Fosinopril Comp 20/12,5 Mg
Fachinformation (Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels/SPC)
1. Bezeichnung des Arzneimittels
Fosinopril comp 20/12,5 mg Tabletten
2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung
1 Tablette enthält 20 mg Fosinopril-Natrium und 12,5 mg Hydrochlorothiazid. Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: 221,5 mg Lactosemonohydrat pro Tablette.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3. Darreichungsform
Tabletten
Hellorange, runde, flache Tabletten ohne Filmüberzug mit einem Durchmesser von 9 mm und einer Markierung „FH" auf einer Seite.
4. Klinische Angaben
4.1 Anwendungsgebiete
Behandlung der essentiellen Hypertonie.
Fosinopril comp 20/12,5 mg Tabletten ist indiziert zur Behandlung der essentiellen Hypertonie bei Patienten, die auf eine Monotherapie mit Fosinopril nicht ausreichend angesprochen haben.
Diese fixe Kombination kann außerdem die Kombination von 20 mg Fosinopril und 12,5 mg Hydrochlorothiazid bei solchen Patienten ersetzen, die vorher auf die beiden einzelnen Wirkstoffe im selben Verhältnis stabil eingestellt wurden.
4.2 Dosierung und Art der Anwendung Dosierung
Die fixe Dosiskombination eignet sich nicht zur Initialtherapie.
Es wird empfohlen, die beiden Wirkstoffe einzeln aufzutitrieren. Wo es klinisch sinnvoll erscheint, kann eine direkte Umstellung von einer Monotherapie auf die
fixe Kombination erwogen werden.
Erwachsene
Die übliche Dosierung bei Patienten, bei denen eine Kombinationstherapie indiziert ist, beträgt 1 Tablette Fosinopril comp 20/12,5 mg Tabletten 1-mal täglich.
Bei Patienten mit Salz- und/oder Volumenmangel (z.B. durch Erbrechen/Diarrhö oder gleichzeitige Anwendung von Diuretika), gleichzeitiger Herzinsuffizienz oder schwerer Hypertonie kann es zu einem übermäßigen Blutdruckabfall kommen.
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Bei schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) sind Fosinopril comp 20/12,5 mg Tabletten kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance >30 ml/min und <80 ml/min, Serum-Kreatinin ungefähr <3 mg/dl oder 265 gmol/l) ist bei Dosisanpassungen besondere Vorsicht geboten (schrittweise Titration der einzelnen Wirkstoffe).
Kinder und Jugendliche
Die Kombination von Fosinopril und Hydrochlorothiazid wird für Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren nicht empfohlen, da zur Sicherheit und Wirksamkeit bei dieser Altersgruppe keine ausreichenden Daten vorliegen.
Ältere Patienten
Bei Patienten mit normaler Nieren- und Leberfunktion ist eine Dosisreduktion nicht erforderlich, da im Vergleich mit jüngeren Patienten keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich der pharmakokinetischen Parameter oder der antihypertensiven Wirkung festgestellt wurden.
Art der Anwendung
Das Arzneimittel kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Die Tagesdosis soll als Einmaldosis morgens mit ausreichend Flüssigkeit eingenommen werden.
Dauer der Behandlung
Die Behandlung mit diesen Tabletten kann abhängig vom klinischen Erfolg zeitlich unbeschränkt fortgesetzt werden, solange keine Nebenwirkungen auftreten. Über die Dauer der Einnahme entscheidet der behandelnde Arzt.
4.3 Gegenanzeigen
In folgenden Fällen darf Fosinopril comp 20/12,5 mg Tabletten nicht angewendet werden
- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, andere ACE-Hemmer, Hydrochlorothiazid, andere Thiazide bzw. Sulfonamide (mögliche Kreuzreaktionen!) oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile
- Angioneurotisches Ödem infolge einer früheren Behandlung mit einem ACE-Hemmer
- hereditäres oder idiopathisches angioneurotisches Ödem
- schwere Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <30 ml/min)
- schwere Leberfunktionsstörung (Präkoma/Coma hepaticum)
- anuretische Patienten
- Zweites und drittes Schwangerschaftstrimester (siehe Abschnitt 4.4 und 4.6).
Die gleichzeitige Anwendung von Fosinopril comp 20/12,5 mg Tabletten mit Aliskiren-haltigen Arzneimitteln ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion (GFR <60 ml/min/1,73 m2) kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).
Überempfindlichkeitsreaktionen treten häufiger bei Patienten mit Allergien oder Bronchialasthma in der Vorgeschichte auf.
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die
Anwendung
Fosinopril-Natrium
Überempfindlichkeit/Angioödem
Über seltene Fälle von Angioödemen an Gesicht, Extremitäten, Lippen, Zunge, Glottis und/oder Kehlkopf bei Patienten unter ACE-Hemmern, einschließlich Fosinopril-Natrium, wurde berichtet. Diese Ödeme können jederzeit während der Therapie auftreten. In einem solchen Fall muss Fosinopril-Natrium sofort abgesetzt und eine entsprechende Behandlung und Überwachung eingeleitet werden. Der Patient darf erst entlassen werden, wenn die Symptome vollständig abgeklungen sind. Auch wenn nur die Zunge geschwollen ist und der Patient nicht unter Atemnot leidet, ist eine längere Beobachtung erforderlich, da die Behandlung mit Antihistaminika und Kortikosteroiden möglicherweise nicht ausreicht.
Sehr selten wurde von Todesfällen infolge von Angioödemen mit Ödemen des Kehlkopfes oder der Zunge berichtet. Bei Patienten mit Beteiligung von Zunge, Glottis oder Kehlkopf ist eine Obstruktion der Atemwege wahrscheinlich, insbesondere bei Patienten mit chirurgischen Eingriffen an den Atemwegen in der Anamnese. In solchen Fällen muss sofort eine Notfallbehandlung durchgeführt werden. Diese besteht in der Gabe von Adrenalin und/oder Freihaltung der Atemwege. Der Patient sollte bis zum vollständigen und anhaltenden Rückgang der Symptome ärztlich engmaschig überwacht werden.
Patienten mit schwarzer Hautfarbe haben bei der Anwendung von ACE-
Hemmern eine höhere Inzidenz für Angioödeme als bei Patienten nichtschwarzer Hautfarbe.
Patienten mit Angioödem in der Anamnese, das nicht auf die Verabreichung eines ACE-Hemmers zurückzuführen war, haben möglicherweise ein höheres Risiko, bei Anwendung eines ACE-Hemmers mit einem Angioödem zu reagieren (siehe Abschnitt 4.3).
Intestinale Angioödeme
Bei Patienten, die mit ACE-Hemmern behandelt wurden, wurde selten über intestinale Angioödeme berichtet. Diese Patienten stellten sich mit Abdominalschmerzen vor (mit und ohne Übelkeit oder Erbrechen); in einigen Fällen ohne Angioödeme des Gesichts in der Anamnese und normalen C1-Esterase-Spiegeln. Das Angioödem wurde durch Verfahren wie CT- oder Ultraschall-Untersuchung oder während einer Operation festgestellt und die Symptome verschwanden nach Beendigung der ACE-Hemmer-Gabe. Falls sich Patienten unter ACE-Hemmer-Behandlung mit Abdominalschmerzen vorstellen, sollten intestinale Angioödeme in der Differentialdiagnose berücksichtigt werden.
Anaphylaktoide Reaktionen bei Hämodialyse-Patienten Anaphylaktoide Reaktionen wurden bei Patienten beobachtet, die mittels High-Flux-Membranen (z.B. AN 69) dialysiert und gleichzeitig mit einem ACE-Hemmer behandelt wurden. Bei solchen Patienten muss die Verwendung einer anderen Dialysemembran oder eines Antihypertonikums aus einer anderen Substanzklasse in Erwägung gezogen werden.
Anaphylaktoide Reaktionen während einer Low-Densitv-Lipoprotein (LDL)-Apherese
In seltenen Fällen kam es bei Patienten, die während einer LDL-Apherese mit Dextransulfat ACE-Hemmer erhielten, zu lebensbedrohlichen anaphylaktoiden Reaktionen. Diese ließen sich vermeiden, indem vor jeder Apherese die ACE-Hemmer-Therapie zeitweilig ausgesetzt wurde.
