Frisium 20mg Tabs
Frisium®
Fachinformation
1. BEZEICHNUNG DER ARZNEIMITTEL
Frisium 10 mg Frisium 20 mg Tabs Tabletten
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Frisium 10 mg:
Eine Tablette enthält 10 mg Clobazam. Enthält Lactose (siehe Abschnitt 4.4).
Frisium 20 mg Tabs:
Eine Tablette enthält 20 mg Clobazam. Enthält Lactose (siehe Abschnitt 4.4).
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Frisium 10 mg, Tabletten:
Runde, beidseitig gewölbte, weiße Tabletten mit einer Bruchrille und den Prägungen „B“ und „GL“ auf einer Seite und einem eingeprägten Logo auf der anderen Seite.
Die Tabletten können in gleiche Dosen zu je 5 mg geteilt werden.
Frisium 20 mg Tabs, Tabletten:
Weiße, beidseitig gewölbte, längliche Tabletten mit je drei Bruchrillen auf beiden Seiten und den Prägungen „P“, „B“, „O“ und „T“ auf einer Seite.
Die Tabletten können in gleiche Dosen zu je 5 mg geviertelt werden.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
- Zur symptomatischen Behandlung von akuten und chronischen Spannungs-, Erregungs- und Angstzuständen.
Bei psychovegetativen und psychosomatischen Störungen sollte der Arzt das mögliche Vorliegen einer organischen Ursache abklären.
Vor der Behandlung von Angstzuständen, die mit Stimmungslabilität einhergehen, ist zu prüfen, ob eine depressive Erkrankung vorliegt, die einer zusätzlichen oder anderen Behandlung bedarf.
- Zusatztherapie bei Patienten mit epileptischen Anfällen, die mit einer Standardbehandlung -bestehend aus einem oder mehreren Antiepileptika - nicht anfallsfrei waren.
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Dosierung
Darreichungsform, Dosierung und Dauer der Anwendung müssen an die individuelle Reaktionslage, das Anwendungsgebiet und die Schwere der Krankheit angepasst werden. Hierbei ist auf eine mögliche Beeinträchtigung des Reaktionsvermögens zu achten. Es gilt der Grundsatz, die Dosis so niedrig wie möglich zu halten.
Behandlung von Angstzuständen:
Zu Beginn der Behandlung im Allgemeinen 20 mg Clobazam pro Tag. Bei Bedarf kann die Tagesdosis auf 30 mg Clobazam erhöht werden.
Ältere Patienten
Da ältere Patienten möglicherweise verstärkt auf die Behandlung mit Frisium ansprechen und eine höhere Anfälligkeit für Nebenwirkungen bestehen kann, sind niedrige Anfangsdosen und eine allmähliche Dosiserhöhung unter sorgfältiger Beobachtung erforderlich (siehe Abschnitt 4.4).
Bei älteren Patienten genügt häufig eine Tagesdosis von 10-15 mg Clobazam.
Beendigung der Behandlung bei Angstzuständen: Nach Besserung der Beschwerden kann die Dosis herabgesetzt werden. Nach längerer Anwendung soll Frisium nicht plötzlich abgesetzt werden. Die Dosis soll unter ärztlicher Aufsicht schrittweise verringert werden, da es sonst zu einem Wiederauftreten von Symptomen wie Unruhe, Angstzuständen und Schlaflosigkeit kommen kann.
Kombinationsbehandlung der Epilepsie mit einem Antiepileptikum oder mehreren anderen Antiepileptika:
Wie bei anderen Benzodiazepinen muss auch bei Frisium mit einem möglichen Nachlassen der antiepileptischen Wirksamkeit im Verlauf der Behandlung gerechnet werden.
Erwachsene
Einschleichende Dosierung mit 5-15 mg Clobazam pro Tag als Anfangsdosis mit allmählicher Dosissteigerung bis zu einer maximalen Tagesdosis von ca. 80 mg Clobazam. Weiterhin haben sich auch konstante Dosierungen (z. B. 20 mg/Tag) und Intervalltherapie (zwischenzeitliches Aussetzen mit anschließender Neuverordnung von Frisium) bewährt.
Kinder ab 6 Jahren
Es wird empfohlen, die Behandlung mit täglich 5 mg Clobazam zu beginnen. Eine Erhaltungsdosis von 0,3 bis 1,0 mg/kg Körpergewicht täglich ist im Allgemeinen ausreichend.
Für Kinder unter 6 Jahren können keine Dosierungsempfehlungen gegeben werden, da eine für diese Altersgruppe geeignete Formulierung, die eine sichere und genaue Dosierung ermöglicht, nicht zur Verfügung steht.
Ältere Patienten
Da bei älteren Patienten möglicherweise eine höhere Anfälligkeit für Nebenwirkungen bestehen kann, sind niedrige Anfangsdosen und eine allmähliche Dosiserhöhung unter sorgfältiger Beobachtung erforderlich (siehe Abschnitt 4.4).
Beendigung der Kombinationsbehandlung bei Epilepsie: Bei Abschluss der Behandlung - auch im Falle mangelnden Therapieerfolges - ist die Dosis schrittweise zu verringern, da sonst eine erhöhte Anfallsbereitschaft nicht auszuschließen ist.
Patienten mit eingeschränkter Leber- und Nierenfunktion:
Da Patienten mit eingeschränkter Leber- und Nierenfunktion möglicherweise verstärkt auf die Behandlung mit Frisium ansprechen und eine höhere Anfälligkeit für Nebenwirkungen bestehen kann, sind niedrige Anfangsdosen und eine allmähliche Dosiserhöhung unter sorgfältiger Beobachtung erforderlich. Im Falle einer Langzeitbehandlung sind Leber- und Nierenfunktion vorsorglich zu kontrollieren.
