Fosinopril Acis 10 Mg Tabletten

Document: 27.05.2014 Fachinformation (deutsch) change

FACHINFORMATION

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Fosinopril acis® 10 mg Tabletten Fosinopril acis® 20 mg Tabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Wirkstoff: Fosinopril-Natrium

Fosinopril acis 10 mg:

1 Tablette enhält 10 mg Fosinopril-Natrium.

Fosinopril acis 20 mg:

1 Tablette enthält 20 mg Fosinopril-Natrium.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Tabletten

Weiße bis grau-weiße Tablette mit Bruchkerbe.

Die Tabletten können in gleiche Hälften geteilt werden.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Essentielle Hypertonie.

Herzinsuffizienz - zusätzlich zu Diuretika - und insbesondere bei schwerer Herzinsuffizienz auch zu Digitalis.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Hinweise:

Insbesondere bei Patienten mit Salz- und/oder Flüssigkeitsmangel (z.B. Erbrechen/Diarrhoe, Diureti-ka-Therapie), Herzinsuffizienz, schwerer Hypertonie kann es zu Beginn der Therapie mit Fosinopril acis zu einem übermäßigen Blutdruckabfall kommen.

Falls möglich, sollten Salz- und/oder Flüssigkeitsmangel vor Beginn der Therapie mit Fosinopril acis ausgeglichen bzw. eine bestehende Diuretika-Therapie reduziert oder ggf. abgesetzt werden. (Bei Patienten mit Herzinsuffizienz ist dies allerdings gegen das Risiko einer Volumenüberlastung abzuwägen). Bei diesen Patienten ist die Therapie mit der geringsten Einzeldosis von 5 mg Fosinopril-Natrium morgens zu beginnen.

Nach Gabe der ersten Dosis, aber auch bei Erhöhung der Dosierung von Fosinopril-Natrium und/oder Schleifendiuretika sind diese Patienten mindestens 8 Stunden ärztlich zu überwachen, um eine unkontrolliert auftretende hypotone Reaktion zu vermeiden.

Patienten mit Herzinsuffizienz sollten bei Beginn der Behandlung mit Fosinopril acis sowie während der ersten zwei Behandlungswochen sorgfältig überwacht werden.

Bei Patienten mit maligner Hypertonie oder bei gleichzeitigem Vorhandensein einer schweren Herzinsuffizienz soll die Einstellung der Therapie mit Fosinopril acis unter stationären Bedingungen erfolgen.

Ansonsten gelten, soweit nicht anders verordnet, folgende Dosierungsrichtlinien:

Dosierung

Essentielle Hypertonie

Üblicherweise beträgt die Anfangsdosis 10 mg Fosinopril-Natrium morgens. Bei Bedarf kann die Dosis auf 20 mg Fosinopril-Natrium erhöht werden.

Das zeitliche Intervall zwischen den Dosiserhöhungen sollte 3 Wochen nicht unterschreiten.

Die Erhaltungsdosis beträgt in der Regel 10 mg Fosinopril-Natrium pro Tag. Die Maximaldosis beträgt 40 mg Fosinopril-Natrium pro Tag.

Durch Zugabe eines Diuretikums kann die Blutdruck senkende Wirkung von Fosinopril acis verstärkt werden.

Herzinsuffizienz

Fosinopril acis sollte in Kombination mit Diuretika eingenommen werden.

Üblicherweise beträgt die Anfangsdosis 10 mg Fosinopril-Natrium morgens. Diese Dosis entspricht bei der Mehrzahl der Patienten der Erhaltungsdosis. Bei Bedarf kann die Dosis auf 20 mg Fosinopril-Natrium erhöht werden. Das zeitliche Intervall zwischen den Dosiserhöhungen sollte 3 Wochen nicht unterschreiten. Die Maximaldosis beträgt 40 mg Fosinopril-Natrium pro Tag.

Patienten mit eingeschränkter Nieren- bzw. Leberfunktion:

Bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- bzw. Leberfunktion ist normalerweise eine Dosisreduktion von Fosinopril acis nicht erforderlich. Fosinoprilat, der aktive Metabolit von Fosinopril-Natrium wird sowohl über die Niere als auch über die Leber ausgeschieden, d.h. bei verminderter Elimination über die Leber oder die Nieren wird diese durch den jeweils anderen Ausscheidungsweg kompensiert.

Kinder und Jugendliche

Fosinopril acis wird nicht empfohlen für die Anwendung bei Kindern aufgrund des Fehlens von Daten zur Behandlung von Kindern (siehe Abschnitt 4.4).

Art der Anwendung

Die Einnahme von Fosinopril acis kann unabhängig von den Mahlzeiten erfolgen. Die angegebene Tagesmenge sollte als Einmaldosis morgens mit ausreichend Flüssigkeit (z.B. 1 Glas Wasser) eingenommen werden.

Eine Behandlung kann abhängig vom klinischen Erfolg, wenn keine Nebenwirkungen auftreten, zeitlich unbeschränkt durchgeführt werden.

