Document: 26.09.2011   Fachinformation (deutsch) change

• 26.09.2011   Fachinformation (deutsch)
• 28.05.2009   Fachinformation (deutsch)

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Fachinformation

(Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels / SPC)

1. BEZEICHNUNG DER ARZNEIMITTEL

Fosinorm 10 mg, Tabletten

Fosinorm 20 mg, Tabletten

Wirkstoff: Fosinopril-Natrium

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Fosinorm 10 mg

1 Tablette enthält 10 mg Fosinopril-Natrium

Sonstiger Bestandteil: Jede Tablette enthält 136,0 mg Lactose

Fosinorm 20 mg

1 Tablette enthält 20 mg Fosinopril-Natrium

Sonstiger Bestandteil: Jede Tablette enthält 126,0 mg Lactose

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Tabletten

Fosinorm 10 mg

Weiße bis weißliche, bikonvexe, abgeflacht diamantförmige Tablette mit der Gravur "158" auf der einen Seite und einem Stern auf der anderen Seite.

Fosinorm 20 mg

Weiße bis weißliche, bikonvexe, runde Tablette, mit der Gravur "609" auf der einen Seite und einer Bruchrille auf der anderen Seite. Die Tablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Essentielle Hypertonie.

Herzinsuffizienz - zusätzlich zu Diuretika - und insbesondere bei schwerer Herzinsuffizienz auch zu Digitalis.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Hinweise:

Insbesondere bei Patienten mit Salz- und/oder Flüssigkeitsmangel (z.B. Erbrechen/Diarrhoe, Diuretika-Therapie), Herzinsuffizienz, schwerer Hypertonie kann es zu Beginn der Therapie mit Fosinorm zu einem übermäßigen Blutdruckabfall kommen.

Falls möglich, sollten Salz- und/oder Flüssigkeitsmangel vor Beginn der Therapie mit Fosinorm ausgeglichen bzw. eine bestehende Diuretika-Therapie reduziert oder ggf. abgesetzt werden. (Bei Patienten mit Herzinsuffizienz ist dies allerdings gegen das Risiko einer Volumenüberlastung abzuwägen). Bei diesen Patienten ist die Therapie mit der geringsten Einzeldosis von 5 mg Fosinopril-Natrium morgens zu beginnen.

Nach Gabe der ersten Dosis, aber auch bei Erhöhung der Dosierung von Fosinopril-Natrium und/oder Schleifendiuretika sind diese Patienten mindestens 8 Stunden ärztlich zu überwachen, um eine unkontrolliert auftretende hypotone Reaktion zu vermeiden.

Patienten mit Herzinsuffizienz sollten bei Beginn der Behandlung mit Fosinorm sowie während der ersten zwei Behandlungswochen sorgfältig überwacht werden.

Bei Patienten mit maligner Hypertonie oder bei gleichzeitigem Vorhandensein einer schweren Herzinsuffizienz soll die Einstellung der Therapie mit Fosinorm unter stationären Bedingungen erfolgen.

Ansonsten gelten, soweit nicht anders verordnet, folgende Dosierungsrichtlinien:

Essentielle Hypertonie

Üblicherweise beträgt die Anfangsdosis 10 mg Fosinopril-Natrium morgens. Bei Bedarf kann die Dosis auf 20 mg Fosinopril-Natrium erhöht werden.

Das zeitliche Intervall zwischen den Dosiserhöhungen sollte 3 Wochen nicht unterschreiten.

Die Erhaltungsdosis beträgt in der Regel 10 mg Fosinopril-Natrium pro Tag. Die Maximaldosis beträgt 40 mg Fosinopril-Natrium pro Tag.

Durch Zugabe eines Diuretikums kann die Blutdruck senkende Wirkung von Fosinorm verstärkt werden.

Herzinsuffizienz

Fosinorm sollte in Kombination mit Diuretika eingenommen werden.

Üblicherweise beträgt die Anfangsdosis 10 mg Fosinopril-Natrium morgens. Diese Dosis entspricht bei der Mehrzahl der Patienten der Erhaltungsdosis. Bei Bedarf kann die Dosis auf 20 mg Fosinopril-Natrium erhöht werden. Das zeitliche Intervall zwischen den Dosiserhöhungen sollte 3 Wochen nicht unterschreiten. Die Maximaldosis beträgt 40 mg Fosinopril-Natrium pro Tag.

Eingeschränkte Nieren- bzw. Leberfunktion:

Bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- bzw. Leberfunktion ist normalerweise eine Dosisreduktion von Fosinorm nicht erforderlich. Fosinoprilat, der aktive Metabolit von Fosinopril-Natrium wird sowohl über die Niere als auch über die Leber ausgeschieden, d.h. bei verminderter Elimination über die Leber oder die Nieren wird diese durch den jeweils anderen Ausscheidungsweg kompensiert.

Die Einnahme von Fosinorm kann unabhängig von den Mahlzeiten erfolgen. Die angegebene Tagesmenge sollte als Einmaldosis morgens mit ausreichend Flüssigkeit (z.B. 1 Glas Wasser) eingenommen werden.

Eine Behandlung kann abhängig vom klinischen Erfolg, wenn keine Nebenwirkungen auftreten, zeitlich unbeschränkt durchgeführt werden.

Die Dauer der Anwendung bestimmt der behandelnde Arzt.

Kinder und Jugendliche

Die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen wird nicht empfohlen.

Es liegen begrenzte klinische Daten für die Anwendung von Fosinopril bei hypertensiven Kindern ab 6 Jahren vor (siehe Abschnitt 5.1, 5.2 und 4.8). Für keine Altersklasse konnte eine optimale Dosierung bestimmt werden. Für Kinder unter 50 kg Körpergewicht gibt es keine geeignete Dosisstärke.

4.3 Gegenanzeigen

Fosinorm darf nicht eingenommen werden:

• bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff Fosinopril-Natrium, einen anderen ACE-Hemmer oder einen der sonstigen Bestandteile von Fosinorm

• bei anamnestisch bekanntem angioneurotischem Ödem oder sonstigen Angioödemen (hereditär oder idiopathisch, z.B. infolge einer früheren ACE-Hemmer-Therapie)

• bei Nierenarterienstenose (beidseitig bzw. einseitig bei Einzelniere)

• nach Zustand der Nierentransplantation

• bei hämodynamisch relevanter Aorten- oder Mitralklappenstenose bzw. hypertropher obstruktiver Kardiomyopathie

• bei primärem Hyperaldosteronismus

• Zweites und drittes Schwangerschaftstrimester (siehe Abschnitt 4.4. und 4.6).