Art der Anwendung
Die Tabletten können als Ganzes eingenommen werden oder zerkleinert und mit Apfelmus gemischt.
Frisium 10 mg Tabletten können in gleiche Dosen zu je 5 mg geteilt werden.
Frisium 20 mg Tabs können in gleiche Dosen zu je 5 mg geviertelt werden.
Frisium kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.
Wird die Dosis über den Tag verteilt, sollte der höhere Dosisanteil am Abend eingenommen werden. Dosierungen bis zu 30 mg Clobazam können auch als abendliche Einmalgabe verordnet werden.
Wenn spannungsbedingte Schlafstörungen im Vordergrund stehen, empfiehlt sich eine Einmaldosis am Abend.
Dauer der Anwendung
Bei akuten Spannungs-, Erregungs- und Angstzuständen sollte die Anwendung von Frisium auf Einzelgaben oder wenige Tage beschränkt werden.
Bei chronischen Spannungs-, Erregungs- und Angstzuständen richtet sich die Dauer der Anwendung nach dem Verlauf. Der Arzt sollte den Zustand des Patienten spätestens nach zweiwöchiger Anwendung und danach regelmäßig beurteilen, um zu entscheiden, ob die Behandlung weitergeführt werden soll, besonders wenn der Patient symptomfrei ist. Im Allgemeinen sollte die Gesamtdauer der Behandlung 8 bis 12 Wochen (einschließlich Ausschleichphase) nicht überschreiten. In bestimmten Fällen kann eine Verlängerung der maximalen Behandlungsdauer notwendig sein. Dann sollte die Behandlung nicht verlängert werden, ohne den Zustand des Patienten erneut zu beurteilen. Eine ununterbrochene längerfristige Einnahme sollte vermieden werden, da sie zur Abhängigkeit führen kann.
Bei der Kombinationsbehandlung der Epilepsie sollte der Arzt den Zustand des Patienten spätestens nach vierwöchiger Anwendung und danach regelmäßig beurteilen, um zu entscheiden, ob die Behandlung weitergeführt werden soll. Ein Aussetzen der Therapie und eine anschließende Fortführung mit einer niedrigen Dosis kann sich als günstig erweisen, wenn sich eine Wirkungsverminderung entwickelt.
Bei Beendigung der Behandlung (auch im Falle mangelnden Therapieerfolges) wird empfohlen, die Dosis schrittweise zu verringern, da bei einem plötzlichen Therapieabbruch die Gefahr von Entzugssymptomen/Rebound-Phänomenen erhöht ist.
4.3 Gegenanzeigen
Frisium darf nicht angewendet werden bei:
- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, andere Benzodiazepine oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile,
- Myasthenia gravis,
- schwerer Ateminsuffizienz,
- Schlafapnoe-Syndrom,
- schwerer Leberfunktionsstörung,
- akuter Intoxikation durch Alkohol oder andere ZNS-aktive Substanzen,
- Abhängigkeit von Alkohol, Arzneimitteln oder Drogen in der Anamnese,
- stillenden Frauen.
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Bei Patienten mit Schizophrenien oder anderen Psychosen werden Benzodiazepine nur als Zusatzmedikation, d. h. nicht zur Basistherapie empfohlen.
Bei Patienten mit Depressionen oder Angst in Verbindung mit einer Depression darf Frisium nur zusammen mit einer entsprechenden Begleitmedikation angewendet werden.
Nicht alle Spannungs-, Erregungs- und Angstzustände bedürfen einer medikamentösen Therapie. Oftmals sind sie Ausdruck körperlicher oder seelischer Erkrankungen und können durch andere Maßnahmen oder eine Therapie der Grundkrankheit beeinflusst werden.
Frisium darf nur nach ärztlicher Verschreibung und unter ständiger Kontrolle des Arztes eingenommen werden. Eine Weitergabe der für den persönlichen Gebrauch verschriebenen Arzneimittel an Dritte ist nicht zu verantworten.
Alkohol
Es wird empfohlen, dass die Patienten während der Behandlung mit Frisium keinen Alkohol trinken (erhöhtes Risikos von Sedierung und anderen Nebenwirkungen) (siehe Abschnitt 4.5).
Amnesie
Unter der Behandlung mit Benzodiazepinen kann es auch im normalen Dosisbereich zu einer anterograden Amnesie kommen, allerdings tritt sie vor allem bei höherer Dosierung auf.
Abhängigkeit
Wie bei anderen benzodiazepinhaltigen Arzneimitteln sollte eine fortgesetzte Anwendung nur bei zwingender Indikation und nach sorgfältiger Abwägung des therapeutischen Nutzens gegen das Risiko von Gewöhnung und Abhängigkeit erfolgen.
Alle Benzodiazepine können zu physischer und psychischer Abhängigkeit führen, wobei das Risiko hierfür mit der Dosis und Behandlungsdauer steigt. Bereits bei täglicher Einnahme über wenige Wochen ist die Gefahr einer Abhängigkeitsentwicklung gegeben. Dies gilt nicht nur für den missbräuchlichen Gebrauch hoher Dosen, sondern auch für den therapeutischen Dosisbereich. Bei Patienten, von denen ein früherer Alkohol- oder Arzneimittelmissbrauch bekannt ist, besteht ein größeres Risiko für die Entwicklung einer Abhängigkeit.
Absctzcrschcinungcn/Entzugssvmptomc
Insbesondere bcim plötzlichcn Absctzcn von Bcnzodiazcpincn kann cin Rcbound-Phänomcn odcr Entzugssyndrom auftrctcn. Deshalb ist bei Beendigung der Behandlung eine schrittweise Dosisreduktion vorzunehmen.