Die Dauer der Anwendung bestimmt der behandelnde Arzt.

4.3 Gegenanzeigen

- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff Fosinopril-Natrium, einen anderen ACE-Hemmer oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile von Fosinopril acis.

- Zweites und drittes Schwangerschaftstrimester (siehe Abschnitt 4.4 und 4.6).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Kopf und Nacken Angioödem

Angioödeme wurden bei Patienten beobachtet, die mit ACE Hemmern, einschließlich Fosinopril-Natrium, behandelt wurden. Falls ein angioneurotisches Ödem mit Beteiligung von Kehlkopf, Rachen, Glottis und/oder Zunge auftritt, kann es zu einer Atemwegsobstruktion kommen, die tödlich verlaufen kann. Notfallmaßnahmen sollten sofort eingeleitet werden. Eine Schwellung von Gesicht, Mundschleimhaut, Lippen und Extremitäten bildete sich nach Absetzen von Fosinopril in den meisten Fällen wieder zurück. In einigen Fällen war eine medizinische Therapie notwendig.

Intestinales Angioödem

Selten wurde bei Patienten, die mit ACE Hemmern behandelt wurden von einem intestinalen Angioödem berichtet. Dieses äußerte sich bei Patienten in Oberbauchschmerzen (mit oder ohne Übelkeit oder Erbrechen). In einigen Fällen gab es keine Vorgeschichte eines Angioödems im Gesicht und die C1-Esterase-Spiegel waren normal. Das Angioödem wurde durch abdominale Computertomographie oder Ultraschall oder bei einer Operation diagnostiziert. Die Symptome traten nach Absetzten des ACE-Hemmers nicht mehr auf. Ein intestinales Angioödem sollte in der Differentialdiagnose von Patienten, die mit ACE-Hemmern behandelt werden und bei denen Oberbauchschmerzen auftreten, eingeschlossen werden.

Anaphylaktoide Reaktionen während Desensibilisierungstherapie

Bei zwei Patienten, die im Rahmen einer Desensibilisierungstherapie mit Hymenoptera Gift behandelt wurden und gleichzeitig den ACE-Hemmer Enalapril erhielten, kam es zu lebensbedrohlichen anaphylaktoiden Reaktionen. Bei denselben Patienten konnten diese Reaktionen vermieden werden, wenn der ACE-Hemmer vorübergehend abgesetzt wurde. Jedoch traten sie bei nochmaliger versehentlicher Gabe des ACE-Hemmers wieder auf. Daher ist bei Patienten, die solche Desensibilisierungstherapien erhalten und mit ACE-Hemmern behandelt werden, Vorsicht geboten.

Anaphylaktoide Reaktionen während einer Hämodialyse/LDL-Apherese (Low-density-Lipoprotein-Apherese)

Anaphylaktoide Reaktionen wurden bei Patienten beobachtet, die mittels High-Flux-Membranen dia-lysiert und gleichzeitig mit einem ACE-Hemmer behandelt wurden. Anaphylaktoide Reaktionen wurden außerdem bei Patienten beobachtet, die während einer LDL-Apherese mit Dextransulfat ACE-Hemmer erhalten. Bei solchen Patienten muss die Verwendung einer anderen Dialysemembran oder eines anderen Antihypertonikums aus einer anderen Substanzklasse in Erwägung gezogen werden.

Neutropenie/Agranulozytose

Berichte über durch ACE-Hemmer ausgelöste Agranulozytose und Knochenmarksdepression sind selten; diese Nebenwirkungen treten häufiger bei Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung auf, besonders falls diese auch eine Kollagenerkrankung, z.B. Lupus erythematodes oder Sklerodermie haben. Die Anzahl der weißen Blutkörperchen muss bei diesen Patienten überwacht werden.

Hypotonie

Fosinopril-Natrium wurde selten mit Hypotonie bei unkompliziert hypertonen Patienten in Zusammenhang gebracht. Wie auch bei anderen ACE Hemmern, tritt eine symptomatische Hypotonie insbesondere bei Patienten mit Salz- und/oder Flüssigkeitsmangel, z.B. durch eine Diuretikatherapie und/oder diätetische Salzreduktion oder bei Patienten, die sich einer renalen Dialyse unterziehen, auf. Ein Flüssigkeits- oder Salzverlust sollte vor Beginn der Therapie mit Fosinopril-Natrium ausgeglichen werden. Ein vorübergehender Blutdruckabfall ist keine Kontraindikation in Bezug auf weitere Dosen, die ohne Schwierigkeiten nach Ausgleich des Salz- und/oder Flüssigkeitshaushalts gegeben werden können.