Anaphylaktoide Reaktionen während einer Desensibilisierung Bei Patienten, die ACE-Hemmer während einer Desensibilisierungstherapie (z.B. gegen Insektengift) erhalten, können anhaltende anaphylaktoide Reaktionen auftreten. Bei denselben Patienten werden diese Reaktionen bei vorübergehendem Absetzen der ACE-Hemmer vermieden, traten aber bei versehentlich erneuter Anwendung des Arzneimittels wieder auf. Deswegen ist bei Patienten unter einer ACE-Hemmer-Behandlung Vorsicht geboten, wenn dieses sich einer Desensibilisierung unterziehen möchten.
Symptomatische Hypotonie
Bei Patienten mit unkomplizierter Hypertonie kann es in seltenen Fällen zu einer symptomatischen Hypotonie kommen. Die Wahrscheinlichkeit einer Hypotonie ist größer, wenn ein Hypertoniker, der mit Fosinopril-Natrium behandelt wird, einen Volumenmangel aufweist, z.B. infolge einer DiuretikaBehandlung, salzarmer Diät, Dialyse, Diarrhö oder Erbrechen, oder an einer schweren Renin abhängigen Hypertonie leidet (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8). Patienten mit erhöhtem Risiko für eine symptomatische Hypotonie müssen während der Einleitung der Therapie und bei jeder Dosiserhöhung sorgfältig überwacht werden. Dasselbe gilt für Patienten mit ischämischer Herzkrankheit oder zerebrovaskulärer Erkrankung, bei denen ein starker Blutdruckabfall einen Herzinfarkt oder einen zerebrovaskulären Insult zur Folge haben kann.
Im Falle einer Hypotonie muss der Patient in Rückenlage gebracht werden und bei Bedarf eine intravenöse Infusion mit physiologischer Kochsalzlösung (Natriumchlorid 9 mg/ml = 0,9%) erhalten. Eine vorübergehende Hypotonie als Reaktion auf die Gabe von Fosinopril-Natrium ist keine Kontraindikation gegen weitere Dosen, die in der Regel ohne Probleme verabreicht werden können, sobald der Blutdruck nach ausreichender Volumenexpansion wieder gestiegen ist.
Bei Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz, mit oder ohne eine damit in Zusammenhang stehende Niereninsuffizienz, kann eine Behandlung mit ACE-Hemmern zu einer exzessiven Hypotonie, die mit Oligurie, Azotämie und selten mit akutem Nierenversagen in Verbindung gebracht wird, und schlimmstenfalls zum Tod führen. Bei diesen Patienten muss die Behandlung mit Fosinopril comp 20/12,5 mg Tabletten unter sorgfältiger medizinischer Kontrolle begonnen werden. Die Patienten sollten vor allem während der ersten beiden Behandlungswochen und bei jeder Dosiserhöhung engmaschig überwacht werden.
Aorten- und MitralklaDpenstenose/Hypertrophe Kardiomyopathie
Wie bei anderen Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmern (ACE-Hemmern) ist
auch bei Fosinopril-Natrium Vorsicht geboten, wenn die Anwendung bei
Patienten mit Mitralklappenstenose oder Obstruktion des linksventrikulären
Ausflusstraktes, z.B. infolge Aortenstenose oder hypertropher Kardiomyopathie,
erfolgt.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion braucht die Initialdosis von Fosinopril-Natrium nicht reduziert zu werden. Routinekontrollen des Kaliumspiegels und des Serumkreatinins gehören zur normalen medizinischen Versorgung dieser Patienten (siehe Abschnitte 4.2 und 4.3).
Bei Patienten mit Herzinsuffizienz kann eine Hypotonie als Reaktion auf die Einleitung einer ACE-Hemmer-Behandlung zu einer weiteren Verschlechterung der Nierenfunktion führen. Über akutes, in der Regel reversibles Nierenversagen wurde in dieser Situation berichtet.
Bei einigen Patienten mit beidseitiger Nierenarterienstenose oder einseitiger Nierenarterienstenose bei Einzelniere, die mit ACEHemmern behandelt wurden, zeigten sich erhöhte Harnstoff- und Kreatininwerte im Blut, die nach Absetzen der Therapie in der Regel reversibel waren. Dies kann insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion auftreten. Wenn ebenfalls renovaskuläre Hypertonie vorliegt, besteht ein erhöhtes Risiko für schwere Hypotonie und Niereninsuffizienz. Bei diesen Patienten sollte die Behandlung unter engmaschiger ärztlicher Überwachung mit niedrigen Dosen und vorsichtiger Dosiseinstellung begonnen werden. Da eine Diuretika-Therapie zu diesen Reaktionen beitragen kann, sollte das Diuretikum abgesetzt und die Nierenfunktion während der ersten Wochen der Therapie mit Fosinopril-Natrium überwacht werden.
Bei einigen hypertensiven Patienten ohne ersichtliche vorbestehende renale Gefäßkrankheit kam es zu einem Anstieg der Harnstoff- und Kreatininwerte im Blut, die gewöhnlich geringfügig und vorübergehend waren und besonders dann auftraten, wenn Fosinopril-Natrium gleichzeitig mit einem Diuretikum angewendet wurde. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion in der Vorgeschichte kann es eher zu einer solchen Reaktion kommen. Eine Verringerung der Dosis und/oder das Absetzen des Diuretikums und/oder des ACE-Hemmers können erforderlich sein.
Patienten nach Nierentransplantation
Da keine Erfahrungen mit der Anwendung von Fosinopril bei Patienten vorliegen, die kurz zuvor eine Niere transplantiert bekommen haben, wird die Verabreichung von Fosinopril bei dieser Patientengruppe nicht empfohlen.
Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion könnte es zu hohen Fosinoprilkonzentrationen im Plasma kommen. Sehr selten waren ACE-Hemmer mit einem Syndrom assoziiert, das mit cholestatischem Ikterus oder Hepatitis beginnt und sich zu fulminanter Nekrose und (manchmal) bis zum Tod verschlimmert. Der Mechanismus dieses Syndroms konnte bisher nicht geklärt werden. Patienten, die Fosinopril- Natrium erhalten und bei denen es zum Ikterus oder zu deutlichen Anstiegen der Leberenzyme kommt, müssen Fosinopril-Natrium absetzen und eine geeignete Anschlussbehandlung erhalten.
Eingeschränkte Leberfunktion
Fosinopril comp 20/12,5 mg Tabletten sollte bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion oder progressiver Lebererkrankung vorsichtig angewendet werden, da geringfügige Veränderungen des Flüssigkeits- und Eletrolythaushalts ein hepatisches Koma auslösen können. Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion können erhöhte Fosinopril-Plasmaspiegel entwickeln. In einer Studie mit Patienten mit Alkohol- oder biliärer Zirrhose war die scheinbare Ausscheidung von Fosinoprilat erniedrigt und die AUC im Plasma schätzungsweise verdoppelt.
Neutropenie/Agranulozytose
Selten wurde bei der Anwendung von ACE-Inhibitoren über Agranulozytose und Knochmarkdepression berichtet; diese treten häufiger bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen auf, insbesondere wenn sie auch an einer Kollagen-Gefäßkrankheit wie systemischer Lupus erythematodes oder Sklerodermie leiden. Es wird empfohlen, bei diesen Patienten die Anzahl der weißen Blutzellen zu überwachen. Es gibt auch Berichte über die Entwicklung einer Agranulozytose und Knochmarkdepression bei der Anwendung von ThiazidDiuretika.
Neutropenie und Agranulozytose sind nach Absetzen des ACE-Hemmers reversibel. Fosinopril-Natrium sollte mit äußerster Vorsicht bei Patienten mit Gefäßkollagenosen, bei immunsuppressiver Therapie, bei Behandlung mit Allopurinol oder Procainamid oder bei einer Kombination dieser komplizierenden Faktoren angewendet werden. Dies gilt insbesondere bei vorbestehender Nierenfunktionseinschränkung. Einige dieser Patienten entwickelten schwere Infektionen, die in einigen Fällen nicht auf intensive Antibiotikatherapie ansprachen. Falls Fosinopril-Natrium bei diesen Patienten angewendet wird, wird empfohlen, die Zahl der weißen Blutkörperchen periodisch zu überwachen und die Patienten anzuhalten, jedes Zeichen einer Infektion zu berichten.