Kennzeichnend für cin Rcbound-Phänomcn ist das Wiederauftreten von Symptomen, die ursprünglich zur Behandlung mit Frisium geführt hatten, in verstärkter Form (z. B. Angstzustände, epileptische Anfälle). Dies kann von Reaktionen wie Stimmungsschwankungen, Schlafstörungen und Unruhe begleitet sein.
Wenn sich einmal eine physische Abhängigkeit entwickelt hat, führt eine plötzliche Beendigung der Behandlung mit Frisium zu Entzugssymptomen. Solche Symptome sind u. a. Kopfschmerzen, Muskclschmcrzcn, Schlafstörungen, verstärktes Träumen, Angst, Spannungszustände, Unruhe, Verwirrung und Erregbarkeit, Zittern, Schwitzen, symptomatische Psychosen (z. B. Ent-zugsdclir) sowie epileptische Anfälle.
Ein Entzugssyndrom kann auch auftrctcn, wenn plötzlich von einem Benzodiazepin mit langer Wirkungsdauer (z. B. Frisium) auf eines mit einer kurzen Wirkungsdauer umgcstcllt wird.
Bei längerer Anwendungsdauer (länger als 1 Woche) sollte beim Absctzcn von Frisium die Dosis schrittweise reduziert werden. Hierbei ist das vorübergehende Auftreten möglicher Absctz-phänomene zu berücksichtigen. Insbesondere bei Verwendung als Antikonvulsivum können bei abruptem Absctzcn Krampfanfälle provoziert werden.
T oleranzentwicklung
Bei der Anwendung als Antikonvulsivum ist bei mehrmonatiger Gabe mit der Entwicklung von Toleranz zu rechnen.
Paradoxe Reaktionen
Bei der Anwendung von Bcnzodiazcpincn wurde über das Auftreten von paradoxen Reaktionen berichtet, wie z. B. Unruhe, Reizbarkeit, Aggression, Wahn, Wut, Albträume, Halluzinationen, Psychosen, Agitiertheit, Schlafstörungen, Suizidalität, vermehrte Muskclspasmcn und Angst. Mit solchen Reaktionen muss insbesondere bei Kindern und älteren Personen gerechnet werden. Beim Auftreten paradoxer Reaktionen muss die Behandlung mit Clobazam beendet werden.
Suizidgedanken und suizidales Verhalten
Über suizidale Gedanken und suizidales Verhalten wurde bei Patienten, die mit Antiepileptika in verschiedenen Indikationen behandelt wurden, berichtet. Eine Metaanalyse randomisierter, placebokontrollierter Studien mit Antiepileptika zeigte auch cin leicht erhöhtes Risiko für das Auftreten von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten. Der Mechanismus für die Auslösung dieser Nebenwirkung ist nicht bekannt und die verfügbaren Daten schließen die Möglichkeit eines erhöhten Risikos bei der Einnahme von Frisium nicht aus.
Deshalb sollten Patienten hinsichtlich Anzeichen von Suizidgedanken und suizidalen Verhaltensweisen überwacht und eine geeignete Behandlung in Erwägung gezogen werden. Patienten (und deren Betreuern) sollte geraten werden, medizinische Hilfe cinzuholcn, wenn Anzeichen für Suizidgcdankcn oder suizidales Verhalten auftrctcn.
Schwerwiegende Hautreaktionen
Unter Frisium wurde nach der Markteinführung sowohl bei Kindern als auch bei Erwachsenen über schwerwiegende Hautreaktionen einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxische epidermale Nekrolyse (TEN) berichtet. In der Mehrzahl der berichteten Fälle wurden gleichzeitig andere Arzneimittel, einschließlich Antiepileptika, angewendet, die mit schwerwiegenden Hautreaktionen in Verbindung gebracht werden.
SJS und TEN könnten mit einem tödlichen Ausgang verbunden sein. Die Patienten sind, insbesondere während der ersten 8 Behandlungswochen, engmaschig hinsichtlich Anzeichen von SJS/TEN zu überwachen. Clobazam muss sofort abgesetzt werden, wenn der Verdacht auf SJS/TEN besteht. Clobazam darf in diesem Fall nicht mehr angewendet werden und alternative Therapiemöglichkeiten sind in Erwägung zu ziehen.
Schwache CYP2C19-Metabolisierer
Bei Patienten, die schwache CYP2C19-Metabolisierer sind, ist zu erwarten, dass die Spiegel des aktiven Metaboliten N-Desmethylclobazam im Vergleich zu extensiven Metabolisierern höher sind. Eine Dosisanpassung von Clobazam kann nötig sein (z. B. niedrige Anfangsdosis mit vorsichtiger Dosissteigerung).
Risikopatienten
Zu Beginn der Therapie sollte der behandelnde Arzt die individuelle Reaktion des Patienten auf das Medikament kontrollieren, um eventuelle relative Überdosierungen möglichst schnell erkennen zu können. Dies gilt insbesondere für Kinder, ältere Patienten sowie Patienten in reduziertem Allgemeinzustand und Patienten mit hirnorganischen Veränderungen, Kreislauf- und Ateminsuffizienz. Weiterhin sollten Patienten unter Berücksichtigung der spezifischen Lebenssituation (z. B. Berufstätigkeit) genaue Verhaltensanweisungen für den Alltag gegeben werden.
Patienten mit eingeschränkter Leber- und Nierenfunktion
Da Patienten mit eingeschränkter Leber- und Nierenfunktion möglicherweise verstärkt auf die Behandlung mit Frisium ansprechen (Wirkungsverstärkung und -verlängerung) und eine höhere Anfälligkeit für Nebenwirkungen bestehen kann, kann eine Dosisreduktion erforderlich sein. Im Falle einer Langzeitbehandlung sind Leber- und Nierenfunktion regelmäßig zu kontrollieren.