Bei Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz, mit oder ohne zusätzlicher Niereninsuffizienz, kann die Therapie mit ACE-Hemmern einen übermäßigen Blutdruckabfall auslösen. Dies kann mit einer Oligurie oder Azotämie und selten mit einem akuten Nierenversagen und Tod verbunden sein. Diese Patienten sollten zu Beginn der Therapie mit Fosinopril-Natrium sorgfältig medizinisch überwacht werden. Sie sollten in den ersten zwei Wochen der Behandlung und bei jeder Dosiserhöhung von Fosinopril-Natrium oder Diuretika überwacht werden. Bei Patienten mit normalem oder niedrigem Blutdruck, die mit Diuretika behandelt wurden oder die hyponatremisch sind, sollte eine Reduzierung der Diuretikadosis erwogen werden.

Eine Hypotonie ist nicht per se ein Grund zum Absetzen von Fosinopril-Natrium. Das Ausmaß der Blutdrucksenkung ist am größten zu Behandlungsbeginn. Dieser Effekt stabilisiert sich innerhalb von ein bis zwei Wochen und erreicht normalerweise das Niveau vor der Behandlung ohne eine Minderung der therapeutischen Wirksamkeit.

Schwangerschaft

Eine Behandlung mit ACE-Hemmern sollte nicht während der Schwangerschaft begonnen werden.

Bei Patientinnen mit Schwangerschaftswunsch sollte eine Umstellung auf eine alternative blutdrucksenkende Behandlung mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere erfolgen, es sei denn, eine Fortführung der Behandlung mit ACE-Hemmern ist zwingend erforderlich. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist die Behandlung mit ACE-Hemmern unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen (siehe Abschnitt 4.3 und 4.6).

Fetale und neonatale Erkrankungsrate und Sterblichkeit

ACE-Hemmer in der Schwangerschaft können Schädigungen und sogar Tod des sich entwickelnden Fötus verursachen.

Leberinsuffizienz

ACE-Hemmer wurden selten in Zusammenhang mit einem Syndrom gebracht, das mit einem cholestatischen Ikterus beginnt und weiter zu einer plötzlichen Lebernekrose und (manchmal) Tod fortschreitet. Der Mechanismus dieses Syndroms ist bisher ungeklärt. Patienten, die mit ACE-Hemmern behandelt werden und eine Gelbsucht oder einen deutlichen Anstieg der Leberenzyme entwickeln, sollten den ACE-Hemmer absetzen und entsprechend eine andere Folgetherapie erhalten.

Nierenfunktionsstörung

Bei einigen Patienten mit beidseitiger Nierenarterienstenose oder mit einer einseitigen Nierenarterienstenose bei Einzelniere unter ACE-Hemmer-Therapie kam es zu erhöhten Harnstoff- und Kreatininwerten im Blut, die nach Absetzen der Therapie reversibel waren. In diesen Patienten sollte die Nierenfunktion während der ersten Wochen der Therapie überwacht werden.

Bei einigen hypertensiven Patienten ohne erkannte renovaskuläre Vorerkrankungen kam es bei gleichzeitiger Anwendung von Fosinopril mit einem Diuretikum zu einem Anstieg von Harnstoff und Kreatinin im Serum, in der Regel vorübergehend und nicht schwerwiegend.

Bei Patienten mit schwerer dekompensierter Herzinsuffizienz, deren Nierenfunktion von der Aktivität des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems abhängig ist, kann die Behandlung mit einem ACE-Hemmer im Zusammenhang mit einer Oligurie und/oder fortschreitenden Azothämie und selten mit einem akutem Nierenversagen und/oder Tod stehen.

Leberfunktionsstörung

Patienten mit einer Leberfunktionsstörung können einen erhöhten Plasmaspiegel von Fosinopril-Natrium entwickeln. In einer Studie bei Patienten mit alkoholischer oder biliärer Zirrhose war die gesamte Körperausscheidung von Fosinoprilat vermindert und die AUC im Plasma fast verdoppelt.

Hyperkaliämie

Unter Behandlung mit ACE-Hemmern (einschließlich Fosinopril-Natrium) wurden in einigen Fällen erhöhte Serum-Kaliumspiegel beobachtet. Ein erhöhtes Hyperkaliämie-Risiko haben Patienten mit Niereninsuffizienz oder Diabetes mellitus und Patienten, die mit kaliumsparenden Diuretika, Kaliumsupplementen oder kaliumhaltigen Salzersatzstoffen sowie mit anderen Arzneimitteln (z.B. Heparin) behandelt wurden, die zu einem Anstieg des Kaliumspiegels führen können.

Husten

Bei ACE-Hemmem, einschließlich Fosinopril, wurde von Husten berichtet. Der Husten ist charakteristischerweise nicht produktiv, persistierend und verschwindet nach Absetzen der Therapie. ACE-Hemmer induzierter Husten sollte als Teil der Differentialdiagnose von Husten betrachtet werden.

Operation/Anästhesie

Bei Patienten, die operiert werden oder sich unter Narkose mit Hypotonie-verursachenden Präparaten befinden, kann durch Fosinopril die blutdrucksenkende Wirkung verstärkt werden.