Die gleichzeitige Anwendung von Fosinorm oder anderen ACE-Hemmern und extrakorporalen Therapieverfahren, die zum Kontakt von Blut mit negativ geladenen Oberflächen führen, ist zu vermeiden, da schwere anaphylaktoide Reaktionen bis hin zum lebensbedrohlichen Schock auftreten können (siehe folgende Beispiele):

So darf während der Therapie mit Fosinorm keine Dialyse oder Hämofiltration mit Poly(acrylonitril, natrium-2-methylallyl-sulfonat)-high-flux-Membranen (z.B. "AN 69") und keine LDL(low density lipoprotein)-Apherese mit Dextransulfat erfolgen.

Im Falle einer notfallmäßigen Dialyse oder Hämofiltration oder der Notwendigkeit einer LDL-Apherese muss deshalb vorher auf ein anderes für das betreffende Anwendungsgebiet geeignetes Arzneimittel - keinen ACE-Hemmer - umgestellt werden, oder eine andere Dialyse­membran verwendet werden.

Während einer Desensibilisierungstherapie gegen Insektengifte (z.B. von Bienen oder Wespen) und gleichzeitiger Anwendung eines ACE-Hemmers können z.T. lebensbedrohliche anaphylaktoide Reaktionen (z.B. Blutdruckabfall, Atemnot, Erbrechen, allergische Hautreaktionen) auftreten. Überempfindlichkeitsreaktionen können auch nach Insektenstichen (wie Bienen- oder Wespenstich) vorkommen.

Falls eine Desensibilisierungstherapie gegen Insektengifte notwendig ist, ist der ACE-Hemmer vorübergehend durch ein geeignetes Arzneimittel aus einer anderen Stoffklasse zu ersetzen.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Warnhinweis

Kopf und Nacken Angioödem:

Wenn ein angioneurotisches Ödem während der Behandlung auftritt, muss Fosinorm sofort abgesetzt werden. Falls ein durch ACE-Hemmer ausgelöstes angioneurotisches Ödem mit Beteiligung von Kehlkopf, Rachen, Glottis und/oder Zunge auftritt (siehe Abschnitt 4.9), kann es zu einer Atemwegsobstruktion kommen, die tödlich verlaufen kann. Notfallmaßnahmen sollten sofort eingeleitet werden. Eine Schwellung von Gesicht, Mundschleimhaut, Lippen und Extremitäten bildete sich nach Absetzen von Fosinopril in den meisten Fällen wieder zurück. In einigen Fällen war eine medizinische Therapie notwendig.

Intestinales Angioödem:

Selten wurde bei Patienten, die mit ACE Hemmern behandelt wurden von einem intestinalen Angioödem berichtet. Dieses äußerte sich bei Patienten in Oberbauchschmerzen (mit oder ohne Übelkeit oder Erbrechen). In einigen Fällen gab es keine Vorgeschichte eines Angioödems im Gesicht und die C1-Esterase-Spiegel waren normal. Das Angioödem wurde durch abdominale Computertomographie oder Ultraschall oder bei einer Operation diagnostiziert. Die Symptome traten nach Absetzten des ACE-Hemmers nicht mehr auf. Ein intestinales Angioödem sollte in der Differentialdiagnose von Patienten, die mit ACE-Hemmern behandelt werden und bei denen Oberbauchschmerzen auftreten, eingeschlossen werden.

Da keine ausreichenden Therapieerfahrungen vorliegen, darf Fosinorm nicht angewendet werden bei:

• Dialyse

• primärer Lebererkrankung oder Leberinsuffizienz

• unbehandelter dekompensierter Herzinsuffizienz

• Kindern.

Fosinorm darf nur nach sehr kritischer Nutzen-Risiko-Abwägung unter regelmäßiger Kontrolle repräsentativer, klinischer und laborchemischer Parameter angewendet werden bei:

• klinisch relevanten Elektrolytstörungen (z.B. Hyperkaliämie, Hyponatriämie)

• gestörter Immunreaktion

• gleichzeitiger systemischer Therapie mit Arznei­mitteln, die die Abwehrreaktionen unterdrücken (z.B. Kortikoide, Zytostatika, Antimetabolite), Allopurinol, Procainamid oder Lithium.

• klinisch relevanter Proteinurie (mehr als 1 g/Tag)

Neutropenie/Agranulozytose:

Berichte über durch ACE-Hemmer ausglöste Agranulozytose und Knochenmarksdepression sind selten; diese Nebenwirkungen treten häufiger bei Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung auf, besonders falls diese auch eine Kollagenerkrankung, z.B. Lupus erythematodes oder Sklerodermie haben. Die Anzahl der weißen Blutkörperchen muss bei diesen Patienten überwacht werden.

Hypotonie:

Bei Patienten mit erhöhter Aktivität des Renin-Angiotensin-Systems besteht das Risiko, dass ein plötzlicher ausgeprägter Blutdruckabfall und eine Verschlechterung der Nierenfunktion aufgrund der ACE-Hemmung auftritt. Wenn Fosinorm in solchen Fällen zum ersten Mal oder erst­mals in höherer Dosierung angewendet wird, ist der Blutdruck so lange sorgfältig zu kontrollieren, bis keine weitere akute Blutdrucksenkung mehr zu erwarten ist.

Eine erhöhte Aktivität des Renin-Angiotensin-Systems ist beispielsweise zu erwarten bei Patienten

• die mit Diuretika vorbehandelt sind

• mit Salz- und/oder Flüssigkeitsmangel

• mit schwerer Hypertonie

• mit schwerer Herzinsuffizienz

• mit linksventrikulärer Ein- oder Ausflussbehinderung (z.B. Aorten- oder Mitralklappenstenose, hypertrophe Kardiomyopathie)

• mit einer hämodynamisch relevanten Nierenarterienstenose. (Das Absetzen einer bestehenden Diuretika-Therapie kann erforderlich sein).

Ein Flüssigkeits – oder Salzverlust sollte vor Beginn der Therapie mit Fosinopril ausgeglichen werden. Ein vorübergehender Blutdruckabfall ist keine Kontraindikation in Bezug auf weitere Dosen, die ohne Schwierigkeiten nach Ausgleich des Salz - und/oder Flüssigkeitshaushalts gegeben werden können.