Ältere Patienten
Da bei älteren Patienten möglicherweise eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber Nebenwirkungen, wie Benommenheit, Schwindel und Muskelschwäche, besteht, wird eine Dosisreduktion empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).
Wegen der Sturzgefahr ist bei älteren Patienten, insbesondere bei nächtlichem Aufstehen, Vorsicht geboten.
Kinder
Benzodiazepine dürfen bei Kindern nicht angewendet werden ohne die Notwendigkeit einer solchen Therapie sorgfältig abzuwägen (siehe Abschnitt 4.2).
Atemdepression
Clobazam kann besonders bei einer hohen Dosis zu einer Atemdepression führen. Daher ist bei Patienten mit chronischer oder akuter respiratorischer Insuffizienz die Atemfunktion zu überwachen. Eine Dosisreduktion kann erforderlich sein. Clobazam ist bei schwerer Ateminsuffizienz kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Muskel schwäche
Clobazam kann eine Muskelschwäche verursachen. Daher darf Frisium bei Patienten mit einer bestehenden Muskelschwäche oder bei Patienten mit spinalen oder zerebellaren Ataxien nur unter besonderer Vorsicht und, wenn notwendig, in reduzierter Dosis angewendet werden. Die
Anwendung von Clobazam ist bei Patienten mit Myasthenia gravis kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Langzeitbehandlung
Während einer Langzeitbehandlung sind Leber- und Nierenfunktion vorsorglich zu kontrollieren.
Frisium enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Zentral dämpfende Arzneimittel/Alkohol
Vor allem bei höheren Dosen von Frisium ist mit einer gegenseitigen Wirkungsverstärkung zu rechnen, wenn gleichzeitig andere zentral dämpfende Arzneimittel (z. B. Neuroleptika, Tran-quillanzien, Antidepressiva, Hypnotika/Sedativa, Anästhetika, Betablocker, Analgetika vom Opiattyp, sedierende Antihistaminika, Antiepileptika) eingenommen werden. Dies gilt insbesondere auch für gleichzeitigen Alkoholgenuss, durch den die Wirkungen in nicht voraussehbarer Weise verändert und verstärkt werden können. Alkohol kann die Bioverfügbarkeit von Clobazam um 50 % erhöhen und dadurch die Wirkung von Frisium verstärken. Daher sollte der Patient darauf verzichten, Alkohol während der Behandlung mit Frisium zu trinken.
MAO-Hemmer
Bei gleichzeitiger Einnahme von Arzneimitteln, die das Monooxygenase-System hemmen, wie z. B. Cimetidin und Erythromycin, kann die Wirkung von Frisium verstärkt und verlängert werden
Antiepileptika
Bei gleichzeitiger Gabe von Antiepileptika in der Behandlung von Anfallsleiden muss die Einstellphase unter ärztlicher Aufsicht (EEG-Kontrolle) erfolgen, da Wechselwirkungen mit der antiepileptischen Basismedikation auftreten können.
Bei gleichzeitiger Gabe von Valproinsäure und Frisium kann es zu einem leichten bis mäßigen Anstieg der Plasmakonzentration der Valproinsäure kommen. Die Blutspiegel von Phenytoin können ansteigen, wenn die Patienten gleichzeitig mit Frisium behandelt werden. Nach Möglichkeit sollten in solchen Fällen Bestimmungen der Wirkstoffspiegel von Valproinsäure bzw. Phenytoin im Blut erfolgen.
Carbamazepin und Phenytoin können zu einer Zunahme der Biotransformation von Clobazam zum aktiven Metaboliten N-Desmethylclobazam führen.
Stiripentol erhöht die Plasmaspiegel von Clobazam und seinem aktiven Metaboliten N-Desmethylclobazam durch Hemmung von CYP3A4 und CYP2C19. Es wird empfohlen, vor Beginn der Therapie mit Stiripentol und nach Erreichen des Steady State (nach ungefähr 2 Wochen) die Plasmaspiegel zu bestimmen.
Narkoanalgetika
Bei gleichzeitiger Anwendung mit Narkoanalgetika kann eine Euphorie verstärkt werden; dies kann zu zunehmender psychischer Abhängigkeit führen.
Muskclrclaxanzicn/Lachgas
Bei gleichzeitiger Gabc von Muskelrelaxanzien kann die muskelrelaxierende Wirkung verstärkt werden - insbesondere bei älteren Patienten und bei höherer Dosierung (Sturzgefahr!).
Die Wirkung von Lachgas kann verstärkt werden.
CYP2C19-Inhibitoren
Starke und moderate CYP2C19-Inhibitoren können zu einem Anstieg des aktiven Metaboliten N-Desmethylclobazam führen. Eine Dosisanpassung von Clobazam kann erforderlich sein, wenn gleichzeitig starke (z. B. Fluconazol, Fluvoxamin, Ticlopidin) oder moderate (z. B. Omeprazol) CYP2C19-Inhibitoren verabreicht werden.
Substrate von CYP2D6
Clobazam ist ein schwacher CYP2D6-Inhibitor. Eine Dosisanpassung von Arzneimitteln, die über CYP2D6 metabolisiert werden (z. B. Dextromethorphan, Pimozid, Paroxetin, Nebivolol) kann notwendig sein.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Bisher liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Clobazam bei Schwangeren vor. In einigen Fällen wurde über fetale Missbildungen berichtet. Hierbei könnten allerdings die bestehende Epilepsie der Mutter oder die gleichzeitige Anwendung von Antiepileptika einen Einfluss gehabt haben. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).