Kinder und Jugendliche

Fosinopril wird nicht empfohlen für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren aufgrund des Fehlens von Daten zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit.

Ältere Patienten

Bei den Patienten, die Fosinopril-Natrium während klinischen Studien erhielten, konnte ein Unterschied in Wirksamkeit oder Sicherheit zwischen älteren Patienten (65 Jahre und älter) und jüngeren Patienten nicht nachgewiesen werden. Eine erhöhte Sensibilität älterer Personen kann trotzdem nicht ausgeschlossen werden.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Antazida

Antazida (z.B. Aluminiumhydroxid, Magnesiumhydroxid und Simeticon) können die Resorption von Fosinopril-Natrium beeinträchtigen. Wenn die Verabreichung solcher Arzneimittel ebenfalls notwendig ist, sollten 2 Stunden zwischen der Einnahme der Antazida und Fosinopril-Natrium liegen.

Lithium

Bei gleichzeitiger Verabreichung von ACE-Hemmern und Lithium kann es zu einem Anstieg des Se-rum-Lithium-Spiegels und der Lithium-Toxizität kommen. Die Kombination von Fosinopril-Natrium mit Lithium wird nicht empfohlen. Wenn sie sich als erforderlich herausstellen sollte, muss der Lithium-Spiegel im Serum sorgfältig überwacht werden.

Inhibitoren der endogenen Prostaglandinsynthese

Es wurde berichtet, dass Indomethacin den blutdrucksenkenden Effekt von anderen ACE Inhibitoren reduzieren könnte, besonders in Fällen von einer niedrigen Renin Hypertonie. Andere nichtsteroidale entzündungshemmende Wirkstoffe (z.B Acetylsalicylsäure) können einen ähnlichen Effekt haben. Möglicherweise besteht ein erhöhtes Risiko einer Verschlechterung der Nierenfunktion und eines Anstiegs der Serum-Kalium-Konzentration.

Diuretika

Patienten die mit Diuretika behandelt werden und besonders solche, bei denen mit einer Diuretikatherapie kürzlich begonnen wurde, sowie Patienten mit strikter salzarmer Diät oder Dialyse, werden gelegentlich einen drastischen Blutdruckabfall, gewöhnlich innerhalb der ersten Stunde nach Einnahme der Initialdosis von Fosinopril-Natrium, bemerken.

Kaliumpräparate und kaliumsparende Diuretika

Kaliumsparende Diuretika (Spironolacton, Amilorid, Triamteren und andere) oder Kaliumpräparate können das Risiko einer Hyperkaliämie erhöhen. Bei gleichzeitiger Gabe von Fosinopril und solchen Wirkstoffen sollten sie mit Vorsicht gegeben werden und die Serum-Kaliumwerte des Patienten sollten regelmäßig überwacht werden.

Beeinträchtigung serologischer Tests

Bei Verwendung der Absorptionsmethode mit Aktivkohle kann Fosinopril-Natrium ein fälschlich erniedrigtes Messergebnis der Serum-Digoxin-Konzentration verursachen. Stattdessen sollten andere Untersuchungsmethoden, auf Basis antikörperbeschichteter Röhrchen verwendet werden. Bevor

Schilddrüsenfunktionstests durchgeführt werden, sollte die Therapie mit Fosinopril-Natrium für einige Tage unterbrochen werden.

Antihypertensiva (insbesondere Diuretika) und andere Substanzen mit Blutdruck senkendem Potenzial (z.B. Nitrate, trizyklische Antidepressiva)

Verstärkung der Blutdruck senkenden Wirkung von Fosinopril acis. (Bei gleichzeitiger Therapie mit Diuretika wird die regelmäßige Kontrolle der Serum-Natrium-Konzentration empfohlen.)

Hypnotika, Narkotika, Anästhetika

Verstärkter Blutdruckabfall (Information des Anästhesisten über die Therapie mit Fosinopril acis).

Vasopressorische Sympathomimetika (z.B. Wirkstoffe in einigen Nasentropfen, Epinephrin)

Mögliche Abschwächung der blutdrucksenkenden Wirkung von Fosinopril acis (engmaschige Blutdruckkontrollen empfohlen).

Allopurinol, Procainamid, Zytostatika, Immunsuppressiva, systemische Kortikoide und andere Arzneimittel, die das Blutbild verändern können

Erhöhte Wahrscheinlichkeit hämatologischer Reaktionen, insbesondere Abnahme der Leukozytenzahl im Blut, Leukopenie.

Orale Antidiabetika (z.B. Sulfonylharnstoffe, Metformin), Insulin

Durch mögliche Verminderung der Insulinresistenz Verstärkung des Blutzucker senkenden Effektes durch Fosinopril acis mit dem Risiko einer Hypoglykämie (zu Behandlungsbeginn besonders sorgfältige Kontrolle des Blutzuckers empfohlen).

Heparin

Möglicher Anstieg der Serum-Kalium-Konzentration.