Ethnische Unterschiede
Wie andere ACE-Hemmer kann auch Fosinopril-Natrium bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe eine geringere Wirksamkeit als bei Patienten nichtschwarzer Hautfarbe haben. Das ist möglicherweise auf eine höhere Prävalenz eines niedrigen Reninstatus bei der schwarzen hypertensiven Population zurückzuführen.
Husten
Während der Behandlung mit ACE-Hemmern, einschließlich Fosinopril, wurde über Husten berichtet. Charakteristischerweise ist der Husten nicht produktiv, persistierend und verschwindet nach Absetzen der Therapie wieder. Der durch ACE-Hemmer ausgelöste Husten sollte bei der Differentialdiagnose des Hustens berücksichtigt werden.
Chirurgie/A nästhesie
Bei Patienten, die sich einem größeren chirurgischen Eingriff unterziehen oder eine Narkose mit blutdrucksenkend wirkenden Anästhetika bekommen, kann Fosinopril die Bildung von Angiotensin II infolge kompensatorischer Renin-Freisetzung hemmen. Ein daraus resultierender Blutdruckabfall kann durch Volumensubstitution ausgeglichen werden.
Hyperkaliämie
Bei manchen Patienten wurde unter einer Behandlung mit ACE-Hemmern, einschließlich Fosinopril, ein Anstieg des Kaliumspiegels im Serum beobachtet. Das Risiko für die Entwicklung einer Hyperkaliämie ist erhöht bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder Diabetes mellitus, Patienten, die mit kaliumsparenden Diuretika, Kaliumsupplementen oder kaliumhaltigen Salzersatzstoffen behandelt werden sowie Patienten unter einer Therapie mit anderen Arzneimitteln, die mit erhöhten Kaliumspiegeln in Verbindung gebracht werden (z.B. Heparin). Wenn die gleichzeitige Anwendung der genannten Arzneimittel unumgänglich erscheint, werden regelmäßige Kontrollen des Kaliumspiegels im Serum empfohlen (siehe AbschnittAbschnitt 4.5).
Diabetiker
Bei Diabetikern, die mit oralen Antidiabetika oder Insulin behandelt werden, muss die Blutzuckereinstellung im ersten Monat einer ACE-Hemmer-Therapie engmaschig überwacht werden (siehe AbschnittAbschnitt 4.5).
Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)
Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren das Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und eine Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) erhöht. Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).
Wenn die Therapie mit einer dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies nur unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen.
ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.
Hydrochlorothiazid
Eingeschränkte Nierenfunktion
Fosinopril-Natrium/HCT sollte mit Vorsicht angewendet werden bei Patienten mit schwerwiegender Nierenerkrankung (Kreatinin-Clearance <30 ml/min/1,73 m2). Kumulative Effekte von HCT und eine HCT-assoziierte Auslösung einer Azotämie können bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion auftreten. Dementsprechend kann sich bei dafür anfälligen Patienten durch die Inhibition des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems durch Fosinopril die Nierenfunktion verändern. Wenn eine progredient verlaufende Nierenfunktionsstörung anhand steigender Non-protein-Stickstoffwerte erkennbar wird, ist eine sorgfältige Neueinschätzung der Therapie mit Prüfung der Frage erforderlich, ob die Diuretika-Therapie nicht abgesetzt werden muss (siehe Abschnitt 4.3).
Eingeschränkte Leberfunktion
Thiazide müssen bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion oder progredient verlaufender Lebererkrankung mit Vorsicht angewendet werden, da schon geringe Störungen des Flüssigkeits- und Elektrolythaushalts ein Leberkoma auslösen können (siehe Abschnitt 4.3).
Metabolische und endokrine Effekte
Durch eine Thiazid-Therapie kann die Glukosetoleranz eingeschränkt werden. Es kann erforderlich sein, die Dosen von Insulin oder oralen Antidiabetika anzupassen (siehe Abschnitt 4.5). Ein latenter Diabetes mellitus kann unter einer Thiazid-Behandlung manifest werden.
Mit der Anwendung von Thiazid-Diuretika ist ein Anstieg der Cholesterin- und der Triglyceridwerte assoziiert. Thiazide können bei bestimmten Patienten eine Hyperurikämie und/oder Gichtanfälle auslösen.
Störungen des Elektrolythaushalts
Wie bei allen anderen Patienten, die Diuretika erhalten, müssen die Serumelektrolyte regelmäßig und in angemessenen Abständen kontrolliert werden.
Thiazide, einschließlich Hydrochlorothiazid, können zu Störungen des Flüssigkeits- oder Elektrolythaushalts führen (Hypokaliämie, Hyponatriämie und hypochlorämische Alkalose). Die Patienten sollten regelmäßig auf klinische Anzeichen oder Symptome eines gestörten Flüssigkeits- oder Elektrolythaushalts untersucht werden, wie z.B. Mundtrockenheit, Durst, Schwäche, Lethargie, Benommenheit, Ruhelosigkeit, Muskelschmerzen oder -krämpfe, leichte Ermüdbarkeit der Muskulatur, Hypotonie, Oligurie, Tachykardie und gastrointestinale Störungen wie z.B. Übelkeit oder Erbrechen.
Zwar kann sich unter einer Therapie mit Thiazid-Diuretika eine Hypokaliämie entwickeln, doch kann die gleichzeitige Anwendung von Fosinopril diesem Effekt entgegenwirken. Der Nettoeffekt von Fosinopril comp 20/12,5 mg Tabletten ist möglicherweise eine Erhöhung, Erniedrigung oder ein Gleichbleiben des Kaliums im Serum. Das Hypokaliämie-Risiko ist am größten bei Patienten mit Leberzirrhose, energischer Diurese, unzureichender oraler Elektrolytzufuhr oder gleichzeitiger Behandlung mit Kortikosteroiden oder ACTH (siehe Abschnitt 4.5).
Bei heißem Wetter kann sich bei ödematösen Patienten eine verdünnungsbedingte Hyponatriämie entwickeln. Ein Chloridmangel ist in der Regel leichter Natur und nicht behandlungsbedürftig.
Thiazide können die Kalziumexkretion im Urin reduzieren, und auch bei Patienten ohne bekannte Störung des Kalziumstoffwechsels zu einem intermittierenden, leichten Anstieg des Kalziumspiegels im Serum führen. Eine ausgeprägte Hyperkalzämie kann auf einen unerkannten Hyperparathyroidismus hinweisen. Pathologische Veränderungen der Nebenschilddrüse einhergehend mit Hyperkalziämie und Hypophosphatämie wurden bei einigen Patienten während einer längeren Thiazid-Therapie festgestellt. Die häufigsten Komplikationen eines Hyperparathyroidismus, wie z.B. Nierensteine, Knochenabbau und peptische Ulcera, wurden nicht festgestellt. Vor der Durchführung von Nebenschilddrüsenfunktionstests sollten Thiazide abgesetzt werden.
Es konnte nachgewiesen werden, dass Thiazide die renale Ausscheidung von Magnesium fördern; dies kann eine Hypomagnesiämie zur Folge haben.
Doping-Tests
Die Anwendung von Fosinopril comp 20/12,5 mg Tabletten kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen. Die gesundheitlichen Folgen der Anwendung von Fosinopril comp 20/12,5 mg Tabletten als Dopingmittel können nicht abgesehen werden, schwerwiegende Gesundheitsgefährdungen sind nicht auszuschließen.
Sonstige
Bei Patienten mit oder ohne Allergien oder Bronchialasthma in der Anamnese können Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten. Über die Möglichkeit der Exazerbation oder Aktivierung einer systemischen Lupus erythematodesErkrankung bei Anwendung von Thiaziden wurde berichtet.
Thiazide können die Wirkung anderer hypertonisch wirkender Arzneimitttel verstärken. Zusätzlich können sich die antihypertensiven Effekte von ThiazidDiuretika bei Patienten nach einer Sympathektomie erhöhen.