Aus Vorsichtsgründen darf Frisium während des 1. Trimesters der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dass aufgrund des klinischen Zustandes der Frau eine Behandlung der Epilepsie mit Clobazam erforderlich ist. Die Anwendung von Clobazam bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen.
Wenn Frisium einer Frau im gebärfähigen Alter verschrieben wird, sollte die Patientin über den Nutzen und die Risiken der Anwendung von Clobazam während der Schwangerschaft aufgeklärt und aufgefordert werden, ihren Arzt umgehend zu informieren, wenn sie schwanger werden möchte oder eine Schwangerschaft vermutet. Es ist dann abzuwägen und zu entscheiden, ob die Behandlung mit Frisium beendet oder in der niedrigsten wirksamen Dosis fortgesetzt werden sollte.
Wenn Frisium aus zwingenden medizinischen Gründen in der Spätphase der Schwangerschaft oder während der Geburt angewendet wird, kann aufgrund der pharmakologischen Wirkung beim Neugeborenen Atemdepression (einschließlich Atemnot und Apnoe) auftreten, welche mit anderen Störungen, wie Zeichen von Sedierung, Hypothermie, Hypotonie und Ernährungsschwierigkeiten (sog. „floppy infant syndrome“), verbunden sein kann.
Bei längerfristigem Gebrauch von Frisium in den späteren Stadien der Schwangerschaft können sich beim Kind Gewöhnung und Abhängigkeit entwickeln und zu einem Entzugssyndrom des Neugeborenen führen. Nach der Geburt wird eine geeignete Überwachung des Neugeborenen empfohlen.
Stillzeit
Frisium darf nicht während der Stillzeit eingenommen werden, da der Wirkstoff Clobazam in die Muttermilch übertritt. Bei zwingender Indikation sollte abgestillt werden.
Fertilität
Bei Fertilitätsuntersuchungen am Tier wurde keine Störung der Fertilität beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).Die Exposition der Studientiere war jedoch geringer als nach der maximal empfohlenen therapeutischen Dosis.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Dieses Arzneimittel kann auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße im Zusammenwirken mit Alkohol.
Daher sollten das Führen von Fahrzeugen, die Bedienung von Maschinen oder sonstige gefahrvolle Tätigkeiten ganz, zumindest jedoch während der ersten Tage der Behandlung, unterbleiben. Die Entscheidung in jedem Einzelfall trifft der behandelnde Arzt unter Berücksichtigung der individuellen Reaktion und der jeweiligen Dosierung.
4.8 Nebenwirkungen
Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:
Sehr häufig (> 1/10)
Häufig (> 1/100 bis < 1/10)
Gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100)
Selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000)
Sehr selten (< 1/10.000)
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
Stoffwechsel-und Ernährungsstörungen
Häufig: verminderter Appetit.
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig: Reizbarkeit, Aggression, Unruhe, Depression (bei Patienten mit vorbestehender depressiver Erkrankung können depressive Verstimmungen verstärkt werden), Arzneimitteltoleranz (insbesondere bei längerer Anwendung), Agitiertheit.
Gelegentlich: anomales Verhalten, Verwirrtheitszustand, Angst, Wahn, Albträume, Libidoverlust (reversibel; tritt insbesondere bei hohen Dosen oder bei Langzeitbehandlung auf). Häufigkeit nicht bekannt: Abhängigkeit (insbesondere bei längerer Anwendung; siehe Abschnitt 4.4), Einschlafstörung, Wut, Halluzination, Psychose, schlechte Schlafqualität, Suizidalität..
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Somnolenz (insbesondere zu Beginn der Behandlung und bei höherer Dosierung). Häufig: Sedierung, Schwindelgefühl, Aufmerksamkeitsstörung, langsame Spra-che/Dysarthrie/Sprechstörung (reversibel; tritt insbesondere bei hohen Dosen oder bei Langzeitbehandlung auf), Kopfschmerzen, Tremor, Ataxie.
Gelegentlich: Gefühlsarmut, Amnesie (kann mit anomalem Verhalten einhergehen), eingeschränktes Erinnerungsvermögen, anterograde Amnesie (kann im normalen Dosisbereich, vor allem aber bei höheren Dosen auftreten).
Häufigkeit nicht bekannt: kognitive Störung, veränderter Bewusstseinszustand (insbesondere bei älteren Patienten, können mit Atemstörungen kombiniert sein), Nystagmus (insbesondere bei hohen Dosen oder bei Langzeitbehandlung), Gangstörung (reversibel; tritt insbesondere bei hohen Dosen oder Langzeitbehandlung auf).
Augenerkrankungen
Gelegentlich: Doppeltsehen (reversibel; tritt insbesondere bei hohen Dosen oder Langzeitbehandlung auf).
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Häufigkeit nicht bekannt: Atemdepression, respiratorische Insuffizienz (kann insbesondere bei Patienten mit bereits bestehender beeinträchtigter Lungenfunktion, z. B. bei Patienten mit Asthma, oder bei Patienten mit Hirnschädigungen auftreten oder sich verschlimmern) (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).
Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes
Häufig: Mundtrockenheit, Verstopfung, Übelkeit.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Gelegentlich: Hautausschlag.
Häufigkeit nicht bekannt: Lichtempfindlichkeitsreaktion, Urtikaria; Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse (einschließlich einiger Fälle mit tödlichem Ausgang).
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Häufigkeit nicht bekannt: Muskelspasmen, Muskelschwäche.
Allgemeine Erkrankungen
Sehr häufig: Ermüdung (insbesondere zu Beginn der Behandlung und bei höherer Dosierung). Häufigkeit nicht bekannt: verlangsamte Reaktion auf Stimuli, Hypothermie.
Untersuchungen
Gelegentlich: erhöhtes Gewicht (insbesondere bei hohen Dosen oder bei Langzeitbehandlung).