Kochsalz

Verminderte Blutdrucksenkung und geringere Wirkung auf Symptome der Herzinsuffizienz.

Alkohol

Verstärkte Blutdrucksenkung und verstärkte Wirkung von Alkohol.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Die Anwendung von ACE-Hemmern wird im ersten Schwangerschaftstrimester nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Die Anwendung von ACE-Hemmern im zweiten und dritten Schwangerschaftstrimester ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3 und 4.4).

Es liegen keine endgültigen epidemiologischen Daten hinsichtlich eines teratogenen Risikos nach Anwendung von ACE-Hemmern während des ersten Schwangerschaftstrimesters vor; ein geringfügig erhöhtes Risiko kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Sofern ein Fortsetzen der ACE-Hemmer-Therapie nicht als notwendig erachtet wird, sollten Patientinnen, die planen, schwanger zu werden, auf eine alternative antihypertensive Therapie mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere umgestellt werden. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist eine Behandlung mit ACE-Hemmern unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen.

Es ist bekannt, dass eine Therapie mit ACE-Hemmern während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimesters fetotoxische Effekte (verminderte Nierenfunktion, Oligohydramnion, verzögerte Schädelossifikation) und neonatal-toxische Effekte (Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) hat (siehe auch Abschnitt 5.3). Im Falle einer Exposition mit ACE-Hemmern ab dem zweiten Schwangerschaftstrimester werden Ultraschalluntersuchungen der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen.

Säuglinge, deren Mütter ACE-Hemmer eingenommen haben, sollten häufig wiederholt auf Hypotonie untersucht werden (siehe auch Abschnitt 4.3 und 4.4).

Stillzeit

Da nur sehr begrenzte Erkentnisse zur Anwendung von Fosinopril-Natrium in der Stillzeit vorliegen, wird Fosinopril acis nicht empfohlen. Eine alternative antihypertensive Therapie mit einem besser geeigneten Sicherheitsprofil bei Anwendung in der Stillzeit ist vorzuziehen, insbesondere wenn Neugeborene oder Frühgeborene gestillt werden.

Fertilität

Fosinopril hatte bei einer Dosis, die beim erwachsenen Tier zu Anzeichen der Mortalität und Toxizität führen, keinen Einfluss auf die Fertilität der behandelten Ratten oder deren Nachwuchs (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Die Behandlung mit diesem Arzneimittel bedarf der regelmäßigen ärztlichen Kontrolle. Durch individuell auftretende unterschiedliche Reaktionen kann das Reaktionsvermögen so weit verändert sein, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr, zum Bedienen von Maschinen oder zum Arbeiten ohne sicheren Halt beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße bei Behandlungsbeginn, Dosiserhöhung und Präparatewechsel sowie im Zusammenwirken mit Alkohol.

4.8 Nebenwirkungen

Unter der Therapie mit Fosinopril acis oder anderen ACE-Hemmern können die nachfolgend genannten Nebenwirkungen auftreten.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten Sehr selten Nicht bekannt

(>1/10)

(>1/100, <1/10)

(>1/1000, <1/100)

(>1/10000, <1/1000)

(<1/10000)

(Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Systemorganklasse	Häufig	Gelegentlich	Nicht bekannt
Infektionen und parasitäre Erkrankungen	Infektion der oberen Atemwege, Pharyngitis, Rhinitis, virale Infektion		Pneumonie, Laryngitis, Sinusitis, Tracheobronchitis
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems			Lymphadenopathie, Leukopenie, Neutropenie, Eosinophilie
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen			Gicht, Appetitstörung, Gewichtsschwankungen, verminderter Appetit, Hyperkaliämie
Psychiatrische Erkrankungen	Stimmungsschwankung, Schlafstörung		Depression, Verhaltensstörung, Verwirrtheitszustand
Erkrankungen des Nervensystems	Kopfschmerzen, Müdigkeit, Parästhesien	Synkope	zerebraler Infarkt, transitorische ischämische Attacke (TIA), Tremor, Gleichgewichtsstörungen, Gedächtnisstörung, Benommenheit, Schlaganfall
Augenerkrankungen	Augenerkrankung, Sehstörung
Erkrankungen des			Tinnitus, Schwindel,

