 (N1) Filmtabletten.

6.6. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Keine.

7. Inhaber der Zulassung

GlaxoSmithKline Consumer Healthcare GmbH & Co. KG

D-77815 Bühl

8. Zulassungsnummer

41308.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung/ Verlängerung der Zulassung

26.08.1997/ 28.04.2004

10. Stand der Information

April 2008

11. Verschreibungsstatus/ Apothekenpflicht

Apothekenpflichtig