Verletzung
Gelegentlich: Sturzgefahr (Risiko schwerer Verletzungen) (siehe Abschnitt 4.4).
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem
Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Abt. Pharmakovigilanz Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 D-53175 Bonn
Website: www.bfarm.de anzuzeigen.
4.9 Überdosierung
a) Symptome der Intoxikation
Überdosierung und Vergiftungen mit Frisium und anderen Benzodiazepinen können eine Depression des zentralen Nervensystems mit folgenden Symptomen verursachen: Benommenheit, Verwirrtheit und Schläfrigkeit. Der Zustand kann fortschreiten bis zu Ataxie, Atemdepression, Blutdruckabfall und selten Koma. Die Symptome einer Überdosierung treten verstärkt auf und sind unter Umständen lebensbedrohlich bei gleichzeitiger Einnahme anderer auf das Gehirn wirkender Mittel einschließlich Alkohol.
Bisher in der Literatur berichtete Überdosierungsfälle mit Einnahmen bis zum Zehnfachen der empfohlenen therapeutischen Tagesdosis hatten keine klinisch bedeutsamen Schädigungen zur Folge. Symptome waren durch akustische Reize unterbrechbarer Schlaf bzw. Benommenheit und Bewusstseinstrübung sowie einen Tag dauernde Schwäche in den Beinen.
Bei den meisten der dem Hersteller gemeldeten schweren akuten Vergiftungen, bei denen Frisi-um mit beteiligt war, handelt es sich um Kombinationsvergiftungen mit anderen Psychopharmaka oder Schlafmitteln.
Drei Überdosierungsfälle waren wesentlich durch Frisium selbst verursacht. Bei zweien ist die eingenommene Dosis unbekannt, die maximalen Serumspiegel von Clobazam lagen bei 2,8 und
1,5 mg/ml. Im dritten Fall wurden 880 mg eingenommen.
In diesen drei Fällen kam es zu schlafähnlichen bzw. komatösen Zuständen, die 8 bis 24 Tage andauerten. Ein Patient reagierte während der ersten 5 Tage nicht auf Schmerzreize. Die Spontanatmung blieb in allen Fällen erhalten.
b) Therapie von Intoxikationen
Neben der Kontrolle von Atmung, Pulsfrequenz und Blutdruck sind Magenspülungen, intravenöser Flüssigkeitsersatz sowie allgemeine unterstützende Maßnahmen indiziert.
Die Möglichkeit zur Beherrschung von Komplikationen wie Atemwegsobstruktion oder respiratorischer Insuffizienz muss bestehen.
Hypotension kann durch Plasmaersatz und gegebenenfalls mit Sympathomimetika behandelt werden.
Sekundäre Wirkstoffelimination (durch forcierte Diurese oder Hämodialyse) ist unwirksam.
Zur Beurteilung der Wirksamkeit einer zusätzlichen Gabe von cholinerg wirksamem Physostigmin oder dem Benzodiazepinantagonisten Flumazenil liegen keine ausreichenden Erfahrungen vor.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Anxiolytikum (Tranquilizer) und Antikonvulsivum, 1,5-Benzodiazepin, ATC-Code: N05BA09.
Tranquilisierende Wirkung
In experimentellen Modellen mit verschiedenen Tierspezies zeigt Clobazam eine deutlich ausgeprägte tranquilisierende, anxiolytische und aggressolytische Wirkung. In therapeutisch relevanten Dosen tritt die tranquilisierende Wirkung ohne Beeinträchtigung der Motorik auf.
Wirkung auf die motorische Koordination
Wie alle Benzodiazepine beeinflusst auch Clobazam die Muskelkoordination. Es unterscheidet sich jedoch von anderen Substanzen, z. B. Diazepam und Chlordiazepoxid, durch eine wesentlich geringere Beeinträchtigung.
Antikonvulsive Wirkung
In verschiedenen Tiermodellen zeigt Clobazam eine ausgeprägte antikonvulsive Wirkung, welche die von Chlordiazepoxid übertrifft.
Narkosepotenzierung und analgetische Wirkung
Clobazam führt nach Applikation verschiedener Barbiturate bei der Maus zu einer Verlängerung der Narkosedauer. Auch die Alkohol-Narkose wird durch Clobazam verstärkt.
In drei verschiedenen Schmerztests zeigt darüber hinaus Clobazam eine analgetische Wirkung.
Wirkung auf Herz/Kreislauf
Die Wirkung von Clobazam auf das Herz-Kreislauf-System wurde an verschiedenen Tierspezies geprüft. Dabei zeigte sich nur in der 20- bis 200-fachen der Anwendung beim Menschen entsprechenden Dosis eine geringfügige Beeinflussung vorwiegend in Form schwacher Blutdruck-, Puls- und Atemfrequenzsenkung.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Clobazam ist in Wasser praktisch unlöslich (1 : 12.500), sein scheinbarer Verteilungskoeffizient liegt bei 9 (n-Octanol/Phosphatpuffer pH 7,4).
Resorption
Clobazam wird nach oraler Gabe schnell und extensiv resorbiert. Die relative Bioverfügbarkeit von Clobazam nach Gabe als Kapsel, Tablette oder Lösung (in Propylenglykol) erwies sich als nicht signifikant verschieden.
Die maximale Plasmakonzentration wird nach 0,5 bis 4 Stunden erreicht.
Werden die Clobazam-Tabletten zu den Mahlzeiten oder zerkleinert zusammen mit Apfelmus eingenommen, vermindert sich die Absorptionsgeschwindigkeit um ungefähr eine Stunde, wobei die insgesamt absorbierte Menge nicht beeinflusst wird. Clobazam kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Gleichzeitiger Alkoholgenuss kann die Bioverfügbarkeit von Clobazam um 50 % erhöhen.