Ohrs und des Labyrinths			Ohrenschmerzen
Herzerkrankungen	Arrhythmien, Palpitati-onen, Angina pectoris		Herzstillstand, Myokardinfarkt, Tachykardie, Herz-Atem-Stillstand, Reizleitungsstörung
Gefäßerkrankungen	Hypotonie, orthostatische Hypotonie	Schock	hypertensive Krise, periphere Gefäßerkrankung, Hämorrhagie, Hypertonie, Hitzewallungen
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums	Husten, Erkrankung der Stirnhöhlen		Atemnot, Bronchospasmus, Lungenstauung, Stimmbildungsstörung, Nasenbluten, Sinusitis, pleuritische Schmerzen
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Oberbauchbeschwerden, Verdauungsstörungen, Dysgeu-sie		Pankreatitis, geschwollene Zunge, Dysphagie, orale Störungen, Bauchdehnung, Obstipation, Blähungen, Mundtrockenheit
Leber- und Gallenerkrankungen			Hepatitis
Erkrankungen der Haut und des Unterhauzellgewebes	Rash	Angioödem	Hyperhidrosis, Ekchymo-se, Pruritus, Dermatitis, Urtikaria
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankung^en	Muskelschmerzen, Myalgie		Schwäche der Skelettmuskulatur, Arthritis
Erkrankungen der Nieren und Harnwege	Miktionsstörungen		Nierenfunktionsstörun gen
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse	sexuelle Dysfunktion		Prostatastörung
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Müdigkeit, Schmerzen in der Brust, Ödem, Asthenie		peripheres Ödem, Schmerzen, Pyrexie
Untersuchungen			Gewichtszunahme, abnormaler Leberfunktionstest

In klinischen Studien mit Fosinopril-Natrium war die Inzidenz von Nebenwirkungen bei älteren Patienten (> 65 Jahre) ähnlich der bei jüngeren Patienten.

Eine Hypotonie oder Synkope war in 0,3 % der Patienten ein Grund für einen Therapieabbruch.

Bei zwei Patienten, die mit Fosinopril behandelt wurden, wurde ein Symptomkomplex von Husten, Bronchospasmus und Eosinophilie beobachtet.

Kinder und Jugendliche

Daten zur Sicherheit von Fosinopril bei Kindern und Jugendlichen sind weiterhin begrenzt, es wurde nur eine Kurzzeitbehandlung untersucht. In einer randomisierten klinischen Studie mit 253 Kindern und Jugendlichen (6 - 16 Jahre) wurden während der 4 Wochen der Doppelblindphase die folgenden Nebenwirkungen beobachtet: Kopfschmerzen (13,9 %), Hypotonie (4,8 %), Husten (3,6 %) und Hyperkaliämie (3,6 %), erhöhte Serum-Kreatinin-Spiegel (CK) (9,2 %) und erhöhte Kreatinin-KinaseSpiegel (CK) (2,9 %). Diese erhöhten CK-Werte in dieser Studie (auch wenn vorübergehend und

ohne klinische Symptome) sind im Unterschied zu Erwachsenen. Die Langzeiteffekte von Fosinopril auf Wachstum, Pubertät und allgemeine Entwicklung wurden nicht untersucht.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website: http://www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Eine gezielte Therapie bei einer Überdosierung mit Fosinopril-Natrium ist nicht bekannt; eine Überdosierung kann nur symptomatisch und unterstützend behandelt werden. Die Behandlung mit Fo-sinopril-Natrium sollte abgesetzt werden und der Patient engmaschig überwacht werden. Die vorgeschlagenen Maßnahmen umfassen das Auslösen von Erbrechen und/oder Magenspülung und die Korrektur einer Hypotonie durch geeignete Gegenmaßnahmen.

5. FOSINOPRIL LÄSST SICH KAUM DURCH HÄMO- ODER PERITONEALDIALYSE AUS DEM KÖRPER ENTFERNEN. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer (ACE-Hemmer) ATC-Code: C09AA09

Wirkmechanismus

Fosinopril-Natrium wird in der Leber und im Magen-Darmtrakt zu Fosinoprilat hydrolisiert, welches ein Hemmstoff des Angiotensin-Converting-Enzyms ist. Das Angiotensin-Converting-Enzym (ACE) ist eine Peptidyldipeptidase, welche die Umwandlung von Angiotensin I zu der vasokonstriktorisch wirksamen Substanz Angiotensin II bewirkt.

Eine Hemmung von ACE führt zu einer verminderten Bildung des vasokonstriktorisch wirksamen Angiotensin II in Gewebe und Plasma, wodurch es zur Abnahme der Aldosteron-Sekretion und somit zu einem Anstieg der Serum-Kalium-Konzentration kommen kann. Aus dem Fortfall der negativen Rückkopplung von Angiotensin II auf die Reninsekretion resultiert eine Erhöhung der Plasmareninaktivität.

Da ACE auch Bradykinin, ein vasodepressorisches Peptid, abbaut, resultiert aus der Hemmung von ACE eine erhöhte Aktivität zirkulierender und lokaler Kallikrein-Kinin-Systeme (und somit eine Aktivierung des Prostaglandin-Systems). Es ist möglich, dass dieser Mechanismus an der Blutdruck senkenden Wirkung der ACE-Hemmer beteiligt und für bestimmte Nebenwirkungen mitverantwortlich ist.

Klinische Wirksamkeit und Unbedenklichkeit

Hypertonie

Fosinopril-Natrium führt bei Patienten mit Hypertonie zu einer Senkung des Blutdrucks im Liegen und im Stehen, ohne dass die Herzfrequenz kompensatorisch ansteigt.