Bei Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz, mit oder ohne zusätzlicher Niereninsuffizienz, kann die Therapie mit ACE-Hemmern einen übermäßigen Blutdruckabfall auslösen. Dies kann mit einer Oligurie oder Azothämie und selten mit einem akuten Nierenversagen und Tod verbunden sein. Diese Patienten sollten zu Beginn der Therapie mit Fosinopril-Natrium sorgfältig medizinisch überwacht werden. Sie sollten in den ersten zwei Wochen der Behandlung und bei jeder Dosiserhöhung von Fosinopril oder Diuretika überwacht werden. Bei Patienten mit normalem oder niedrigem Blutdruck, die mit Diuretika behandelt wurden oder die hyponatremisch sind, sollte eine Reduzierung der Diuretikadosis erwogen werden.

Eine Hypotonie ist nicht per se ein Grund zum Absetzen von Fosinopril. Das Ausmaß der Blutdrucksenkung ist am größten zu Behandlungsbeginn. Dieser Effekt stabilisiert sich innerhalb von ein bis zwei Wochen und erreicht normalerweise das Niveau vor der Behandlung ohne eine Minderung der therapeutischen Wirksamkeit.

Ältere Patienten:

Bei Patienten, die in klinischen Studien mit Fosinopril-Natrium behandelt wurden, traten keine Unterschiede in Wirksamkeit und Sicherheit zwischen älteren Patienten (65 Jahre oder älter) und jüngeren Patienten auf. Jedoch kann eine erhöhte Empfindlichkeit einiger älterer Personen nicht ausgeschlossen werden.

Deshalb sollten zu Therapiebeginn ältere Patienten besonders sorgfältig überwacht werden, insbesondere wenn sie unter einer Hypertonie oder einem Diabetes mellitus leiden, sollte vor Behandlung der Blutdruck im Sitzen und im Stehen gemessen werden. Bei Auftreten einer symptomatischen orthostatischen Hypotonie mit einem systolischen Blut­druckabfall von 10 mmHg verbunden mit Schwindel und Müdigkeit sollte erwogen werden, einen höheren Zielblutdruck anzustreben.

Zu Therapiebeginn sind auch Patienten, die durch einen unerwünscht starken Blutdruckabfall besonders gefährdet würden (z.B. Patienten mit Stenosen der Koronargefäße oder der Hirn versorgenden Gefäße) besonders sorgfältig zu überwachen.

Leberinsuffizienz:

ACE-Hemmer wurden selten in Zusammenhang mit einem Syndrom gebracht, das mit einem cholestatischen Ikterus beginnt und weiter zu einer plötzlichen Lebernekrose und (manchmal) Tod fortschreitet. Der Mechanismus dieses Syndroms ist bisher ungeklärt. Patienten, die mit ACE-Hemmern behandelt werden und eine Gelbsucht oder einen deutlichen Anstieg der Leberenzyme entwickeln, sollten den ACE-Hemmer absetzen und entsprechend eine andere Folgetherapie erhalten.

Nierenfunktionsstörung:

Vor der Anwendung von Fosinorm muss die Nierenfunktion überprüft worden sein. Es wird empfohlen, die Nierenfunktion besonders in den ersten Wochen der Behandlung zu überwachen. Dies gilt insbesondere für Patienten mit:

• Herzinsuffizienz

• Nierenarterienstenose in einer oder beiden Nieren (in diesem Fall kann bereits ein geringer Serum-Kreatinin-Anstieg Hinweis auf den Ausfall der betroffenen Niere sein)

• eingeschränkter Nierenfunktion.

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sind häufigere Kontrollen der Serum-Kalium-Konzentration erforderlich.

Insbesondere zu Behandlungsbeginn und bei Risikopatienten (Patienten mit Niereninsuffizienz, v.a. bei gleichzeitiger Diuretika-Therapie mit Kollagenerkrankungen), Patienten, die gleichzeitig kaliumsparende Diuretika, Kaliumpräparate oder kaliumhaltige Salzersatzpräparate oder andere Arzneimittel einnehmen, die mit einer Erhöhung des Kaliums im Serum (z.B. Heparin) assoziiert sind und Patienten mit gleichzeitiger Behandlung mit anderen Arzneimitteln, die Blutbildveränderungen verursachen können, (z.B. Immunsuppressiva, Zytostatika, Allopurinol, Procainamid) sind Kontrollen der Serumelektrolyt- und Serumkreatininkonzentrationen sowie des Blutbildes (besonders der Leukozytenzahl) kurzfristig angezeigt.

Sollten im Verlauf der Therapie mit Fosinorm Symptome wie Fieber, Lymphknotenschwellungen und/oder Halsentzündung auftreten, muss umgehend das weiße Blutbild untersucht werden.

Bei Patienten mit schwerer dekompensierter Herzinsuffizienz, deren Nierenfunktion von der Aktivität des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems abhängig ist, kann die Behandlung mit einem ACE-Hemmer im Zusammenhang mit einer Oligurie und/oder fortschreitenden Azothämie und selten mit einem akutem Nierenversagen und/oder Tod stehen.

Leberfunktionsstörung:

Patienten mit einer Leberfunktionsstörung können einen erhöhten Plasmaspiegel von Fosinopril entwickeln. In einer Studie bei Patienten mit alkoholischer oder biliärer Zirrhose war die gesamte Körperausscheidung von Fosinoprilat vermindert und die AUC im Plasma fast verdoppelt.

Husten:

Bei ACE-Hemmern, einschließlich Fosinopril, wurde von Husten berichtet. Der Husten ist charakteristischerweise nicht produktiv, persistierend und verschwindet nach Absetzen der Therapie. ACE-Hemmer induzierter Husten sollte als Teil der Differentialdiagnose von Husten betrachtet werden.

Operation/Anästhesie:

Bei Patienten, die operiert werden oder sich unter Narkose mit hypotonie-verursachenden Präparaten befinden, kann durch Fosinopril die blutdrucksenkende Wirkung verstärkt werden.

Schwangerschaft

Eine Behandlung mit ACE-Hemmern sollte nicht während der Schwangerschaft begonnen werden. Bei Patientinnen mit Schwangerschaftswunsch sollte eine Umstellung auf eine alternative blutdrucksenkende Behandlung mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere erfolgen, es sei denn eine Fortführung der Behandlung mit ACE-Hemmern ist zwingend erforderlich. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist die Behandlung mit ACE-Hemmern unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen (siehe Abschnitt 4.3 und 4.6).