Fosinopril-Natrium/Hydrochlorothiazid
Hypokaliämie-Risiko
Die Kombination eines ACE-Hemmers mit einem Thiazid-Diuretikum schließt das Auftreten einer Hypokaliämie nicht aus. Der Kaliumspiegel im Serum sollte daher regelmäßig kontrolliert werden.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern wurde nicht untersucht.
Ältere Patienten
20% derPatienten, die in klinischen Studien Fosinopril/HCT erhielten, waren zwischen 65 und 70 Jahre alt. Insgesamt gab es keine Unterschiede bezüglich der Wirksamkeit oder Sicherheit zwischen diesen und jüngeren Patienten; jedoch kann ein erhöhtes Ansprechen einiger älterer Patienten nicht ausgeschlossen werden.
Schwangerschaft
Eine Behandlung mit ACE-Hemmern sollte nicht während der Schwangerschaft begonnen werden. Bei Patientinnen mit Schwangerschaftswunsch sollte eine Umstellung auf eine alternative blutdrucksenkende Behandlung mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere erfolgen, es sei denn, eine Fortführung der Behandlung mit ACE-Hemmern ist zwingend erforderlich. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist die Behandlung mit ACE-Hemmern unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen (siehe Abschnitt 4.3 und 4.6).
Fetale/neonatale Morbidität und Mortalität
Eine Anwendung von ACE-Hemmern in der Schwangerschaft kann zu Schädigungen und sogar zum Tod des ungeborenen Fötus führen.
Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Fosinopril comp 20/12,5 mg Tabletten nicht einnehmen.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige
Wechselwirkungen
Fosinopril-Natrium
Daten aus klinischen Studien haben gezeigt, dass eine duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) durch gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren im Vergleich zur Anwendung einer einzelnen Substanz, die auf das RAAS wirkt, mit einer höheren Rate an unerwünschten Ereignissen wie Hypotonie, Hyperkaliämie und einer Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) einher geht (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.1).
Diuretika
Wenn zusätzlich zu Fosinopril-Natrium ein Diuretikum verabreicht wird, wird in der Regel eine additive antihypertensive Wirkung erzielt.
Bei Patienten, die bereits ein Diuretikum erhalten, insbesondere solchen, bei denen die diuretische Behandlung erst vor kurzem begonnen wurde, kann es gelegentlich zu einem übermäßigen Blutdruckabfall kommen, wenn Fosinopril-Natrium zusätzlich angewendet wird. Die Möglichkeit einer symptomatischen Hypotonie nach Gabe von Fosinopril-Natrium kann durch Absetzen des Diuretikums vor Einleitung der Behandlung mit Fosinopril-Natrium minimiert werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
Kalium-Supplemente, kaliumsparende Diuretika, kaliumhaltige Salzersatzstoffe oder sonstige Arzneimittel, die den Kaliumspiegel im Serum anheben (z.B. Heparin) (siehe Abschnitt 4.4, Hyperkaliämie)
Obwohl in klinischen Prüfungen die Serum- Kalium-Konzentration zwar innerhalb der normalen Grenzen blieb, trat bei einigen Patienten eine Hyperkaliämie auf. Zu Risikofaktoren für die Entwicklung einer Hyperkaliämie gehören Niereninsuffizienz, Diabetes mellitus und die gleichzeitige Anwendung von kaliumsparenden Diuretika (z. B. Spironolacton, Triamteren oder Amilorid), Arzneimitteln zur Kaliumergänzung, kaliumhaltige Salzersatzmitteln oder anderen Arzneimitteln, die mit Anstiegen der Serum-Kalium- Konzentration (z.B. Heparin) assoziiert sind. Die Anwendung der vorstehend genannten Arzneimittel, insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, kann zu einem signifikanten Anstieg der Serum-Kalium- Konzentration führen. Wird Fosinopril-Natrium mit einem Diuretikum, das Kaliumverlust induziert, angewendet, kann eine Diuretika-induzierte Hypokaliämie vermindert werden.
Lithium
Bei gleichzeitiger Anwendung von Lithium und ACE-Hemmern wurden reversible Anstiege der Serum-Lithiumspiegel und der Lithium-Toxizität berichtet.
Die Kombination von Fosinopril-Natrium mit Lithium wird nicht empfohlen. Wenn sie sich als erforderlich herausstellen sollte, muss der Lithium-Spiegel im Serum sorgfältig überwacht werden.
Nichtsteroidale Antirheumatika (NSARs) einschließlich Acetylsalicylsäure > 3g/Tag
Eine Dauerbehandlung mit NSARs kann die blutdrucksenkende Wirkung eines ACE-Hemmers reduzieren. NSARs und ACE-Hemmer haben eine additive anhebende Wirkung auf den Kaliumspiegel im Serum und können die Nierenfunktion verschlechtern. Diese Effekte sind in der Regel reversibel. In seltenen Fällen kann es zu einem akuten Nierenversagen kommen, insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wie z.B. älteren oder dehydrierten Patienten.
Andere Antihypertonika
Die Kombination mit anderen Antihypertonika wie z.B. Betarezeptorenblockern, Methyldopa, Kalziumantagonisten oder Diuretika kann die antihypertensive Wirksamkeit verstärken.
Die gleichzeitige Anwendung mit Glyzeroltrinitrat und anderen Nitraten oder sonstigen Vasodilatatoren kann den Blutdruck weiter senken.
Tricyclische Antidepressiva/Neuroleptika/Anästhetika Die gleichzeitige Anwendung bestimmter Anästhetika, tricyclischer Antidepressiva oder Antipsychotikazusammen mit ACE-Hemmern kann zu einer weiteren Blutdrucksenkung führen (siehe Abschnitt 4.4).
S ympathomimetika
Sympathomimetika können die antihypertensive Wirkung von ACE-Hemmern vermindern.
Antidiabetika
Epidemiologische Studien sprechen dafür, dass die gleichzeitige Verabreichung von ACE-Hemmern und Antidiabetika (Insuline, orale Antidiabetika) die blutzuckersenkende Wirkung verstärken und zu einem Hypoglykämie-Risiko führen kann. Dieses Phänomen schien mit größerer Wahrscheinlichkeit in den ersten Wochen einer solchen Kombinationsbehandlung sowie bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion aufzutreten.
Acetylsalicylsäure, Thrombolytika, Betablocker, Nitrate Fosinopril-Natrium kann gleichzeitig mit Acetylsalicylsäure (in kardiologischen
Dosen), Thrombolytika, Betarezeptorenblockern und/oder Nitraten angewendet werden.
Immunsuppressiva, Zytostatika, systemische Kortikosteroide oder Procainamid, Allopurinol
Die Kombination von Fosinopril-Natrium mit Immunsuppressiva und/oder Arzneimitteln, die Leukopenie verursachen können, sollte vermieden werden.
Alkohol
Alkohol verstärkt die blutdrucksenkende Wirkung von Fosinopril-Natrium. Antazida
Antazida (z.B. Aluminiumhydroxid, Magnesiumhydroxid, Simeticon) können die Resorption von Fosinopril-Natrium beeinträchtigen. Bei der Einnahme der beiden Arzneimittel sollte daher ein Mindestabstand von zwei Stunden eingehalten werden.
Auswirkungen auf die Ergebnisse von Laboruntersuchungen Fosinopril-Natrium kann dazu führen, dass Assays, die mit dem Verfahren der Aktivkohleabsorption arbeiten (Kit RIA Digi-Tab® für Digoxin), falsche (zu niedrige) Messwerte für die Digoxin-Konzentration im Serum ergeben. Dann sollten andere Kits verwendet werden, die auf der Methode der mit Antikörpern beschichteten Röhrchen basieren. Bei Nebenschilddrüsenfunktionstests wird empfohlen, die Behandlung mit Fosinopril-Natrium einige Tage vor der Durchführung auszusetzen.
Hydrochlorothiazid
Alkohol, Barbiturate und analgetisch wirkende Narkotika
Es kann zu einer Verstärkung der Thiazid-Diuretika-induzierten orthostatischen
Hypotonie kommen.