Bei hämodynamischen Untersuchungen bewirkte Fosinopril-Natrium eine deutliche Verringerung des peripheren arteriellen Widerstandes. In der Regel kam es zu keinen klinisch relevanten Veränderungen von renalem Plasmafluss und glomerulärer Filtrationsrate.

Bei den meisten Patienten zeigte sich der Beginn der antihypertensiven Wirkung ca. 1 Stunde nach oraler Gabe von Fosinopril-Natrium, die maximale Wirkung wurde nach 2-6 Stunden erreicht.

Der maximale Blutdruck senkende Effekt einer definierten Fosinopril-Natrium-Dosis war in der Regel nach 3-4 Wochen ersichtlich. Bei der empfohlenen täglichen Dosis bleibt die antihypertensive Wirkung auch während Langzeittherapie erhalten.

Herzinsuffizienz

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz wird die Wirksamkeit von Fosinopril primär mit der Suppression des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems in Zusammenhang gebracht. Die Hemmung des Angio-tensin-Converting-Enzyms kann eine Senkung sowohl der Vor- wie auch der Nachlast zur Folge haben.

Im Rahmen einer kontrollierten doppelblinden Untersuchung wurden Patienten mit Herzinsuffizienz, die mit Diuretika mit und ohne Digitalisierung vorbehandelt waren, mit Fosinopril-Natrium behandelt. Die Initialgabe von Fosinopril-Natrium hatte einen akuten Abfall des pulmonalen Kapillarverschlussdrucks (Vorlast) und des mittleren arteriellen Blutdrucks sowie des systemischen vaskulären Widerstandes (Nachlast) zur Folge. Eine einmal tägliche Gabe von Fosinopril-Natrium führte zu einem anhaltenden positiven hämodynamischen Effekt über 24 Stunden bei Patienten, die über 10 Wochen behandelt wurden. Trotz des verringerten ventrikulären Füllungsdrucks kam es zusätzlich zu einer verringerten Herzfrequenz und zu einem Anstieg des Schlagvolumen-Index im Vergleich zum Ausgangswert. Tachyphylaxie wurde nicht beobachtet.

Die blutdrucksenkende Wirkung mit niedriger (0,1 mg/kg KG), mittlerer (0,3 mg/kg KG) und hoher (0,6 mg/kg KG) Dosierung von Fosinopril (1 x täglich) wurde in einer randomisierten doppelblinden klinischen Studie mit 253 Kindern und Jugendlichen (6 - 16 Jahre) mit Bluthochdruck oder hochnormalem Blutdruck untersucht. Am Ende der 4wöchigen Behandlung war die mittlere systolische Blutdrucksenkung zum Zeitpunkt des minimalen Blutspiegels ähnlich bei Gabe von niedriger, mittlerer und hoher Dosierung von Fosinopril. Es konnte keine Dosis-Wirkung Beziehung für die 3 Dosierungen bestimmt werden. Für keine Altersklasse konnte eine optimale Dosierung bestimmt werden. Für Kinder unter 50 kg Körpergewicht gibt es keine geeignete Dosisstärke.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Untersuchungen am Tier mit radioaktiv markierter Substanz zeigten, dass ein geringer Anteil von Fosinopril-Natrium und/oder Fosinoprilat die Blut-Hirnschranke passiert.

Fosinopril-Natrium wird nach oraler Verabreichung beim Menschen zu ungefähr 36% resorbiert. Die relative Bioverfügbarkeit aus einer Fosinopril-Natrium Tablette mit 20 mg Wirkstoff beträgt 90% bezogen auf eine orale Lösung. Bei gesunden Personen wird Fosinopril-Natrium während der ersten Passage im Magen-Darm-Trakt bzw. in der Leber zu Fosinoprilat bzw. dem Glucuronid metabolisiert. Es ist nicht bekannt, zu welchem Anteil dies im Magen-Darm-Trakt bzw. in der Leber stattfindet. Die maximale Plasmakonzentration wird dosisunabhängig ca. 3 Stunden nach Applikation erreicht. Fosinoprilat besitzt eine hohe Eiweißbindung (> 95%) und ein relativ geringes Verteilungsvolumen (0,12 l/kg). Nach oraler Verabreichung von radioaktiv markiertem Fosinopril-Natrium liegt 70-80% als Fosinoprilat (wirksame Substanz) vor, 20-30% als Fosinoprilat-Glucuronid und 1-5% als Parahyd-roxymetabolit von Fosinoprilat, bezogen auf die im Blutplasma gefundene Gesamtradioaktivität.

Bei Hochdruckpatienten mit normaler Nieren- und Leberfunktion betrug die Eliminationshalbwertszeit von Fosinoprilat ca. 11,5 Stunden, nach wiederholter Verabreichung von Fosinopril-Natrium.

Nach intravenöser Verabreichung wurde Fosinoprilat ungefähr zu gleichen Teilen über Leber und Niere ausgeschieden. Nach oraler Verabreichung von Fosinopril-Natrium (radioaktiv markiert) wurde ungefähr die Hälfte der resorbierten Dosis über den Urin und über die Faeces ausgeschieden.