Fetale und neonatale Erkrankungsrate und Sterblichkeit:

ACE-Hemmer in der Schwangerschaft können Schädigungen und sogar Tod des sich entwickelnden Fötus verursachen.

Lactose

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Fosinorm nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Folgende Wechselwirkungen können bei gleichzeitiger Anwendung von Fosinorm oder anderen ACE-Hemmern und den nachfolgend genannten Arzneimitteln bzw. Substanzen auftreten:

• Kaliumpräparate, kaliumsparende Diuretika (z.B. Amilorid, Triamteren, Spironolacton, Eplerenon): Verstärkte Zunahme der Serum-Kalium-Konzentration. (Wenn eine gleichzeitige Behandlung mit diesen Arzneimitteln angezeigt ist, erfordert dies eine engmaschige Überwachung des Serum-Kaliums.)

• Antihypertensiva (insbesondere Diuretika) und andere Substanzen mit blutdrucksenkendem Potenzial (z.B. Nitrate, trizyklische Antidepressiva): Verstärkung der blutdrucksenkenden Wirkung von Fosinorm. (Bei gleichzeitiger Therapie mit Diuretika wird die regelmäßige Kontrolle der Serum-Natrium-Konzentration empfohlen.) Patienten die mit Diuretika behandelt werden und besonders solche, bei denen mit einer Diuretikatherapie kürzlich begonnen wurde, sowie Patienten mit strikter salzarmer Diät oder Dialyse, werden gelegentlich einen drastischen Blutdruckabfall, gewöhnlich innerhalb der ersten Stunde nach Einnahme der Initialdosis von Fosinopril-Natrium, bemerken.

• Hypnotika, Narkotika, Anästhetika: Verstärkter Blutdruckabfall (Information des Anästhesisten über die Therapie mit Fosinorm)

• vasopressorische Sympathomimetika (z.B. Wirkstoffe in einigen Nasentropfen, Epinephrin): Mögliche Abschwächung der blutdrucksenkenden Wirkung von Fosinorm (engmaschige Blutdruckkontrollen empfohlen)

• Allopurinol, Procainamid, Zytostatika, Immunsuppressiva, systemische Kortikoide und andere Arzneimittel, die das Blutbild verändern können: Erhöhte Wahrscheinlichkeit hämatologischer Reaktionen, insbesondere Abnahme der Leukozytenzahl im Blut, Leukopenie.

• Lithium: Erhöhung der Serum-Lithium-Konzentration und dadurch Verstärkung der kardio- und neurotoxischen Wirkung des Lithiums (regelmäßige Kontrolle der Serum-Lithium-Konzentration erforderlich!).

• orale Antidiabetika (z.B. Sulfonylharnstoffe, Metformin), Insulin: Durch mögliche Verminderung der Insulinresistenz Verstärkung des Blutzucker senkenden Effektes durch Fosinorm mit dem Risiko einer Hypoglykämie; (zu Behandlungsbeginn besonders sorgfältige Kontrolle des Blutzuckers empfohlen)

• nichtsteroidale Antiphlogistika, Analgetika (z.B. Indometacin, Acetylsalicylsäure): Mögliche Abschwächung des Blutdruck senkenden Effektes von Fosinorm; möglicherweise erhöhtes Risiko einer Verschlechterung der Nierenfunktion und eines Anstiegs der Serum-Kalium-Konzentration

• Heparin: Möglicher Anstieg der Serum-Kalium-Konzentration

• Kochsalz: Verminderte Blutdrucksenkung und geringere Wirkung auf Symptome der Herzinsuffizienz

• Alkohol: Verstärkte Blutdrucksenkung und verstärkte Wirkung von Alkohol

• Mg²⁺, Al³⁺, Simethicon enthaltende Antazida: Reduktion der Resorption. Wenn die Verabreichung solcher Arzneimittel ebenfalls notwendig ist, sollten 2 Stunden zwischen der Einnahme der genannten Antazida und Fosinopril-Natrium liegen.

• Beeinträchtigung serologischer Tests: Bei Verwendung der Absorptionsmethode mit Aktivkohle kann Fosinopril-Natrium ein fälschlich erniedrigtes Messergebnis der Serum-Digoxin-Konzentration verursachen. Stattdessen sollten andere Untersuchungsmethoden, auf Basis antikörperbeschichteter Röhrchen verwendet werden. Bevor Schildrüsenfunktionstests durchgeführt werden, sollte die Therapie mit Fosinopril-Natrium für einige Tage unterbrochen werden.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Die Anwendung von ACE-Hemmern wird im ersten Schwangerschaftstrimester nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Die Anwendung von ACE-Hemmern während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimesters ist kontraindiziert (siehe auch Abschnitte 4.3 und 4.4).

Es liegen keine endgültigen epidemiologischen Daten hinsichtlich eines teratogenen Risikos nach Anwendung von ACE-Hemmern während des ersten Schwangerschaftstrimesters vor; ein geringfügig erhöhtes Risiko kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Sofern ein Fortsetzen der ACE-Hemmer-Therapie nicht als notwendig erachtet wird, sollten Patientinnen, die planen, schwanger zu werden, auf eine alternative antihypertensive Therapie mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere umgestellt werden. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist eine Behandlung mit ACE-Hemmern unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen.

Es ist bekannt, dass eine Therapie mit ACE-Hemmern während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimesters fetotoxische Effekte (verminderte Nierenfunktion, Oligohydramnion, verzögerte Schädelossifikation) und neonatal-toxische Effekte (Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) hat (siehe auch Abschnitt 5.3). Im Falle einer Exposition mit ACE-Hemmern ab dem zweiten Schangerschaftstrimester werden Ultraschalluntersuchungen der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen.

Säuglinge, deren Mütter ACE-Hemmer eingenommen haben, sollten häufig wiederholt auf Hypotonie untersucht werden (siehe auch Abschnitt 4.3 und 4.4).

Stillzeit

Da keine Erkenntnisse zur Anwendung von Fosinopril in der Stillzeit vorliegen, wird Fosinopril nicht empfohlen. Eine alternative hypertensive Therapie mit einem besser geeigneten Sicherheitsprofil bei Andwendung in der Stillzeit ist vorzuziehen, insbesondere wenn Neugeborene oder Frühgeborene gestillt werden.