Amphotericin B (parenteral), Carbenoxolon, Corticosteroide, Kortikotropin (ACTH) oder stimulierende Laxanzien
Hydrochlorothiazid kann Störungen des Elektrolythaushalts, insbesondere in Form einer Hypokaliämie, verstärken.
Blutzuckersenkende Arzneimittel (orale Antidiabetika und Insulin)
Thiazide können die Glucosespiegel im Blut erhöhen, deswegen kann eine Dosisanpassung der Antidiabetika erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.4).
Kalziumsalze und Vitamin D
Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Thiazid-Diuretika kann es infolge der verminderten Kalziumausscheidung zu einem Anstieg des Kalziumspiegels im Serum kommen. Falls Kalzium verschreiben werden muss, sollten die Kalziumblutspiegel überwacht und die Kalziumdosierung entsprechend angepasst werden.
Digitalisglykoside
Die Thiazid-induzierte Hypokaliämie ist mit einem erhöhten Risiko für DigitalisIntoxikationen assoziiert.
Colestyramin und Colestipol
Durch diese beiden Arzneimittel kann die Resorption von Hydrochlorothiazid verzögert oder vermindert werden. Sulfonamid-Diuretika sollten daher mindestens 1 Stunde vor oder 4-6 Stunden nach der Einnahme von Colestyramin oder Colestipol verabreicht werden.
Vasopressorisch wirkende Amine (z.B. Adrenalin)
Möglicherweise wird die Reaktion auf Vasopressoren gedämpft, aber nicht so stark, dass die Anwendung a priori ausgeschlossen wäre.
Andere Diuretika und Antihypertensiva
Der Thiazid-Bestandteil von Fosinopril comp 20/12,5 mg Tabletten kann die Wirkung von anderen Antihypertensiva verstärken, speziell der ganglionären oder peripheren adrenergen Rezeptorenblocker. HCT kann mit Diazoxid, Serum-Glucose und Serum-Harnsäure interagieren und der Blutdruck sollte überwacht werden.
Zytostatika (z.B. Ciclophosphamid, Fluorouracil, Methotrexat)
Da die renale Ausscheidung dieser zytotoxischen Arzneimittel durch Hydrochlorothiazid verlangsamt wird, nimmt ihre toxische Wirkung auf das Knochenmark (insbesondere in Form einer Granulozytopenie) zu.
Harnsäuresenkende Arzneimittel (z.B. Allopurinol, Brenzbromaron)
Die Dosis von Arzneimitteln gegen Gicht muss möglicherweise geändert werden, da HCT den Harnsäurespiegel im Blut anheben kann. Eine Erhöhung der Dosierung von Probenecid oder Sulfinpyrazon kann erforderlich sein.
Arzneimittel, die mit Torsades de pointes assoziiert sind Wegen des Risikos einer Hypokaliämie ist Vorsicht geboten, wenn Hydrochlorothiazid gleichzeitig mit Arzneimitteln verabreicht wird, die mit Torsades de pointes assoziiert sind, wie z.B. manche Antiarrhythmika, manche Antipsychotika und andere Arzneimittel, von denen eine solche Wirkung bekannt ist.
Nichtpolarisierende Relaxanzien der Skelettmuskulatur Thiazide können die Wirkung von Tubocurarin verstärken.
Klinische Chemie
Hydrochlorothiazid kann den diagnostischen Wert des Bentiromid-Tests beeinträchtigen. Die Thiazide können den Serumspiegel von PBI (proteingebundenes Jod) ohne Zeichen einer Schilddrüsenstörung senken.
Arzneimittel, die während Operationen angewendet werden
Die Wirkung von nichtdepolarisierenden Muskelrelaxantien, Präanästhetika und Anästhetika, die während Operationen angewendet werden (z.B. Tubocurarinchlorid und Gallamintriethiodid) kann sich durch HCT verstärken; Dosisanpassungen können erforderlich sein. Störungen im Flüssigkeits- und Elektrolythaushalt sollten überwacht und, wenn möglich, vor der Operation ausgeglichen werden. Vorsicht ist bei Patienten geboten, die Fosinopril comp 20/12,5 mg Tabletten und Blutdruck steigernde Arzneimittel (z.B. Noradrenalin) anwenden und vor einer Operation stehen. Präanästhetika und Anästhetika sollten in einer reduzierten Dosierung gegeben und, wenn möglich, sollte die Behandlung mit HCT eine Woche vor der Operation abgesetzt werden.
Fosinopril-Natrium/Hydrochlorothiazid
Kaliumsparende Diuretika und Kalium-Supplemente
ACE-Hemmer verringern den Kaliumverlust durch Diuretika. Kaliumsparende Diuretika (z.B. Spironolacton, Triamteren, Amilorid oder andere), KaliumSupplemente und kaliumhaltige Salzersatzstoffe können den Kaliumspiegel im Serum signifikant anheben, insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion. Wenn eine gleichzeitige Anwendung wegen nachgewiesener Hypokaliämie indiziert ist, ist bei der Anwendung dieser Mittel Vorsicht geboten und der Kaliumspiegel im Serum muss engmaschig kontrolliert werden (siehe Abschnitt 4.4).
Lithium
Es wurde über einen reversiblen Anstieg der Lithium-Konzentration im Serum und über toxische Wirkungen bei Patienten berichtet, die gleichzeitig Lithium und ACE-Hemmer erhielten. Die gleichzeitige Anwendung von Thiazid-Diuretika kann zu einem weiteren Anstieg des bereits erhöhten Risikos für toxische Wirkungen bei Kombination von Lithium und ACE-Hemmern führen. Die Kombination von Fosinopril-Natrium und Hydrochlorothiazid mit Lithium wird daher nicht empfohlen. Sollte sich diese Kombination als notwendig erweisen, muss der Lithium-Spiegel im Serum sorgfältig überwacht werden.
Inhibitoren der endogenen Prostaglandin-Synthese Bei einigen Patienten können diese Wirkstoffe den Effekt von Diuretika reduzieren. Darüber hinaus wurde berichtet, dass Indometacin die antihypertensive Wirkung anderer ACE-Hemmer vermindert, vor allem in Fällen einer „Low-Renin-Hypertonie". Andere nichtsteroidale Antiphlogistika (z.B. Acetylsalicylsäure) haben möglicherweise einen ähnlichen Effekt.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
ACE-Hemmer:
Die Anwendung von ACE-Hemmern wird während des ersten Trimesters nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Die Anwendung von Fosinopril comp 20/12,5 mg Tabletten ist kontraindiziert während des zweiten und dritten Trimesters einer Schwangerschaft (siehe Abschnitt 4.3 und 4.4).
Es liegen keine endgültigen epidemiologischen Daten hinsichtlich eines teratogenen Risikos nach Anwendung von ACE-Hemmern während des ersten Schwangerschaftstrimesters vor; ein geringfügig erhöhtes Risiko kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Sofern ein Fortsetzen der ACE-Hemmer-Therapie nicht als notwendig erachtet wird, sollten Patientinnen, die planen, schwanger zu werden, auf eine alternative antihypertensive Therapie mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere umgestellt werden. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist eine Behandlung mit ACE-Hemmern unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen.
Es ist bekannt, dass eine Therapie mit ACE-Hemmern während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimesters fetotoxische Effekte (verminderte Nierenfunktion, Oligohydramnion, verzögerte Schädelossifikation) und neonataltoxische Effekte (Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) hat (siehe auch Abschnitt 5.3). Im Falle einer Exposition mit ACE-Hemmern ab dem zweiten Schwangerschaftstrimester werden Ultraschalluntersuchungen der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen. Säuglinge, deren Mütter ACE-Hemmer eingenommen haben, sollten sorgfältig auf Hypotonie untersucht werden (siehe auch Abschnitt 4.3 und 4.4)
Hydrochlorothiazid:
Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Hydrochlorothiazid in der Schwangerschaft vor, insbesondere während des ersten Trimesters. Ergebnisse aus Tierstudien sind unzureichend.
Hydrochlorothiazid ist plazentagängig. Auf Grund des pharmakologischen Wirkmechanismus von Hydrochlorothiazid kann es bei Anwendung während des zweiten und dritten Trimesters zu einer Störung der feto-plazentaren Perfusion und zu fetalen und neonatalen Auswirkungen wie Ikterus, Störung des Elektrolythaushalts und Thrombozytopenien kommen.