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion war die Pharmakokinetik im Wesentlichen die gleiche wie bei nicht eingeschränkter Nierenfunktion (Resorption, Bioverfügbarkeit, Eiweißbindung, Metabolismus). Die Gesamtkörperclearance von Fosinoprilat ist bei Niereninsuffizienz etwa halbiert, ändert sich aber durch den Grad der Niereninsuffizienz unwesentlich, da eine kompensatorische Ausscheidung über die Leber/Galle erfolgt.

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion (durch Alkohol oder biliäre Zirrhose) ist das Ausmaß der Hydrolyse von Fosinopril-Natrium kaum reduziert, obwohl die Geschwindigkeit der Hydrolyse verlangsamt sein kann.

Bei älteren Personen (65-74 Jahre) mit klinisch normaler Leber- und Nierenfunktion sind im Vergleich zu jüngeren Personen (20-35 Jahre) die pharmakokinetischen Eigenschaften von Fosinoprilat nicht signifikant unterschiedlich.

Eingeschränkte pharmakokinetische Daten bei Kindern und Jugendlichen wurden mit einer Studie an 19 hypertensiven Patienten (im Alter von 6 bis 16 Jahre) generiert. Die Patienten erhielten einmalig eine Lösung mit 0,3 mg/kg KG Fosinopril.

Ob die AUC und C_max Werte für Fosinoprilat (der aktiven Form von Fosinopril) bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 bis 16 Jahre vergleichbar sind zu den Werten bei Erwachsenen, die 20 mg Fosinopril erhalten, muss noch gezeigt werden.

Die Eliminationshalbwertszeit von Fosinoprilat betrug 11 - 13 Stunden und war vergleichbar für alle Altersstufen.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Standarduntersuchungen zum mutagenen und kanzerogenen Potential von Fosinopril-Natrium verliefen negativ.

Studien an männlichen und weiblichen Ratten mit einer oralen Dosis Fosinopril, die bei den Elterntieren zu toxischen Effekten (von 15 bis 240 mg/kg/Tag) und zu Mortalität bei einer Dosis > 60 mg/kg/Tag führten, zeigten keinen Einfluss auf die Fertilität und Fortpflanzungsfähigkeit. Es wurden keine signifikanten Auswirkungen auf Zyklus, Ovulation, Fertilität, Implantation, frühe Tragzeit, späte Tragzeit, Entbindung oder Stillzeit beobachtet. Die Paarung war bei einer Dosis von 240 mg/kg/Tag leicht verzögert, es konnte jedoch nicht ausgeschlossen werden, dass diese Verzögerung aufgrund der schlechten klinischen Verfassung der männlichen Tiere auftrat. Diese Dosis ist circa 125fach höher (bezogen auf die Körperoberfläche) oder 600fach höher (bezogen auf das Körpergewicht) als die Dosis eines 50 kg schweren Menschen, der mit einer Dosis von 20 mg pro Tag behandelt wird. Fosinopril zeigte keinen Einfluss auf das Überleben, die Entwicklung, oder die Fortpflanzung des Nachwuchses.

Tierstudien zur Reproduktionstoxizität, die mit Fosinopril-Natrium während der Organogenese durchgeführt wurden, haben keine teratogenen Effekte gezeigt, aber zu unerwünschten Wirkungen auf die späte Fetalentwicklung geführt (Wachstumsretardierungen und Mortalität). Andere ACE-Hemmer induzierten neben den genannten fetotoxischen Effekten auch Fehlbildungen, die überwiegend den Schädel betrafen. Es ist davon auszugehen, dass diese Entwicklungsanomalien zum Teil auf einer direkten Wirkung der ACE-Hemmer auf das fetale Renin-Angiotensin System beruhen, aber auch durch eine Hypotonie der Mutter und einer daraus resultierenden Ischämie mit einem verringerten fetalen Blutfluss und damit einer verminderten Blut- und Nährstoffversorgung des Feten bedingt sein können. Bei Ratten passieren Fosinopril-Natrium und seine Metaboliten die Plazenta.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Vorverkleisterte Stärke (Mais), Mikrokristalline Cellulose, Carboxymethylstärke-Natrium, Hyprolose, Crospovidon (Typ A), Glycerol(mono,tri)docosanoat.

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25°C lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Packungen mit 10, 20, 50 und 100 Tabletten in PVC/Aclar/Aluminium Blisterpackungen. Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

acis Arzneimittel GmbH Lil-Dagover-Ring 7 82031 Grünwald

Telefon: 089 / 44 23 246 0 Telefax: 089 / 44 23 246 66 E-Mail: info@acis.de

8. ZULASSUNGSNUMMERN

Fosinopril acis 10 mg: 65463.00.00 Fosinopril acis 20 mg: 65464.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG / VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

01.08.2006 / 19.03.2013

10. STAND DER INFORMATION

Juli 2013

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

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