Verteilung
Nach Einmalgabe von 20 mg Clobazam wurden interindividuell stark schwankende maximale Plasmakonzentrationen von 222-709 ng/ml nach 0,25 bis 4 Stunden gemessen. Clobazam ist li-pophil und verteilt sich schnell im Körper. Wie eine pharmakokinetische Untersuchung an verschiedenen Populationen zeigte, betrug das Verteilungsvolumen im Steady State ungefähr 102 l und ist im therapeutischen Bereich konzentrationsunabhängig. Clobazam wird zu ungefähr 8090 % an Plasmaproteine gebunden, während die Bindung an zelluläre Blutbestandteile nur gering ist.
Bei zweimal täglicher Gabe akkumuliert Clobazam ungefähr um das 2- bis 3-Fache des Steady State, während der aktive Metabolit N-Desmethylclobazam (N-CLB) ungefähr um das 20-Fache akkumuliert. Die Steady-State-Konzentration wird ungefähr innerhalb von 2 Wochen erreicht.
Biotransformation
Clobazam wird schnell und extensiv in der Leber metabolisiert. Die Metabolisierung erfolgt hauptsächlich durch hepatische Demethylierung zu N-Desmethylclobazam (N-CLB), unter Beteiligung von CYP3A4 und zu einem geringeren Anteil von CYP2C19. N-CLB ist ein aktiver Metabolit und der im menschlichen Plasma hauptsächlich gefundene Metabolit. N-CLB wird in der Leber primär durch CYP2C19 weiter zu 4-Hydroxy-N-Desmethylclobazam abgebaut. Schwache_CYP2C19-Metabolisierer zeigen im Vergleich zu extensiven CYP2C19-Metabolisierern eine 5-fach höhere Plasmakonzentration von N-CLB.
Clobazam ist ein schwacher CYP2D6-Inhibitor. Die gleichzeitige Anwendung von Dextrome-thorphan führt zu einem Anstieg der AUC von Dextromethorphan um 90 % und der Cmax-Werte um 59 %.
Elimination
Anhand von pharmakokinetischen Untersuchungen an verschiedenen Populationen kann davon ausgegangen werden, dass die Plasmaeliminationshalbwertszeiten von Clobazam und N-CLB bei 36 bzw. 79 Stunden liegen.
Clobazam wird hauptsächlich durch hepatische Clearance eliminiert mit nachfolgender renaler Ausscheidung. In einer Untersuchung zur Wiederfindung der verabreichten Substanz zeigte sich, dass ca. 80 % der applizierten Dosis mit dem Urin und ca. 11 % mit dem Fäzes ausgeschieden werden. Weniger als 1 % von unverändertem Clobazam und weniger als 10 % von unverändertem N-CLB werden über die Nieren ausgeschieden.
Clobazam passiert die Plazentaschranke und ist auch in der Muttermilch nachweisbar. Es können im Fötalblut und in der Muttermilch wirksame Clobazamkonzentrationen erreicht werden.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Chronische Toxizität
Bei Untersuchungen der chronischen Toxizität an Ratten ergab sich im Dosisbereich von 12
1.000 mg/kg Clobazam p. o. täglich eine dosisabhängige Reduzierung der Spontanaktivität sowie in der Höchstdosis eine Verringerung der Gewichtszunahme, Atemdepression und Hypothermie.
Bei Hunden zeigten sich initial im Dosisbereich von 2,5-80 mg/kg täglich dosisabhängig Sedie-rung, Somnolenz, Ataxie und leichter Tremor. Im weiteren Verlauf verschwanden diese Symptome fast vollständig. Ähnliche dosisabhängige Effekte wurden bei Affen im Dosisbereich von täglich 2,5-20 mg/kg Clobazam p. o. beobachtet.
Reproduktionstoxizität
Clobazam beeinträchtigte die Fertilität nach täglichen Dosen von 200 mg/kg in Mäusen bzw. von 85 mg/kg in Ratten nicht. In einer weiteren Studie war zudem die Fertilität männlicher und weiblicher Ratten bis zur oralen Höchstdosis von 750 mg/kg/Tag nicht vermindert.
In Studien zur embryo-fötalen Entwicklung wurde bei Ratten nach Gabe oraler Dosen von 150 bis 750 mg/kg/Tag eine erhöhte fötale Mortalität und Entwicklungsverzögerungen der Föten in Form von Skelettveränderungen beobachtet. Bei Kaninchen führten orale Dosen ab 30 mg/kg/Tag zu einer Abnahme des fetalen Körpergewichts und vermehrten viszeralen und skelettalen Fehlbildungen der Föten. Nach oraler Gabe der 75-mg/kg/Tag-Hochdosis war zusätzlich die fötale Mortalität erhöht, vermutlich infolge maternaler Toxizitäten.
In einer Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung an Ratten war die Überlebensrate der Jungtiere nach Gabe oraler Dosen ab 350 mg/kg/Tag erniedrigt. Zusätzlich zeigten die Jungtiere aller Dosisgruppen (> 50 mg/kg/Tag) eine erhöhte motorische Aktivität.
Die Plasmaexposition der Ratten und Kaninchen gegenüber Clobazam und N-Des-methylclobazam (AUC) war in allen diesen Studien geringer als nach Anwendung der empfohlenen täglichen Maximaldosis von 80 mg/kg beim Menschen.