Auf Grund des Risikos eines verringerten Plasmavolumens und einer plazentaren Hypoperfusion, ohne den Krankheitsverlauf günstig zu beeinflussen, sollte Hydrochlorothiazid bei Schwangerschaftsödemen, Schwangerschaftshypertonie oder einer Präeklampsie nicht zur Anwendung kommen.
Bei essentieller Hypertonie schwangerer Frauen sollte Hydrochlorothiazid nur in seltenen Fällen, in denen keine andere Behandlung möglich ist, angewandt werden.
Stillzeit
Fosinopril
Da keine Erkenntnisse zur Anwendung von Fosinopril comp 20/12,5 mg
Tabletten in der Stillzeit vorliegen, wird Fosinopril comp 20/12,5 mg Tabletten nicht empfohlen. Eine alternative antihypertensive Therapie mit einem besser geeigneten Sicherheitsprofil bei Anwendung in der Stillzeit ist vorzuziehen, insbesondere, wenn Neugeborene oder Frühgeborene gestillt werden.
Hydrochlorothiazid
Hydrochlorothiazid geht in geringen Mengen in die Muttermilch über. ThiazidDiuretika, angewandt in hohen Dosen zur intensiven Diurese, können die Laktation hemmen. Die Anwendung von Fosinopril comp 20/12,5 mg Tabletten während der Stillzeit wird nicht empfohlen. Wenn Fosinopril comp 20/12,5 mg Tabletten während der Stillzeit angewandt wird, sollte die Dosis so niedrig wie möglich sein.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Beim Lenken von Fahrzeugen und beim Bedienen von Maschinen muss beachtet werden, dass gelegentlich Schwindel oder Müdigkeit auftreten können.
Dies gilt in verstärktem Maße bei Behandlungsbeginn, Dosiserhöhung, Präparatewechsel sowie im Zusammenwirken mit Alkohol und hängt von der Empfindlichkeit des einzelnen Patienten ab.
4.8 Nebenwirkungen
Unter einer Behandlung mit Fosinopril-Natrium, anderen ACE-Hemmern oder Hydrochlorothiazid oder Fosinopril-Natrium zusammen mit Hydrochlorothiazid wurden folgende Nebenwirkungen beobachtet:
Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt: sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100 bis <1/10), gelegentlich (>1/1.000 bis <1/100), selten (>1/10.000 bis <1/1.000), sehr selten (<1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Infektionen und parasitäre Erkrankungen Häufig: Infektionen der oberen Atemwege.
Selten: Speicheldrüsenentzündung.
Nicht bekannt: Pharyngitis.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Gelegentlich: Vorübergehende Abnahme des Hämoglobins, verminderter
Hämatokrit.
Selten: Vorübergehende Anämie, Eosinophilie, Leukopenie,
Lymphadenopathie, Neutropenie, Agranulozytose, Thrombozytopenie, aplastische Anämie, hämolytische Anämie, Knochenmarkdepression.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: Hyperglykämie, Glukosurie, Hyperurikämie, Störungen des
Elektrolytgleichgewichts (einschließlich Hyponatriämie und Hypokaliämie), Anstieg von Cholesterin- und Triglyceridspiegel.
Gelegentlich: Appetitlosigkeit, Gicht, Hyperkaliämie, Anorexie.
Nicht bekannt: Metabolische Alkalose, hypochlorämische Alkalose.
Psychiatrische Erkrankungen Gelegentlich: Depression, Verwirrtheit.
Selten: Ruhelosigkeit, Schlafstörungen.
Nicht bekannt: Libidostörungen.
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Schwindel, Kopfschmerzen, Benommenheit.
Gelegentlich: Hirninfarkt, Parästhesien, Somnolenz, Schlaganfall, Synkope, Geschmacksstörungen, Tremor, Schlafstörungen, Appetitlosigkeit.
Selten: Dysphasie, Gedächtnisstörungen, Desorientierung.
Nicht bekannt: Hypoästhesie, zerebrovaskulärer Insult.
A ugenerkrankungen
Gelegentlich: Sehstörungen, Xanthopsie, vorübergehendes Verschwommensehen.
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths Gelegentlich: Ohrenschmerzen, Tinnitus, Vertigo.
Herzerkrankungen
Häufig: Tachykardie, Palpitationen.
Gelegentlich: Angina pectoris, Myokardinfarkt oder zerebrovaskulärer Insult, Palpitationen, Herzstillstand, Herzrhythmusstörungen, Überleitungsstörungen. Selten: Herzrhythmusstörungen.
Gefäßerkrankungen
Häufig: Hypotonie, orthostatische Hypotonie, posturale Hypotonie. Gelegentlich: Hypertonie, Schock, transitorische Ischämie.
Selten: Flush, Blutungen, periphere Gefäßerkrankung, nekrotisierende Angiitis (Vaskulitis, kutane Vaskulitis).
Nicht bekannt: Claudicatio intermittens, nebrotisierende Vaskulitits, Flushing.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Häufig: Husten.
Gelegentlich: Dyspnoe, Rhinitis, Sinusitis, Tracheobronchitis, Atemnot (u.a. durch Pneumonie und Lungenödem).
Selten: Bronchospasmen, Epistaxis, Laryngitis/Heiserkeit, Pneumonie, Lungenstauung.
Nicht bekannt: Verstopfte Nebenhöhlen.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Magenreizung, Obstipation, Pankreatitis.
Gelegentlich: Mundtrockenheit, Flatulenz.
Selten: Orale Läsionen, geschwollene Zunge, Blähbauch, Dysphagie.
Sehr selten: Intestinales Angioödem, (Sub-)Ileus.
Nicht bekannt: Abdominalschmerzen, Dyspepsie, Gastritis, Dysgeusie, Ösophagitis.
Leber- und Gallenerkrankungen
Gelegentlich: Ikterus (intrahepatischer cholestatischer Ikterus).
Selten: Hepatitis.
Sehr selten: Leberversagen.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Häufig: Exanthem, Angioödem, Dermatitis.
Gelegentlich: Hyperhidrose, Pruritus, Urtikaria, Photosensitivitätsreaktionen. Selten: Ekchymose, Lupus-erythematodes-artige Hautreaktionen, Reaktivierung eines kutanen Lupus erythematodes, anaphylaktische Reaktionen, toxische epidermale Nekrolyse.
Nicht bekannt: Purpura, Stevens-Johnson-Syndrom.
Es wurde über einen Symptomenkomplex berichtet, der eins oder mehrere der folgenden Symptome umfassen kann: Fieber, Vaskulitis, Myalgie, Arthralgie/Arthritis, positive antinukleäre Antikörper (ANA), erhöhte Blutsenkungsgeschwindigkeit (BSG), Eosinophilie und Leukozytose, Exanthem, Photosensitivität oder sonstige Hautveränderungen.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Häufig: Schmerzen des Bewegungsapparats.
Gelegentlich: Myalgie.
Selten: Arthritis, Muskelkrämpfe.
Nicht bekannt: Arthralgie.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Gelegentlich: Niereninsuffizienz, Proteinurie, interstitielle Nephritis.
Selten: Prostataerkrankungen, Nierenfunktionsstörungen.
Sehr selten: Akutes Nierenversagen.
Nicht bekannt: Pollakisurie, Dysurie.
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Gelegentlich: Sexuelle Funktionsstörungen.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Häufig: Brustschmerzen (nicht kardial bedingt), Schwäche, Fatigue. Gelegentlich: Fieber, periphere Ödeme, plötzlicher Tod, Thoraxschmerzen. Selten: Schwäche in einer Extremität.
Untersuchungen
Häufig: Anormale Leberfunktionswerte, Anstieg der alkalischen Phosphatase,
Anstieg des Bilirubinspiegels, Anstieg des LDH-Spiegels, Anstieg der Transaminasen, reversibler Anstieg von Substanzen, die gewöhnlich mit dem Urin ausgeschieden werden (Kreatinin, Harnstoff, Harnsäure).
Gelegentlich: Gewichtszunahme, Anstieg des Harnstoffspiegels im Blut, Anstieg des Kreatininspiegels im Serum, Hyperkaliämie.