Fertilität

Fosinopril hatte bei einer Dosis, die beim erwachsenen Tier zu Anzeichen der Mortalität und Toxizität führen, keinen Einfluss auf die Fertilität der behandelten Ratten oder deren Nachwuchs (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zumBedienen von Maschinen

Die Behandlung mit diesem Arzneimittel bedarf der regelmäßigen ärztlichen Kontrolle. Durch individuell auftretende unterschiedliche Reaktionen kann das Reaktionsvermögen so weit verändert sein, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr, zum Bedienen von Maschinen oder zum Arbeiten ohne sicheren Halt beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße bei Behandlungsbeginn, Dosiserhöhung und Präparatewechsel sowie im Zusammenwirken mit Alkohol.

4.8 Nebenwirkungen

Unter der Therapie mit Fosinorm oder anderen ACE-Hemmern können die nachfolgend genannten Nebenwirkungen auftreten.

Insbesondere zu Beginn der Therapie mit Fosinorm sowie bei Patienten mit Salz- und/oder Flüssigkeitsmangel (z.B. Diuretika-Vorbehandlung), Herzinsuffizienz, schwerer Hypertonie, aber auch bei Erhöhung der Dosierung von Fosinopril-Natrium und/oder Diuretika kann häufig eine übermäßige Blutdrucksenkung (Hypotonie, Orthostase) mit Symptomen wie Schwindel, Schwächegefühl, Sehstörungen, selten auch mit Synkope, auftreten.

Im Zusammenhang mit einem verstärkten Blutdruckabfall kann es in sehr seltenen Fällen zu Tachykardie, Palpitationen, Herzrhythmusstörungen, Angina pectoris, Myokardinfarkt, TIA, oder Schlaganfall kommen.

Eine Hypotonie oder Synkope war in 0,3% der Patienten ein Grund für einen Therapieabbruch.

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz kann eine Behandlung mit ACE-Hemmern eine massive Hypotonie auslösen, die mit Oligurie oder Azotämie einhergehen und in seltenen Fällen zu akutem Nierenversagen und Tod führen kann.

Es können Nierenfunktionsstörungen auftreten oder verstärkt werden, die sehr selten bis zum akuten Nierenversagen führen können.

ACE-Hemmer können sehr selten angioneurotische Ödeme mit Beteiligung von Kehlkopf, Rachen und/oder Zunge auslösen (siehe Abschnitt 4.9).

Bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe wurde im Vergleich zu Patienten mit nicht-schwarzer Hautfarbe eine höhere Inzidenz von Angioödemen unter ACE-Hemmer-Therapie berichtet.

Als Ursache von Bauchschmerzen unter ACE-Hemmer-Therapie muss an ein intestinales Angioödem gedacht werden.

Unter ACE-Hemmer-Therapie wurde gelegentlich ein Syndrom beobachtet, das mit cholestatischem Ikterus beginnt und bis zur hepatischen Nekrose fortschreitet (manchmal mit letalem Ausgang). Der Zusammenhang ist unklar.

Urtikaria, Pruritus, Erythema multiforme oder angioneurotisches Ödem mit Beteiligung von Lippen, Gesicht und/oder Extremitäten traten gelegentlich auf. Die genannten Hautveränderungen können sehr selten mit Fieber, Myalgien, Arthralgien/Arthritis, Vaskulitiden, Eosinophilie, Leukozytose und/oder erhöhten ANA-Titern einhergehen.

Agranulozytose oder Panzytopenie treten sehr selten auf. Dies trifft insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, Kollagenkrankheiten oder gleichzeitiger Therapie mit Allopurinol, Procainamid oder bestimmten Arzneimitteln, die die Abwehr­reaktionen des Immunsystems unterdrücken zu.

Insbesondere bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen können die Serumkonzen­trationen von Harnstoff, Harnsäure, Kreatinin und Kalium (Hyperkaliämie) ansteigen sowie die Natriumkonzentration im Serum abfallen.

Von Hämolyse/hämolytischer Anämie - auch im Zusammenhang mit Glukose-6-Phosphatdehydrogenase-Mangel - wurde sehr selten berichtet, ohne dass ein ursächlicher Zusammenhang mit dem ACE-Hemmer gesichert werden konnte.

Bei Vorliegen eines Diabetes mellitus wurde ein Serum-Kalium-Anstieg beobachtet.

Es kann zu einer Erhöhung der Bilirubin- und Leberenzymkonzentrationen kommen.

Hinweise:

Die o.g. Laborparameter sollen vor und regelmäßig während der Behandlung mit Fosinorm kontrolliert werden (siehe auch Abschnitt 4.4).

Sollten im Verlauf der Therapie Symptome wie Fieber, Lymphknotenschwellungen und/oder Rachenentzündung auftreten, muss umgehend durch den behandelnden Arzt das weiße Blutbild untersucht werden.

Bei Auftreten von Ikterus oder bei einem deutlichen Anstieg der Leberenzyme ist die Therapie mit Fosinorm sofort abzubrechen und der Patient ärztlich zu überwachen.

Bei Verdacht auf eine schwerwiegende Hautreaktion muss sofort der behandelnde Arzt aufgesucht und ggf. die Therapie mit Fosinorm abgebrochen werden.

In klinischen Studien mit Fosinopril-Natrium war die Inzidenz von Nebenwirkungen bei älteren Paienten (≥ 65 Jahre) ähnlich der bei jüngeren Patienten.

Bei zwei Patienten, die mit Fosinopril behandelt wurden, wurde ein Symptomkomplex von Husten, Bronchospasmus und Eosinophilie beobachtet.