Tumorerzeugendes und mutagenes Potenzial
Bei Ratten wurde in der höchsten Dosisgruppe (100 mg/kg Körpergewicht) eine signifikante Vermehrung von Follikelzelladenomen gefunden. Es ist bekannt, dass Clobazam - wie auch andere Benzodiazepine - bei der Ratte zu einer Aktivierung der Schilddrüse führt. Bei Untersuchungen anderer Spezies (Maus, Hund und Affe) wurden diese Veränderungen nicht beobachtet. Clobazam wirkt nicht genotoxisch und ist nicht zelltransformierend. Im klinisch relevanten Dosisbereich (20-80 mg) wurden beim Menschen keine Auswirkungen auf die Schilddrüsenfunktion beobachtet.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Frisium 10 mg:
Lactose-Monohydrat, Maisstärke, Siliciumdioxid, Talkum, Magnesiumstearat (Ph. Eur.) [pflanzlich].
Frisium 20 mg Tabs:
Lactose-Monohydrat, Maisstärke, Siliciumdioxid, Magnesiumstearat (Ph. Eur.) [pflanzlich].
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
3 Jahre.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Für diese Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Frisium 10 mg, Frisium 20 mg Tabs
Die Tabletten sind in Blistern verpackt in Packungen zu:
10 Tabletten 20 Tabletten 50 Tabletten 300 Tabletten
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Keine besonderen Anforderungen.
7. INHABER DER ZULASSUNG
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH 65926 Frankfurt am Main
Postanschrift:
Postfach 80 08 60 65908 Frankfurt am Main
Telefon: (01 80) 2 22 20 10*
Telefax: (01 80) 2 22 20 11*
E-Mail: medinfo.de@sanofi.com
8. ZULASSUNGSNUMMERN
Frisium 10 mg Tabletten: Zul.-Nr. 4035.01.00
Frisium 20 mg Tabs: Zul.-Nr. 4035.03.00
0,06 €/Anruf (dt. Festnetz); max. 0,42 €/min (Mobilfunk).
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNGEN/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNGEN
Frisium 10 mg Tabletten:
Datum der Erteilung der Zulassung: 09. Dezember 1983
Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 07. Dezember 2010
Frisium 20 mg Tabs:
Datum der Erteilung der Zulassung: 09. Dezember 1983
Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 07. Dezember 2010
10. STAND DER INFORMATION
April 2016
11. VERKAUFSABGRENZUNG
V erschreibungspflichtig.
Empfehlungen des Sachverständigenausschusses der Bundesregierung für den Arzt zur sachgerechten Anwendung von benzodiazepinhaltigen Arzneimitteln:
Benzodiazepine sind Arzneistoffe, die überwiegend zur vorübergehenden Behandlung schwerer Angstzustände, Schlafstörungen sowie zur Behandlung von Muskelverspannungen und Epilepsien eingesetzt werden. Nach bisherigen Erkenntnissen werden Benzodiazepine zu häufig und über eine zu lange Zeit verordnet, was zu einer Abhängigkeitsentwicklung führen kann. Dieses Risiko steigt mit der Höhe der Dosis und der Dauer der Anwendung an. Neben ihrem Abhängigkeitspotenzial haben Benzodiazepine weitere unerwünschte Arzneimittelwirkungen, z. B. Beeinträchtigung des Reaktionsvermögens, verstärktes Wiederauftreten der ursprünglichen Symptomatik nach Absetzen der Medikation (Rebound-Schlaflosigkeit, Rebound-Angst, de-lirante Syndrome, Krämpfe), Gedächtnisstörungen sowie neuropsychiatrische Nebenwirkungen. Sie können auch die pharmakokinetischen Eigenschaften anderer Arzneimittel beeinflussen. Neben der Abhängigkeitsentwicklung gibt auch der Missbrauch von Benzodiazepinen seit längerem Anlass zur Besorgnis.
Deshalb sind von den verordnenden Ärzten die folgenden Richtlinien zu beachten, die unter Berücksichtigung von Veröffentlichungen der Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft und der Arbeitsgemeinschaft Neuropsychopharmakologie und Pharmakopsychiatrie formuliert wurden:
1. Sorgfältige Indikationsstellung!
2. Bei Patienten mit einer Abhängigkeitsanamnese ist besondere Vorsicht geboten. In der Regel keine Verschreibung.
3. In der Regel kleinste Packungseinheit verordnen.
4. In möglichst niedriger, aber ausreichender Dosierung verordnen; Dosis möglichst frühzeitig reduzieren bzw. Dosierungsintervall in Abhängigkeit von der Wirkungsdauer vergrößern.
5. Therapiedauer vor Behandlungsbeginn mit dem Patienten vereinbaren und Behandlungsnotwendigkeit in kurzen Zeitabständen überprüfen. Eine Therapiedauer von länger als zwei Monaten ist wegen des mit der Dauer der Benzodiazepineinnahme steigenden Risikos einer Abhängigkeitsentwicklung nur in begründeten Ausnahmefällen möglich. Es gibt Abhängigkeit auch ohne Dosissteigerung sowie die sogenannte „Niedrigdosis-Abhängigkeit“!
6. Innerhalb der Therapiedauer möglichst frühzeitig schrittweise Dosisreduktion (Ausschleichen) bzw. Vergrößerung des Dosierungsintervalls, um Entzugssymptome, wie z. B. Unruhe, Angst, Schlafstörungen, delirante Syndrome oder Krampfanfalle, zu vermeiden.
7. Aufklärung des Patienten, dass Benzodiazepine keinesfalls an Dritte weiterzugeben sind.
8. Verordnungen von Benzodiazepinen sollten vom Arzt stets eigenhändig ausgefertigt und dem Patienten persönlich ausgehändigt werden.
9. Beachtung der Fach- und Gebrauchsinformation sowie der einschlägigen wissenschaftlichen Veröffentlichungen.
10. Alle Abhängigkeitsfälle über die jeweiligen Arzneimittelkommissionen der Kammern der Heilberufe dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte zur Kenntnis bringen.
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