Selten: leichter Anstieg des Hämoglobinspiegels, Hyponatriämie.
Nicht bekannt: Anormale Elektrolytwerte im Blut, anormale Harnsäurewerte, anormale Glucosewerte, anormale Magnesiumwerte, anormale Cholesterinwerte, anormale Triglyceridwerte, anormale Kalziumwerte.
In den klinischen Studien zu Fosinopril-Natrium bestanden keine Unterschiede zwischen älteren (über 65 Jahre) und jüngeren Patienten hinsichtlich der Häufigkeit von Nebenwirkungen.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem
Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Abt. Pharmakovigilanz Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 D-53175 Bonn Website: www.bfarm.de
anzuzeigen.
4.9 Überdosierung
Symptome
In Abhängigkeit vom Ausmaß der Überdosierung können folgende Symptome auftreten:
Schwere Hypotonie, Bradykardie, Kreislaufschock, Elektrolytstörungen, Nierenversagen, persistierende Diurese, Bewusstseinstrübungen (bis zum Koma), Krampfanfälle, Lähmungen, Herzrhythmusstörungen, paralytischer Ileus.
Behandlung
Die empfohlene Behandlung bei Überdosierung besteht in intravenöser Infusion physiologischer Kochsalzlösung.
Nach Einnahme einer Überdosis müssen die Patienten unter sorgfältiger ärztlicher Aufsicht bleiben, am besten in einer Intensivstation. Serumelektrolyte und Kreatininspiegel müssen engmaschig kontrolliert werden. Empfohlene Maßnahmen umfassen induziertes Erbrechen und/oder Magenspülung und Ausgleichen eines Flüssigkeitsmangels, Korrektur von Störungen im
Elektrolythaushalt und Behandlung von Hypotonie durch bewährte Methoden. Maßnahmen zur Verhinderung der Resorption wie z.B. Magenspülung, Verabreichung von Adsorbenzien oder Natriumsulfat innerhalb von 30 Minuten nach der Einnahme sowie zur Beschleunigung der Elimination sind sinnvoll, wenn die Einnahme nur kurze Zeit zurückliegt. Bei Hypotonie muss der Patient in Schocklage gebracht werden und rasch eine Salz- und Volumensubstitution erhalten. Die Gabe von Angiotensin II ist in Erwägung zu ziehen. Bei Bradykardie oder starken vagalen Reaktionen sollte Atropin gegeben werden. Die Anwendung eines Schrittmachers kann in Erwägung gezogen werden.
Fosinopril lässt sich geringfügig durch Hämodialyse oder Peritonealdialyse aus dem Körper entfernen.
5. Pharmakologische Eigenschaften
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: ACE-Hemmer und Diuretika ATC-Code: C09BA09
Fosinopril comp 20/12,5 mg Tabletten ist ein Kombinationspräparat aus einem Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer (Fosinopril-Natrium) und einem Diuretikum (Hydrochlorothiazid).
Fosinopril-Natrium
Wirkmechanismus
Fosinopril-Natrium ist ein Ester-Prodrug des lang wirkenden ACE-Hemmers Fosinoprilat. Nach oraler Verabreichung wird Fosinopril rasch und vollständig zu der aktiven Substanz Fosinoprilat abgebaut. Fosinopril-Natrium enthält eine Phosphin-Gruppe, die in der Lage ist, spezifisch an die aktive Stelle der Peptidyl-Dipeptidase Angiotensin-Converting-Enzym zu binden, wodurch die Umwandlung des Dekapeptids Angiotensin I in das Oktapeptid Angiotensin II verhindert wird. Die daraus resultierende Senkung des Angiotensin-II-Spiegels zieht eine Verminderung der Vasokonstriktion und eine Reduktion der Aldosteron-Sekretion nach sich, hierdurch kann eine leichte Zunahme des Kaliumspiegels im Serum und ein Verlust von Natrium und Flüssigkeit induziert werden. Gewöhnlich bleiben der renale Blutfluss und die glomeruläre Filtrationsrate unverändert.
Die ACE-Hemmung verhindert auch den Abbau des starken Vasodepressors Bradykinin, was zu der antihypertensiven Wirkung beiträgt. Fosinopril-Natrium weist eine therapeutische Wirkung bei hypertensiven Patienten mit niedrigem Reninspiegel auf.
Pharmakodynamische Wirkungen
Die Anwendung von Fosinopril-Natrium bei Hypertonikern bewirkt eine Senkung des Blutdrucks im Liegen ebenso wie im Stehen ohne signifikanten Anstieg der
Herzfrequenz.
Bei Hypertonikern reduziert Fosinopril-Natrium den Blutdruck innerhalb einer Stunde nach der Einnahme, die maximale Wirkung wird nach 3-6 Stunden beobachtet. Bei der üblichen Tagesdosis hält die antihypertensive Wirkung 24 Stunden an. Bei manchen Patienten, die niedrigere Dosen erhalten, kann die Wirkung am Ende des Dosierungsintervalls nachlassen. Orthostatische Wirkungen und Tachykardie sind selten, können aber bei Patienten mit Salzmangel oder Hypovolämie auftreten (siehe Abschnitt 4.4). Bei manchen Patienten dauert es 3-4 Wochen, bis der Blutdruck auf optimale Werte gesenkt ist. Fosinopril-Natrium und Thiazid-Diuretika haben additive Wirkungen.
In zwei großen randomisierten, kontrollierten Studien („ONTARGET” [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] und „VA NEPHRON-D” [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) wurde die gleichzeitige Anwendung eines ACE-Hemmers mit einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten untersucht.
Die „ONTARGET“-Studie wurde bei Patienten mit einer kardiovaskulären oder einer zerebrovaskulären Erkrankung in der Vorgeschichte oder mit Diabetes mellitus Typ 2 mit nachgewiesenen Endorganschäden durchgeführt. Die „VA NEPHRON-D“-Studie wurde bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und diabetischer Nephropathie durchgeführt.
Diese Studien zeigten keinen signifikanten vorteilhaften Effekt auf renale und/oder kardiovaskuläre Endpunkte und Mortalität, während ein höheres Risiko für Hyperkaliämie, akute Nierenschädigung und/oder Hypotonie im Vergleich zur Monotherapie beobachtet wurde. Aufgrund vergleichbarer pharmakodynamischer Eigenschaften sind diese Ergebnisse auch auf andere ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten übertragbar.
Aus diesem Grund sollten ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.
In der „ALTITUDE“-Studie (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) wurde untersucht, ob die Anwendung von Aliskiren zusätzlich zu einer Standardtherapie mit einem ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 sowie chronischer Nierenerkrankung und/oder kardiovaskulärer Erkrankung einen Zusatznutzen hat. Die Studie wurde wegen eines erhöhten Risikos unerwünschter Ereignisse vorzeitig beendet. Sowohl kardiovaskuläre Todesfälle als auch Schlaganfälle traten in der Aliskiren-Gruppe numerisch häufiger auf als in der Placebo-Gruppe, ebenso unerwünschte Ereignisse und besondere schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (Hyperkaliämie, Hypotonie, Nierenfunktionsstörung).
Hydrochlorothiazid
Hydrochlorothiazid ist ein Benzothiadiazin. Thiazide wirken direkt auf die Nieren, indem sie die Ausscheidung von Natriumchlorid mitsamt dem daran angelagerten Wasser steigern.
Ihr klinisch relevanter Hauptangriffsort ist der erste Abschnitt des distalen Tubulus. Hier hemmen sie den elektrisch neutralen Na-Cl-Cotransport in der luminalen Zellmembran. Die Ausscheidung von Kalium und Magnesium wird verstärkt, die von Kalzium reduziert. Hydrochlorothiazid verursacht eine leichte Ausscheidung von Bikarbonat, außerdem wird mehr Chlorid als Natrium ausgeschieden. Unter einer Therapie mit Hydrochlorothiazid kann sich eine metabolische Azidose entwickeln.
Wie andere organische Säuren wird Hydrochlorothiazid aktiv in die proximalen Tubuli sezerniert. Der diuretische Effekt bleibt auch bei metabolischer Azidose oder Alkalose erhalten.