Die folgende Liste an Nebenwirkungen ist nach Systemorganklassen, MedDRA bevorzugter Bezeichnung und Häufigkeit geordnet mit den folgenden Häufigkeitsangaben: sehr häufig (1/10), häufig (1/100, <1/10), gelegentlich (1/1.000, <1/100), selten (1/10.000, <1/1.000), sehr selten (<1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig: Infektion der oberen Atemwege, Pharyngitis, Rhinitis, virale Infektion

Nicht bekannt: Pneumonie, Laryngitis, Tracheobronchitis

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig: Senkung der Hämoglobinkonzentration, des Hämatokrit, der Leukozyten- oder Thromozytenzahl

Gelegentlich: Anämie, aplastische Anämie, Thrombozytopenie, Neutropenie, Eosinophilie

Sehr selten: Agranulozytose, Panzytopenie, Hämolyse/hämolytische Anämie

Nicht bekannt: Lymphadenopathie

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Nicht bekannt: Gicht, Appetitstörung, Gewichtsschwankungen, verminderter Appetit, Hyperkalämie

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Stimmungsschwankung, Schlafstörung

Gelegentlich: Depression, Verwirrtheitszustand

Nicht bekannt: Verhaltensstörung

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Benommenheit, Kopfschmerzen, Parästhesien

Gelegentlich: Synkope, Impotenz, Kribbeln, Gleichgewichtsstörungen, verschwommenes Sehen

Sehr selten: transitorische ischämische Attacke (TIA), Schlaganfall

Nicht bekannt: zerebraler Infarkt, Tremor, Gedächtnisstörung, Schläfrigkeit

Augenerkrankungen

Häufig: Augenerkrankung, Sehstörung

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Gelegentlich: Tinnitus

Nicht bekannt: Schwindel, Ohrenschmerzen

Herzerkrankungen

Häufig: Arrhythmien, Palpitationen, Angina pectoris

Sehr selten: Tachykardie, Myokardinfarkt

Nicht bekannt: Herzstillstand, Herz-Atem-Stillstand, Reizleitungsstörung

Gefässerkrankungen

Häufig: Hypotonie, orthostatische Hypotonie

Gelegentlich: Schock

Nicht bekannt: hypertensive Krise, periphere Gefäßerkrankung, Hämorrhagie, Hypertonie, Hitzewallungen

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Husten, Erkrankung der Stirnhöhlen, Bronchitis

Gelegentlich: Atemnot, Sinusitis

Sehr selten: Bronchospasmus, Glossitis, angoineurotisches Ödem, den Kehlkopf, Rachen und/oder Zuge betreffend

Nicht bekannt: Lungenstauung, Stimmbildungsstörung, Nasenbluten, pleuritische Schmerzen

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Oberbauchbeschwerden, Dysgeusie,Verdauungsstörungen

Gelegentlich: Obstipation, Appetitlosigkeit, intestinales Angioödem, vorübergehender Geschmacksverlust, akute Cholezystitis, insbesondere bei vorbestehender Cholelithiasis

Sehr selten: Pankreatitis, (Sub-) Ileus, Mundtrockenheit

Nicht bekannt: Geschwollene Zunge, Dysphagie, orale Störungen, Bauchdehnung, Blähungen

Leber- und Gallenerkrankungen

Gelegentlich: ein Syndrom, das mit einem cholestatischen Ikterus beginnt und bis zur Lebernekrose fortschreitet

Sehr selten: Leberfunktionsstörungen, Hepatitis

Erkankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Allergische Hautreaktionen wie Exanthem, Hautausschlag

Gelegentlich: Urtikaria, Pruritus, Erythema multiforme, angioneurotisches Ödem mit Beteiligung von Lippen, Gesicht und/oder Extremitäten

Sehr selten: Psoriasiforme und pemphigoide Hautveränderungen, Photosensibilität, Alopezie, Onycholyse, Verstärkung einer Raynaud-Symptomatik

Nicht bekannt: Hyperhydrosis, Ekchymose, Dermatitis

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Muskelschmerzen, Myalgie

Gelegentlich: Muskelkrämpfe, Schwäche der Skelettmuskulatur, Paresen

Nicht bekannt: Arthritis

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig: Miktionsstörungen, Nierenfunktionsstörungen

Gelegentlich: Proteinurie

Sehr selten: akutes Nierenversagen

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Häufig: sexuelle Dysfunktion

Nicht bekannt: Prostatastörung

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Müdigkeit, Schmerzen in der Brust, Ödem, Asthenie

Nicht bekannt: peripheres Ödem, Schmerzen, Pyrexie

Untersuchungen

Nicht bekannt: Gewichtszunahme, abnormaler Leberfunktionstest

Kinder und Jugendliche

Daten zur Sicherheit von Fosinopril bei Kindern und Jugendlichen sind weiterhin begrenzt, es wurde nur eine Kurzzeitbehandlung untersucht. In einer randomisierten klinischen Studie mit 253 Kindern und Jugendlichen (6 - 16 Jahre) wurden während der 4 Wochen der Doppelblindphase die folgenden Nebenwirkungen beobachtet: Kopfschmerzen (13,9 %), Hypotonie (4,8 %), Husten (3,6 %) und Hyperkalämie (3,6 %), erhöhte Serum-Kreatinin-Spiegel (CK) (9,2 %) und erhöhte Kreatinin-Kinase-Spiegel (CK) (2,9 %). Diese erhöhten CK-Werte in dieser Studie (auch wenn vorübergehend und ohne klinische Symptome) sind im Unterschied zu Erwachsenen. Die Langzeiteffekte von Fosinopril auf Wachstum, Pubertät und allgemeine Entwicklung wurden nicht untersucht.

4.9 Überdosierung

Symptome der Intoxikation

In Abhängigkeit vom Ausmaß der Überdosierung sind folgende Symptome möglich: Schwere Hypotonie, Bradykardie, Tachykardie, Hyperventilation, Palpitationen, Schwindel, Angstgefühl, Kreislaufschock, Elektrolytstörungen, Nierenversagen.

Therapie von Intoxikationen

Bei Überdosierung bzw. Intoxikation richten sich die Therapiemaßnahmen nach Art und Zeitpunkt der Verab­reichung sowie nach Art und Schwere der Symptome.

Neben allgemeinen Maßnahmen, die der Elimination von Fosinopril-Natrium dienen (z.B. Einleitung von Erbrechen und/oderMagenspülung, Verabreichung von Adsorbentien und Natriumsulfat innerhalb von 30 Minuten nach der Einnahme von Fosinorm) müssen unter intensivmedizinischen Bedingungen die vitalen Parameter überwacht bzw. korrigiert werden. Fosinopril-Natrium ist kaum dialysierbar (durch Hämodialyse und Peritonealdialyse werden 2 % bzw. 7 %, bezogen auf die Harnstoffclearance, entfernt).

Bei Hypotonie sollte zunächst eine Kochsalz- und Volumensubstitution erfolgen, bei Nichtansprechen sollten dann zusätzlich Katecholamine intravenös gegeben werden. Eine Therapie mit Angiotensin II kann erwogen werden.

Bei therapierefraktärer Bradykardie sollte eine Schrittmachertherapie durchgeführt werden.