Folgende potenzielle Mechanismen der antihypertensiven Wirkung von Hydrochlorothiazid werden diskutiert: eine Veränderung des Natrium-Haushalts, eine Verminderung des extrazellulären Wasser- und Plasmavolumens, eine Veränderung des Widerstandes in den Nierengefäßen und eine verminderte Reaktionsfähigkeit auf Noradrenalin und Angiotensin II.
Die durch Hydrochlorothiazid induzierte Elektrolyt- und Wasserausscheidung setzt nach 2 Stunden ein, erreicht ihr Maximum nach 3-6 Stunden und dauert 6-12 Stunden an. Die antihypertensive Wirkung setzt nach 3-4 Tagen ein und kann nach Beendigung der Behandlung bis zu 1 Woche anhalten.
Fosinopril-Natrium/Hydrochlorothiazid
Zur kardiovaskulären Morbidität und Mortalität während der Anwendung von Fosinopril-HCT (als fixe Kombination von Fosinopril und Hydrochlorothiazid) liegen bislang keine Studien vor. In epidemiologischen Untersuchungen konnte gezeigt werden, dass unter einer Langzeitbehandlung mit Hydrochlorothiazid die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität zurückgeht.
Fosinopril comp 20/12,5 mg Tabletten wirkt sowohl antihypertensiv als auch diuretisch. Fosinopril und Hydrochlorothiazid können zur Behandlung der Hypertonie allein oder in Kombination eingesetzt werden.
In klinischen Studien verhielten sich die antihypertensiven Wirkungen von Fosinopril und Hydrochlorothiazid synergistisch.
Die maximale Blutdrucksenkung wurde 2-6 Stunden nach Verabreichung der Kombination beobachtet. Die Dauer der antihypertensiven Wirkung betrug mehr als 24 Stunden.
Fosinopril kann den HCT-bedingten Kaliumverlust reduzieren.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Fosinopril-Natrium
Resorption
Nach oraler Verabreichung wird Fosinopril im Durchschnitt zu 30-40% resorbiert. Das Ausmaß der Resorption wird durch Nahrung im Gastrointestinaltrakt nicht beeinträchtigt, jedoch kann die Geschwindigkeit dadurch verringert werden. In der Schleimhaut des Gastrointestinaltrakts und in der Leber wird Fosinopril rasch und vollständig zu aktivem Fosinoprilat hydrolysiert.
Die Zeit bis zum Erreichen von Cmax ist unabhängig von der Dosis. Sie beträgt im Durchschnitt ca. 3 Stunden und ist konsistent mit der Zeit bis zur maximalen Inhibition der vasopressorischen Angiotensin-I-Reaktion, die 3-6 Stunden nach der Verabreichung auftritt. Nach wiederholter oder einmaliger Verabreichung sind die pharmakokinetischen Parameter (Cmax, AUC) direkt proportional der eingenommenen Fosinopril-Dosis.
Verteilung
Fosinoprilat wird zum großen Teil an Proteine gebunden (> 95%). Sein Verteilungsvolumen ist relativ klein, und es bindet in nicht nennenswertem Maße an zelluläre Blutkomponenten.
Biotransformation
Eine Stunde nach oraler Verabreichung von Fosinopril-Natrium liegt weniger als 1% der im Plasma nachweisbaren Fosinoprilmenge in unveränderter Form vor; 75% sind in aktives Fosinoprilat, 15-20% in Fosinoprilat-Glukuronid (inaktiv) und der Rest (~5%) in den 4-Hydroxy-Metaboliten von Fosinoprilat (aktiv) umgewandelt.
Elimination
Nach intravenöser Verabreichung erfolgt die Elimination von Fosinopril sowohl auf hepatischem als auch auf renalem Wege. Bei Hypertonikern mit normaler Nieren- und Leberfunktion, die wiederholt Fosinopril erhielten, betrug der effektive ti/2-Wert für die Akkumulation von Fosinoprilat im Durchschnitt 11,5 Stunden. Fosinopril wird sowohl auf hepatischem als auch auf renalem Wege ausgeschieden.
Besondere Patientengruppen
Bei Patienten mit Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <80 ml/min) liegt die Ganzkörper-Clearance von Fosinoprilat ungefähr bei der Hälfte des Wertes, der bei Patienten mit normaler Nierenfunktion zu beobachten ist. Dagegen sind keine signifikanten Veränderungen bei der Resorption, der Bioverfügbarkeit und der Plasmaproteinbindung zu beobachten. Die Clearance von Fosinoprilat ist nicht abhängig vom Grad der Niereninsuffizienz; die Verminderung der renalen Elimination wird durch eine Zunahme der hepatobiliären Elimination ausgeglichen. Eine leichte Zunahme der AUC-Werte (auf weniger als das Doppelte der normalen Werte) ist bei Patienten mit Niereninsuffizienz verschiedenen Grades, einschließlich terminalem Nierenversagen (Kreatinin-Clearance <10 ml/min), zu verzeichnen.
Bei Patienten mit Leberinsuffizienz (durch Alkohol oder aufgrund einer biliären Zirrhose) erfolgt die Hydrolyse von Fosinopril-Natrium zwar langsamer, ihr Ausmaß ist jedoch nicht signifikant vermindert; die Gesamt-Clearance von Fosinoprilat beträgt fast die Hälfte der Clearance bei Patienten mit normaler Leberfunktion.
Hydrochlorothiazid
Bioverfügbarkeit
Nach oraler Verabreichung wird Hydrochlorothiazid zu ca. 80% aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert. Die systemische Verfügbarkeit beträgt 71 ± 15%.
Verteilung
Die Plasmaproteinbindung von Hydrochlorothiazid beträgt 65%, das relative Verteilungsvolumen 0,5—1, 1 l/kg.
Biotransformation und Exkretion
Hydrochlorothiazid wird bei gesunden Personen zu mehr als 95% in unveränderter Form über die Nieren ausgeschieden.
Eliminationshalbwertzeit
Die Eliminationshalbwertzeit beträgt bei normaler Nierenfunktion 2,5 Stunden. Die maximale Plasmakonzentration wird gewöhnlich nach 2-5 Stunden erreicht. Bei eingeschränkter Nierenfunktion verlängert sich diese Zeitspanne, bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz beträgt sie ca. 20 Stunden.
Die diuretische Wirkung setzt nach 1-2 Stunden ein und dauert je nach Dosis 10-12 Stunden an, die antihypertensive Wirkung dauert bis zu 24 Stunden.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
Tierversuche ergaben, dass Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer unerwünschte Wirkungen auf die späte Phase der Fetalentwicklung haben, die zu fetaler Morbidität und kongenitalen Fehlbildungen insbesondere des Schädels führen. Fetotoxizität, intrauterine Wachstumsverzögerung und nicht schließender Ductus arteriosus wurden ebenfalls berichtet. Diese Entwicklungsstörungen sind vermutlich auf die direkten Wirkungen der ACE-Hemmer auf das fetale Renin-Angiotensin-System und zum Teil auf die Ischämie zurückzuführen, die als Folge der mütterlichen Hypotonie, der reduzierten fetoplazentaren Zirkulation und der infolgedessen verminderten
Sauerstoff-/Nährstoffversorgung des Feten auftritt (siehe Abschnitt 4.6).
6. Pharmazeutische Angaben
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Lactose-Monohydrat Titandioxid (E 171)
Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172)
Eisen III-oxid (E 172)
Vorverkleisterte Stärke (aus Maisstärke)
Croscarmellose-Natrium
Glyzeroldibehenat
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
3 Jahre.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Nicht über 25°C lagern.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Al/Al-Blisterpackungen.
Packungsgrößen: 20, 50 und 100 Tabletten.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Keine besonderen Anforderungen.
7. Inhaber der Zulassung
STADApharm GmbH Stadastraße 2-18 61118 Bad Vilbel Telefon: 06101 603-0 Telefax: 06101 603-259 Internet: www.stada.de
8. Zulassungsnummer
61013.00.00
9. Datum der Erteilung der Zulassung/Verlängerung der Zulassung
[Den nationalen Gegebenheiten entsprechend zu ergänzen]
10. Stand der Information
Oktober 2014
11. Verkaufsabgrenzung
Verschreibungspflichtig
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