Elektrolyt- und Kreatininkonzentrationen im Serum sind ständig zu überwachen.

Notfalltherapie eines angioneurotischen Ödems

Bei einem lebensbedrohlichen angioneurotischen Ödem mit Zungen-, Glottis- und/oder Kehlkopfbeteiligung werden folgende Notfallmaßnahmen empfohlen:

Sofortige subkutane Gabe von 0,3-0,5 mg Epinephrin bzw. langsame intravenöse Gabe von 0,1 mg Epinephrin (Verdünnungsanweisung beachten!) unter EKG- und Blutdruckkontrolle, im Anschluss daran systemische Glukokortikoidgabe.

Ferner wird die intravenöse Gabe von Antihistaminika (H1- und H2-Rezeptor-Antagonisten) empfohlen. Zusätzlich zur Epinephrin-Anwendung kann bei bekanntem C1-Inaktiva­tor-Mangel die Gabe von C1-Inaktivator erwogen werden.

Der Patient muss unverzüglich ins Krankenhaus eingewiesen und mindestens 12 bis 24 Stunden lang überwacht werden. Er sollte erst entlassen werden, wenn die Symptome sich vollständig zurückgebildet haben.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer (ACE-Hemmer)

ATC-Code: C09AA09

Wirkmechanismus

Fosinopril-Natrium wird in der Leber und im Magen-Darm­trakt zu Fosinoprilat hydrolisiert, welches ein Hemmstoff des Angiotensin-Converting-Enzyms ist. Das Angiotensin-Converting-Enzym (ACE) ist eine Peptidyldipeptidase, welche die Umwandlung von Angiotensin I zu der vasokonstriktorisch wirksamen Substanz Angiotensin II bewirkt.

Eine Hemmung von ACE führt zu einer verminderten Bildung des vasokonstriktorisch wirksamen Angiotensin II in Gewebe und Plasma, wodurch es zur Abnahme der Aldosteron-Sekretion und somit zu einem Anstieg der Serum-Kalium-Konzentration kommen kann. Aus dem Fortfall der negativen Rückkopplung von Angiotensin II auf die Reninsekretion resultiert eine Erhöhung der Plasmareninaktivität.

Da ACE auch Bradykinin, ein vasodepressorisches Peptid, abbaut, resultiert aus der Hemmung von ACE eine erhöhte Aktivität zirkulierender und lokaler Kallikrein-Kinin-Systeme (und somit eine Aktivierung des Prostaglandin-Systems). Es ist möglich, dass dieser Mechanismus an der Blutdruck senkenden Wirkung der ACE-Hemmer beteiligt und für bestimmte Nebenwirkungen mitverantwortlich ist.

Klinische Wirksamkeit und Unbedenklichkeit

Hypertonie

Fosinopril-Natrium führt bei Patienten mit Hypertonie zu einer Senkung des Blutdrucks im Liegen und im Stehen, ohne dass die Herzfrequenz kompensatorisch ansteigt.

Bei hämodynamischen Untersuchungen bewirkte Fosinopril-Natrium eine deutliche Verringerung des peripheren arteriellen Widerstandes. In der Regel kam es zu keinen klinisch relevanten Veränderungen von renalem Plasmafluss und glomerulärer Filtrationsrate.

Bei den meisten Patienten zeigte sich der Beginn der antihypertensiven Wirkung ca. 1 Stunde nach oraler Gabe von Fosinopril-Natrium, die maximale Wirkung wurde nach 2-6 Stunden erreicht.

Der maximale Blutdruck senkende Effekt einer definierten Fosinopril-Natrium-Dosis war in der Regel nach 3-4 Wochen ersichtlich. Bei der empfohlenen täglichen Dosis bleibt die antihypertensive Wirkung auch während Langzeittherapie erhalten.

Herzinsuffizienz

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz wird die Wirksamkeit von Fosinorm primär mit der Suppression des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems in Zusammenhang gebracht. Die Hemmung des Angiotensin-Converting-Enzyms kann eine Senkung sowohl der Vor- wie auch der Nachlast zur Folge haben.

Im Rahmen einer kontrollierten doppelblinden Untersuchung wurden Patienten mit Herzinsuffizienz, die mit Diuretika mit und ohne Digitalisierung vorbehandelt waren, mit Fosinopril-Natrium behandelt. Die Initialgabe von Fosinopril-Natrium hatte einen akuten Abfall des pulmonalen Kapillarverschlussdrucks (Vorlast) und des mittleren arteriellen Blutdrucks sowie des systemischen vaskulären Widerstandes (Nachlast) zur Folge. Eine einmal tägliche Gabe von Fosinopril-Natrium führte zu einem anhaltenden positiven hämodynamischen Effekt über 24 Stunden bei Patienten, die über 10 Wochen behandelt wurden. Trotz des verringerten ventrikulären Füllungsdrucks kam es zusätzlich zu einer verringerten Herzfrequenz und zu einem Anstieg des Schlagvolumen-Index im Vergleich zum Ausgangswert. Tachyphylaxie wurde nicht beobachtet.

Die blutdrucksenkende Wirkung mit niedriger (0,1 mg/kg KG), mittlerer (0,3 mg/kg KG) und hoher (0,6 mg/kg KG) Dosierung von Fosinopril (1 x täglich) wurde in einer randomisierten doppelblinden klinischen Studie mit 253 Kindern und Jugendlichen (6 - 16 Jahre) mit Bluthochdruck oder hoch-normalem Blutdruck untersucht. Am Ende der 4wöchigen Behandlung war die mittlere systolische Blutdrucksenkung zum Zeitpunkt des minimalen Blutspiegels ähnlich bei Gabe von niedriger, mittlerer und hoher Dosierung von Fosinopril. Es konnte keine Dosis-Wirkung Beziehung für die 3 Dosierungen bestimmt werden. Für keine Altersklasse konnte eine optimale Dosierung bestimmt werden. Für Kinder unter 50 kg Körpergewicht gibt es keine geeignete Dosisstärke.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Untersuchungen am Tier mit radioaktiv markierter Substanz zeigten, dass ein geringer Anteil von Fosinopril-Natrium und/oder Fosinoprilat die Blut-Hirnschranke passiert.

Fosinopril-Natrium wird nach oraler Verabreichung beim Menschen zu ungefähr 36% resorbiert. Die relative Bioverfügbarkeit aus einer Fosinopril-Natrium Tablette mit 20 mg Wirkstoff beträgt 90% bezogen auf eine orale Lösung. Bei gesunden Personen wird Fosinopril-Natrium während der ersten Passage im Magen-Darm-Trakt bzw. in der Leber zu Fosinoprilat bzw. dem Glucuronid metabolisiert. Es ist nicht bekannt, zu welchem Anteil dies im Magen-Darm-Trakt bzw. in der Leber stattfindet. Die maximale Plasmakonzentration wird dosisunabhängig ca. 3 Stunden nach Applikation erreicht. Fosinoprilat besitzt eine hohe Eiweißbindung (> 95%) und ein relativ geringes Verteilungsvolumen (0,12 l/kg). Nach oraler Verabreichung von radioaktiv markiertem Fosinopril-Natrium liegt 70-80% als Fosinoprilat (wirksame Substanz) vor, 20-30% als Fosinoprilat-Glucuronid und 1-5% als Parahydroxymetabolit von Fosinoprilat, bezogen auf die im Blutplasma gefundene Gesamtradioaktivität.

Bei Hochdruckpatienten mit normaler Nieren- und Leberfunktion betrug die Eliminationshalbwertszeit von Fosinoprilat ca. 11,5 Stunden, nach wiederholter Verabreichung von Fosinopril-Natrium.

Nach intravenöser Verabreichung wurde Fosinoprilat ungefähr zu gleichen Teilen über Leber und Niere ausgeschieden. Nach oraler Verabreichung von Fosinopril-Natrium (radioaktiv markiert) wurde ungefähr die Hälfte der resorbierten Dosis über den Urin und über die Faeces ausgeschieden.

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion war die Pharmakokinetik im wesentlichen die gleiche wie bei nicht eingeschränkter Nierenfunktion (Resorption, Bioverfügbarkeit, Eiweißbindung, Metabolismus). Die Gesamtkörperclearance von Fosinoprilat ist bei Niereninsuffizienz etwa halbiert, ändert sich aber durch den Grad der Niereninsuffizienz unwesentlich, da eine kompensatorische Ausscheidung über die Leber/Galle erfolgt.

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion (durch Alkohol oder biliäre Zirrhose) ist das Ausmaß der Hydrolyse von Fosinopril-Natrium kaum reduziert, obwohl die Geschwindigkeit der Hydrolyse verlangsamt sein kann.

Bei älteren Personen (65-74 Jahre) mit klinisch normaler Leber- und Nierenfunktion sind im Vergleich zu jüngeren Personen (20-35 Jahre) die pharmakokinetischen Eigenschaften von Fosinoprilat nicht signifikant unterschiedlich.

Eingeschränkte pharmakokinetische Daten bei Kindern und Jugendlichen wurden mit einer Studie an 19 hypertensiven Patienten (im Alter von 6 bis 16 Jahre) generiert. Die Patienten erhielten einmalig eine Lösung mit 0,3 mg/kg KG Fosinopril.

Ob die AUC und C_max Werte für Fosinoprilat (der aktiven Form von Fosinopril) bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 bis 16 Jahre vergleichbar sind zu den Werten bei Erwachsenen, die 20 mg Fosinopril erhalten, muss noch gezeigt werden.

Die Eliminationshalbwertszeit von Fosinoprilat betrug 11 - 13 Stunden und war vergleichbar für alle Altersstufen.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Standarduntersuchungen zum mutagenen und kanzerogenen Potential von Fosinopril-Natrium verliefen negativ.

Studien an männlichen und weiblichen Ratten mit einer oralen Dosis Fosinopril, die bei den Elterntieren zu toxischen Effekten (von 15 bis 240 mg/kg/Tag) und zu Mortalität bei einer Dosis ≥ 60 mg/kg/Tag führten, zeigten keinen Einfluss auf die Fertilität und Fortpflanzungfähigkeit. Es wurden keine signifikanten Auswirkungen auf Zyklus, Ovulation, Fertilität, Implantation, frühe Tragzeit, späte Tragzeit, Entbindung oder Stillzeit beobachtet. Die Paarung war bei einer Dosis von 240 mg/kg/Tag leicht verzögert, es konnte jedoch nicht ausgeschlossen werden, dass diese Verzögerung aufgrund der schlechten klinischen Verfassung der männlichen Tiere auftrat. Diese Dosis ist circa 125fach höher (bezogen auf die Körperoberfläche) oder 600fach höher (bezogen auf das Körpergewicht) als die Dosis eines 50 kg schweren Menschen, der mit einer Dosis von 20 mg pro Tag behandelt wird. Fosinopril zeigte keinen Einfluss auf das Überleben, die Entwicklung, oder die Fortpflanzung des Nachwuchs.

Tierstudien zur Reproduktionstoxizität, die mit Fosinopril-Natrium während der Organogenese durchgeführt wurden, haben keine teratogenen Effekte gezeigt, aber zu unerwünschten Wirkungen auf die späte Fetalentwicklung geführt (Wachstumsretardierungen und Mortalität). Andere ACE-Hemmer induzierten neben den genannten fetotoxischen Effekten auch Fehlbildungen, die überwiegend den Schädel betrafen. Es ist davon auszugehen, dass diese Entwicklungsanomalien zum Teil auf einer direkten Wirkung der ACE-Hemmer auf das fetale Renin-Angiotensin System beruhen, aber auch durch eine Hypotonie der Mutter und einer daraus resultierenden Ischämie mit einem verringerten fetalen Blutfluss und damit einer verminderten Blut- und Nährstoffversorgung des Feten bedingt sein können. Bei Ratten passiert Fosinopril-Natrium und seine Metaboliten die Plazenta.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1. Liste der sonstigen Bestandteile

Lactose; Mikrokristalline Cellulose; Crospovidon; Povidon K30, Octadecylhydrogenfumarat, Natriumsalz

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Fosinorm 10 mg

18 Monate

Fosinorm 20 mg

24 Monate

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25°C lagern!

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

PVC-PVDC/Alu-Blister:

100 Tabletten

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Bristol-Myers Squibb GmbH & Co. KGaA

Arnulfstraße 29

80636 München

Tel.: 089/12142-0

Fax: 089/12142-392

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

Fosinorm 10 mg	33878.01.00
Fosinorm 20 mg	33878.02.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Fosinorm 10 mg	15.01.1997	15.01.2002
Fosinorm 20 mg	15.01.1997	15.01.2002

10. STAND DER INFORMATION

September 2011

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig