FACHINFORMATION

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Furorese® comp 20 mg/50 mg Filmtabletten Furorese® comp 20 mg/100 mg Filmtabletten

Wirkstoffe: Furosemid und Spironolacton

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Furorese comp 20 mg/50 mg

1 Filmtablette enthält 20 mg Furosemid und 50 mg Spironolacton.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung: 88 mg Lactose-Monohydrat und 6 mg Sucrose/Filmtablette

Furorese comp 20 mg/100 mg

1 Filmtablette enthält 20 mg Furosemid und 100 mg Spironolacton.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung: 43 mg Lactose-Monohydrat und 6 mg Sucrose/Filmtablette Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.    DARREICHUNGSFORM

Filmtablette

Furorese comp 20 mg/50 mg

Weiße, runde, beidseitig gewölbte Filmtablette

Furorese comp 20 mg/100 mg

Weiße, runde, beidseitig gewölbte Filmtablette mit einseitiger Kerbe Die Kerbe dient nicht zum Teilen der Tablette.

4.    KLINISCHE ANGABEN

4.1    Anwendungsgebiete

Ödeme und Aszites, wenn zusätzlich Störungen des Elektrolythaushaltes durch Hyperaldosteronismus vorliegen und bisherige diuretische Therapiemaßnahmen nicht ausreichen, z. B. bei

•    Ödemen und/oder Lungenstauung infolge Herzinsuffizienz

•    Aszites infolge Leberinsuffizienz

•    Ödemen bei nephrotischem Syndrom

4.2    Dosierung und Art der Anwendung

Die Dosierung sollte individuell - in Abhängigkeit vom Schweregrad und Ausmaß des Hyperaldosteronismus - festgelegt werden.

Dosierung

Erwachsene

In den ersten 3-6 Tagen wird je nach Anwendungsgebiet 1- bis 4-mal täglich 1 Filmtablette Furorese comp 20 mg/50 mg bzw. Furorese comp 20 mg/100 mg (entsprechend 20-80 mg Furosemid und 50-400 mg Spironolacton pro Tag) verabreicht.

Die Erhaltungsdosis liegt in der Regel bei 20 mg Furosemid und 50 mg bzw. 100 mg Spironolacton, entsprechend 1-mal täglich 1 Filmtablette Furorese comp 20 mg/50 mg bzw. Furorese comp 20 mg/100 mg.

Die maximale Erhaltungsdosis beträgt 60 mg Furosemid und 150 mg bzw. 300 mg Spironolacton, entsprechend 3-mal täglich 1 Filmtablette Furorese comp 20 mg/50 mg bzw. Furorese comp 20 mg/100 mg.

Die Dosis kann je nach Bedarf täglich, aber auch jeden 2. oder jeden 3. Tag verabreicht werden.

Kinder und Jugendliche

Furorese comp wird für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen nicht empfohlen, da keine ausreichenden Daten zur Wirksamkeit und Unbedenklichkeit vorliegen.

Art der Anwendung

Die Filmtabletten sind unzerkaut zum Frühstück oder Mittagessen mit reichlich Flüssigkeit einzunehmen. Eine abendliche Gabe ist insbesondere in der Anfangszeit der Behandlung wegen der sonst zu erwartenden verstärkten nächtlichen Harnausscheidung nicht zu empfehlen.

Dauer der Anwendung

Die Dauer der Behandlung richtet sich nach Art und Schwere der Erkrankung. Sie sollte auf einen möglichst kurzen Zeitraum begrenzt werden. Die Notwendigkeit einer Behandlung über längere Zeit sollte periodisch überprüft werden.

4.3    Gegenanzeigen

Furorese comp darf nicht angewendet werden bei

•    Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe Spironolacton und Furosemid, Sulfonamide (mögliche Kreuzallergie mit Furosemid) oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

•    Hyperkaliämie

•    schwerer Hypokaliämie

•    schwerer Hyponatriämie

•    Hypovolämie oder Dehydratation

•    Anurie

•    akutem Nierenversagen

•    schwerer Niereninsuffizienz mit Oligurie oder Anurie (Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min pro 1,73 m² Körperoberfläche bzw. Serumkreatinin über 1,8 mg/dl)

•    Coma und Praecoma hepaticum im Zusammenhang mit einer hepatischen Enzephalopathie

•    Schwangerschaft (siehe Abschnitt 4.6)

•    stillenden Frauen (siehe Abschnitt 4.6)

4.4    Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Die Behandlung mit Furorese comp erfordert regelmäßige ärztliche Kontrolle.

Eine besonders sorgfältige ärztliche Überwachung ist erforderlich bei

•    Hypokaliämie

•    Hyponatriämie

•    Nierenfunktionseinschränkung leichteren Grades (Kreatinin-Clearance 30-80 ml/min bzw. Serumkreatinin zwischen 1,3 und 1,8 mg/dl; erhöhtes Risiko einer Hyperkaliämie)

•    Hypotonie

•    Patienten mit zerebrovaskulären Durchblutungsstörungen oder koronarer Herzkrankheit, da diese Patienten durch einen unerwünscht starken Blutdruckabfall besonders gefährdet wären

•    Azidose

•    latentem oder manifestem Diabetes mellitus (regelmäßige Kontrolle des Blutzuckers ist erforderlich)

•    Gicht (regelmäßige Kontrolle der Harnsäure im Serum ist erforderlich)

•    Hypoproteinämie, z. B. bei nephrotischem Syndrom (vorsichtige Einstellung der Dosierung)

•    Harnabflussbehinderung (z. B. bei Prostatahyperplasie, Hydronephrose, Ureterstenose)

•    hepatorenalem Syndrom (rasch progrediente Niereninsuffizienz verbunden mit einer schweren Lebererkrankung, z. B. Leberzirrhose)

Spironolacton kann zu Stimmveränderungen führen. Bei der Entscheidung, ob eine Therapie mit Furorese comp begonnen werden soll, ist dieses Risiko besonders sorgfältig abzuwägen bei Patienten mit Berufen, in denen die Stimme eine besondere Bedeutung hat (z. B. bei Schauspielern, Sängern, Lehrern).

Bei gleichzeitiger Anwendung von Spironolacton und kaliumsparenden Diuretika, kaliumhaltigen Präparaten oder ACE-Hemmern kann es zu lebensgefährlichen Hyperkaliämien kommen. Die Kombination der vorgenannten Arzneimittel mit Furorese comp wird daher nicht empfohlen.

Die gleichzeitige Anwendung potentiell ototoxischer Arzneimittel (z. B. Aminoglykoside, Cisplatin) oder nephrotoxischer Arzneimittel (z. B. Aminoglykoside, Cephalosporine, Polymyxine) sollte unterbleiben.

Furorese comp führt zu einer verstärkten Ausscheidung von Natrium und Chlorid und infolgedessen von Wasser. Auch die Ausscheidung anderer Elektrolyte ist erhöht. Als Folge der vermehrten Flüssigkeits- und Elektrolytausscheidung kann es - insbesondere bei eingeschränkter Nierenfunktion - zu Störungen im Flüssigkeits- und Elektrolythaushalt kommen (u. a. verstärkte Ausscheidung von Elektrolyten wie Natrium, Calcium, Magnesium, Chlorid).

Bei der Therapie mit Furorese comp sollten in regelmäßigen Abständen die Serumelektrolyte (insbesondere Kalium, Natrium, Calcium und Bikarbonat), die harnpflichtigen Substanzen Kreatinin, Harnstoff und Harnsäure im Serum sowie der Säure-Basen-Status, gegebenenfalls auch Blutzucker und Blutfette kontrolliert werden.

Eine besonders enge Überwachung ist erforderlich bei Patienten mit einem hohen Risiko, Elektrolytstörungen zu entwickeln, oder im Falle eines stärkeren Flüssigkeitsverlustes (z. B. durch Erbrechen, Diarrhö oder intensives Schwitzen). Hypovolämie oder Dehydratation sowie wesentliche Elektrolytstörungen oder Störungen im Säure-Basen-Haushalt müssen korrigiert werden. Dies kann die zeitweilige Einstellung der Behandlung mit Furorese comp erfordern.

Die mögliche Entwicklung von Elektrolytstörungen wird durch zugrunde liegende Erkrankungen (z. B. Leberzirrhose, Herzinsuffizienz), Begleitmedikation (siehe Abschnitt 4.5) und Ernährung beeinflusst.

Bei eingeschränkter Nierenfunktion mit einer Kreatinin-Clearance unter 60 ml/min bzw. Serumkreatinin über 1,5 mg/dl sowie bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, die zu einem Anstieg des Serumkaliumspiegels führen können, sollte die Behandlung mit Furorese comp nur unter häufiger Kontrolle des Serumkaliumspiegels erfolgen.

Bei Patienten mit Miktionsstörungen (z. B. bei Patienten mit Prostatahyperplasie) muss für freien Harnabfluss gesorgt werden, da eine plötzlich einsetzende Harnflut zu einer Harnsperre (Harnverhaltung) mit Überdehnung der Blase führen kann.

Der durch verstärkte Urinausscheidung hervorgerufene Gewichtsverlust sollte unabhängig vom Ausmaß der Urinausscheidung 1 kg/Tag nicht überschreiten.

Spironolacton kann eine Störung bestimmter diagnostischer Tests (z. B. Digoxin-RIA) verursachen. Gleichzeitige Anwendung mit Risperidon

In placebo-kontrollierten Studien mit Risperidon bei älteren Patienten mit Demenz wurde eine höhere Mortalitätsinzidenz bei Patienten beobachtet, die gleichzeitig mit Furosemid und Risperidon behandelt wurden (7,3 %, Durchschnittsalter 89 Jahre, Altersspanne 75-97 Jahre), im Vergleich zu Patienten, die Risperidon allein (3,1 %, Durchschnittsalter 84 Jahre, Altersspanne 70-96 Jahre) oder Furosemid allein

(4,1 %, Durchschnittsalter 80 Jahre, Altersspanne 67-90 Jahre) erhalten hatten. Die gleichzeitige Anwendung von Risperidon mit anderen Diuretika (hauptsächlich niedrig dosierte Thiaziddiuretika) war nicht mit einem ähnlichen Befund assoziiert.

Ein pathophysiologischer Mechanismus zur Erklärung dieser Beobachtung konnte nicht identifiziert werden und es wurde kein einheitliches Muster für die Todesursache festgestellt. Dennoch ist Vorsicht angezeigt, und Risiken und Nutzen dieser Kombination oder der gleichzeitigen Behandlung mit anderen stark wirksamen Diuretika sind vor der Therapieentscheidung abzuwägen. Die Mortalitätsinzidenz war bei Patienten, die andere Diuretika als Begleittherapie zu Risperidon erhalten hatten, nicht erhöht. Behandlungsunabhängig war Dehydratation ein allgemeiner Risikofaktor für Mortalität und soll daher bei älteren Patienten mit Demenz vermieden werden (siehe Abschnitt 4.3).

Kinder und Jugendliche

Ausreichende Erfahrungen zur Anwendung von Furorese comp bei Säuglingen, Kindern und Jugendlichen liegen nicht vor.

Die Anwendung von Furorese comp kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen. Eine missbräuchliche Anwendung des Arzneimittels Furorese comp zu Dopingzwecken kann die Gesundheit gefährden.

Diese Arzneimittel enthalten Lactose und Sucrose (Zucker). Patienten mit der seltenen hereditären Galacto-se- oder Fructose-Intoleranz, Lactase-Mangel, Glucose-Galactose-Malabsorption oder Saccharase-Isomaltase-Mangel sollten Furorese comp nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Folgende Wechselwirkungen zwischen den vorliegenden und anderen Arzneimitteln sind zu beachten:

Die gleichzeitige Anwendung von Furorese comp und kaliumhaltigen Präparaten, ACE-Hemmern (z. B. Captopril, Enalapril) oder kaliumsparenden Arzneimitteln (Triamteren, Amilorid) kann zu schweren Hyperkaliämien führen und ist daher zu vermeiden.

Bei der Kombination der Monosubstanz Spironolacton mit kaliumhaltigen Präparaten, ACE-Hemmern oder kaliumsparenden Arzneimitteln wurden lebensbedrohliche Hyperkaliämien beobachtet.

Auch die Kombination von nichtsteroidalen Antiphlogistika (z. B. Acetylsalicylsäure, Indometacin) mit Spironolacton kann zu Hyperkaliämien führen.

Die gleichzeitige Anwendung von Furorese comp und Glukokortikoiden, Carbenoxolon oder Laxanzien kann zu verstärkten Kaliumverlusten führen. Spironolacton und Carbenoxolon können sich gegenseitig in ihrer Wirkung beeinträchtigen. Größere Mengen von Lakritze wirken in dieser Hinsicht wie Carbenoxolon.

Die Wirkung blutdrucksenkender Arzneimittel kann durch Furorese comp verstärkt werden.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Diuretika mit ACE-Hemmern oder Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten, insbesondere bei erstmaliger Verabreichung von ACE-Hemmern oder Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten oder bei erstmaliger Gabe in höherer Dosierung, können massive Blutdruckabfälle bis zum Schock, eine Verschlechterung der Nierenfunktion und in Einzelfallen akutes Nierenversagen auftreten. Wenn möglich sollte die Furosemid-Therapie daher vorübergehend eingestellt oder wenigstens die Dosis für 3 Tage reduziert werden, bevor die Therapie mit einem ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten begonnen oder seine Dosis erhöht wird.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Furorese comp und anderen Diuretika kann es zu verstärkter Diurese und verstärktem Blutdruckabfall kommen.

Nichtsteroidale Antiphlogistika (z. B. Acetylsalicylsäure, Indometacin) sowie Phenytoin können die Wirkung von Furorese comp abschwächen. Bei Patienten, die eine Hypovolämie entwickeln, oder bei Dehydratation kann die gleichzeitige Gabe nichtsteroidaler Antiphlogistika ein akutes Nierenversagen auslösen.

Probenecid, Methotrexat und andere Arzneimittel, die wie Furosemid in der Niere beträchtlich tubulär se-zemiert werden, können die Wirkung von Furorese comp abschwächen. Umgekehrt kann Furosemid die renale Elimination dieser Arzneimittel verringern, was bei hochdosierter Behandlung zu erhöhten Serumspiegeln und zu einem größeren Nebenwirkungsrisiko führen kann.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit herzwirksamen Glykosiden ist zu beachten, dass bei einer sich unter der Behandlung mit Furorese comp entwickelnden Hypokaliämie und/oder Hypomagnesiämie die Empfindlichkeit des Myokards gegenüber herzwirksamen Glykosiden erhöht ist. Dadurch können Wirkungen und Nebenwirkungen der herzwirksamen Glykoside verstärkt werden.

Es besteht ein erhöhtes Risiko von Herzrhythmusstörungen (Kammerarrhythmien inklusive Torsade de poin-tes) bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, die ein Syndrom des verlängerten QT-Intervalls verursachen können (z. B. Terfenadin, einige Antiarrhythmika der Klassen I und III), und beim Vorliegen von Elektrolytstörungen.

Spironolacton kann über eine Verlängerung der Digoxin-Halbwertszeit zu erhöhten Digoxin-Plasmaspiegeln führen.

Spironolacton kann mit der RIA-Bestimmung der Digoxin-Serumkonzentration interferieren.

Neomycin kann die Resorption von Spironolacton verzögern.

Colestyramin: Hyperkaliämie kann im Zusammenhang mit einer hyperchlorämischen metabolischen Azidose bei Patienten auftreten, die Spironolacton zusammen mit Colestyramin anwenden.

Die Ototoxizität von Aminoglykosiden (z. B. Kanamycin, Gentamicin, Tobramycin) und anderen ototoxi-schen Arzneimitteln (z. B. Cisplatin) kann bei gleichzeitiger Anwendung von Furosemid verstärkt werden. Dabei auftretende Hörstörungen können irreversibel sein. Die gleichzeitige Anwendung der vorgenannten Arzneimittel sollte daher vermieden werden.

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Cisplatin muss Furorese comp mit besonderer Vorsicht gegeben werden, da es zu einer Verstärkung der Nephrotoxizität von Cisplatin kommen kann.

Furosemid kann die nephrotoxische Wirkung bestimmter Arzneimittel (z. B. Aminoglykoside, Cephalosporine, Polymyxine) verstärken. Bei Patienten, die gleichzeitig mit Furosemid und hohen Dosen bestimmter Cephalosporine behandelt werden, kann es zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion kommen.

Die Wirkung von Antidiabetika oder blutdruckerhöhenden Sympathomimetika (z. B. Epinephrin, Norepinephrin) kann bei gleichzeitiger Anwendung von Furosemid abgeschwächt sein.

Die Wirkung von Theophyllin oder curareartigen Muskelrelaxanzien kann durch Furosemid verstärkt werden.

Die gleichzeitige Gabe von Furosemid und Lithium kann über eine verminderte Lithiumausscheidung zu einer Verstärkung der kardio- und neurotoxischen Wirkung des Lithiums führen. Daher wird empfohlen, bei Patienten, die gleichzeitig mit Lithiumsalzen behandelt werden, den Lithiumspiegel sorgfältig zu überwachen.

Bei der gleichzeitigen Therapie mit hochdosierten Salicylaten kann deren Toxizität auf das zentrale Nervensystem durch Furosemid verstärkt werden.

Die zeitgleiche Einnahme von Furorese comp und Sucralfat ist zu vermeiden, da Sucralfat die Aufnahme von Furosemid vermindert und somit dessen Wirkung abschwächt. Die beiden Arzneimittel sollten daher in einem zeitlichen Abstand von mindestens 2 Stunden eingenommen werden.

Bei Patienten, die mit Risperidon behandelt werden, ist Vorsicht angezeigt, und Risiken und Nutzen der Kombination oder gleichzeitigen Behandlung mit Furosemid oder mit anderen stark wirksamen Diuretika sind vor der Therapieentscheidung abzuwägen (siehe Abschnitt 4.4 bezüglich der erhöhten Mortalität bei älteren Patienten mit Demenz, die gleichzeitig Risperidon erhalten).

Die gleichzeitige Anwendung von Ciclosporin A und Furosemid ist mit einem erhöhten Risiko von Arthritis urica verbunden, als Folge einer durch Furosemid verursachten Hyperurikämie und einer Beeinträchtigung der renalen Harnsäureausscheidung durch Ciclosporin.

Bei Patienten mit hohem Risiko für eine Nierenschädigung durch Röntgenkontrastmittel trat unter Behandlung mit Furosemid eine Verschlechterung der Nierenfunktion nach einer Röntgenkontrastuntersuchung häufiger auf als bei Risikopatienten, die nur eine intravenöse Flüssigkeitszufuhr (Hydratation) vor der Kontrastuntersuchung erhielten.

Es wurden einzelne Fälle beschrieben, bei denen es nach intravenöser Gabe von Furosemid innerhalb von 24 Stunden nach Einnahme von Chloralhydrat zu Hitzegefühl, Schweißausbruch, Unruhe, Übelkeit, Blutdruckanstieg und Tachykardie kam. Eine solche Reaktion könnte auch mit Furorese comp auftreten.

4.6    Schwangerschaft und Stillzeit

Furorese comp ist in der Schwangerschaft und Stillzeit kontraindiziert.

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Verwendung von Spironolacton bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Untersuchungen haben Feminisierung der Genitalien männlicher Nachkommen sowie Hinweise auf endokrine Störungen bei weiblichen und männlichen Nachkommen ergeben (siehe Abschnitt 5.3). Beim Menschen sind antiandrogene Wirkungen nachgewiesen worden, die zu nicht eindeutig ausgebildeten äußeren Geschlechtsorganen (Zwitterbildung) bei männlichen Neugeborenen führen können.

Zur Ausscheidung von Spironolacton in die Muttermilch liegen keine Daten vor. Der pharmakologisch aktive Metabolit Canrenoat ist nachgewiesen worden (Milch/Plasma-Konzentrationsverhältnis 0,7).

Diuretika sind für die routinemäßige Therapie von Hypertonie und Ödemen in der Schwangerschaft nicht geeignet, da sie die Perfusion der Plazenta und damit das intrauterine Wachstum beeinträchtigen. Eine Verdrängung des Bilirubins aus der Albuminbindung und damit ein erhöhtes Kernikterusrisiko bei Hyperbiliru-binämie wird für Furosemid diskutiert.

Furosemid passiert die Plazenta und erreicht im Nabelschnurblut 100 % der maternalen Serumkonzentration. Bisher sind keine Fehlbildungen beim Menschen bekannt geworden, die mit einer Furosemid-Exposition in Zusammenhang stehen könnten. Es liegen jedoch zur abschließenden Beurteilung einer eventuellen schädigenden Wirkung auf den Embryo/Fetus keine ausreichenden Erfahrungen vor. Beim Feten kann dessen Urinproduktion in utero stimuliert werden. Bei der Behandlung von Frühgeborenen mit Furosemid wurde das Auftreten von Urolithiasis beobachtet.

Furosemid wird in die Muttermilch ausgeschieden und hemmt die Laktation.

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Diese Arzneimittel können auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr, zum Bedienen von Maschinen oder zum Arbeiten ohne sicheren Halt beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße bei Behandlungsbeginn, Dosiserhöhung und Präparatewechsel sowie im Zusammenwirken mit Alkohol.

4.8    Nebenwirkungen

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig (> 1/10)

Häufig (> 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100)

Selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig: Hämokonzentration (bei übermäßiger Diurese)

Gelegentlich: Thrombozytopenie Selten: Leukopenie, Eosinophilie

Sehr selten: hämolytische Anämie, aplastische Anämie, Agranulozytose

Hinweise auf eine Agranulozytose können Fieber mit Schüttelfrost, Schleimhautveränderungen und Halsschmerzen sein.

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich: allergische Haut- und Schleimhautreaktionen (siehe Nebenwirkungen unter „Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes“)

Selten: schwere anaphylaktische oder anaphylaktoide Reaktionen wie anaphylaktischer Schock (zur Behandlung siehe Abschnitt 4.9)

Erste Anzeichen für einen Schock sind u. a. Hautreaktionen wie Flush oder Urtikaria, Unruhe, Kopfschmerz, Schweißausbruch, Übelkeit, Zyanose.

Endokrine Erkrankungen

Selten: Spironolacton kann bei Frauen zu einer Vertiefung der Stimmlage, bei Männern zu einer Erhöhung der Stimmlage führen. Stimmveränderungen können auch in Form von Heiserkeit auftreten. Eine Veränderung der Stimmlage geht bei manchen Patienten auch nach Absetzen von Furorese comp nicht zurück.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen (siehe Abschnitt 4.4)

Sehr häufig: Elektrolytstörungen (einschließlich symptomatischer), Dehydratation und Hypovolämie (besonders bei älteren Patienten), Triglyceride im Blut erhöht

Häufig: Hyperkaliämie (durch Spironolacton, insbesondere bei eingeschränkter Nierenfunktion), Hyponat-riämie und Hypochlorämie (insbesondere bei eingeschränkter Zufuhr von Natriumchlorid und bei Aufnahme größerer Mengen Wasser), Cholesterin im Blut erhöht, Harnsäure im Blut erhöht und Gichtanfälle

Gelegentlich: eingeschränkte Glucosetoleranz und Hyperglykämie. Bei Patienten mit manifestem Diabetes mellitus kann dies zu einer Verschlechterung der Stoffwechsellage führen. Ein latenter Diabetes mellitus kann manifest werden (siehe Abschnitt 4.4).

Häufigkeit nicht bekannt: Hypokaliämie (zu Behandlungsbeginn, insbesondere bei gleichzeitig verminderter Kaliumzufuhr und/oder erhöhten Kaliumverlusten, z. B. bei Erbrechen oder chronischer Diarrhö); Hypokal-zämie, Hypomagnesiämie, metabolische Alkalose (unter Furosemid), hyperchlorämische metabolische Azidose (unter Spironolacton), Pseudo-Bartter-Syndrom (im Zusammenhang mit Missbrauch und/oder Langzeitanwendung von Furosemid)

Vorwiegend auftretende Elektrolytstörungen sind Hyperkaliämie und Hyponatriämie. Jedoch kann es zu Behandlungsbeginn infolge übermäßiger Kaliumausscheidung zu einer Hypokaliämie kommen.

Infolge übermäßiger Diurese kann es zu Hypovolämie und Hyponatriämie kommen. Dies kann sich in Appetitlosigkeit, Mundtrockenheit und Durst, Erbrechen, Kopfschmerzen bzw. Kopfdruck, Schwäche- und Schwindelgefühl, Schläfrigkeit, Sehstörungen, Apathie, Verwirrtheitszuständen, Muskelkrämpfen (z. B. Wadenkrämpfen) und Kreislaufstörungen äußern.

Im Zusammenhang mit einer Hypovolämie, Dehydratation oder Hyperkaliämie können Schwindel oder Krämpfe in den Beinen auftreten.

Daher ist es wichtig, unerwünschte Flüssigkeitsverluste (z. B. bei Erbrechen, Durchfall, starkem Schwitzen) auszugleichen. Störungen des Elektrolytgleichgewichts, insbesondere ausgeprägte Elektrolytstörungen, müssen korrigiert werden.

Als Folge der Elektrolytstörungen im Blut kann es zu Müdigkeit, Benommenheit, Muskelschwäche, Blutdruckabfall und Herzrhythmusstörungen kommen. Bei unregelmäßigem Pulsschlag, Müdigkeit oder Muskelschwäche (z. B. in den Beinen) muss besonders an die Möglichkeit einer Hyperkaliämie gedacht werden. Nach Einnahme hoher Dosen wurden Lethargie und Verwirrtheitszustände beobachtet.

Unter der Gabe von Spironolacton als Monosubstanz werden - insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion - häufig bedrohliche Hyperkaliämien beobachtet, die bis zum Auftreten von Muskellähmungserscheinungen (hyperkaliämische Paralysen) und Herzrhythmusstörungen führen können.

Eine durch Furosemid verursachte Hypokaliämie kann sich in neuromuskulärer (Muskelschwäche, Parästhe-sien, Paresen), intestinaler (Erbrechen, Obstipation, Meteorismus), renaler (Polyurie, Polydipsie) und kardialer (Reizbildungs- und Reizleitungsstörungen) Symptomatik äußern. Schwere Kaliumverluste können zu einem paralytischen Ileus oder zu Bewusstseinsstörungen bis zum Koma führen.

Eine Hypokalzämie kann in seltenen Fällen eine Tetanie auslösen.

Als Folge einer Hypomagnesiämie wurde in seltenen Fällen eine Tetanie oder das Auftreten von Herzrhythmusstörungen beobachtet.

Es kann zu einem reversiblen Anstieg stickstoffhaltiger harnpflichtiger Stoffe kommen.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: hepatische Enzephalopathie bei Patienten mit Leberinsuffizienz (siehe Abschnitt 4.3)

Gelegentlich: Kopfschmerzen, Schläfrigkeit, Verwirrtheitszustände, Ataxie Selten: Parästhesien

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Gelegentlich: Hörstörungen, meist reversibel, besonders bei Patienten mit Niereninsuffizienz oder einer Hypoproteinämie (z. B. bei nephrotischem Syndrom). Nach oraler oder intravenöser Gabe von Furosemid wurden Fälle von Taubheit berichtet, die teilweise irreversibel waren.

Selten: Tinnitus

Gefäßerkrankungen

Selten: Vaskulitis

Häufigkeit nicht bekannt: Hypotonie einschließlich Orthostasesyndrom (siehe Abschnitt 4.4), Thrombose (insbesondere bei älteren Patienten)

Bei übermäßiger Diurese können, insbesondere bei älteren Patienten und Kindern, Kreislaufbeschwerden (bis zum Kreislaufkollaps) auftreten, die sich vor allem als Kopfschmerz, Schwindel, Sehstörungen, Mundtrockenheit und Durst, Hypotonie und orthostatische Regulationsstörungen äußern.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Gelegentlich: Übelkeit

Selten: Erbrechen, Diarrhö, Obstipation

Sehr selten: akute Pankreatitis, Blutungen der Magenschleimhaut, gastrointestinale Ulzera (auch mit Blutungen)

Häufigkeit nicht bekannt: gastrointestinale Krämpfe (unter Spironolacton^

Leber- und Gallenerkrankungen

Sehr selten.intrahepatische Cholestase und Erhöhung der Lebertransaminasen (unter Furosemid)

Häufigkeit nicht bekannt: Hepatotoxizität mit Ansteigen der Leberenzyme und histologisch nachgewiesener Hepatitis (unter Spironolacton)

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich: Pruritus, Urtikaria, Ausschläge, bullöse Dermatitis, Erythema multiforme, Pemphigoid, Dermatitis exfoliativa, Purpura, Photosensibilität, Hirsutismus bei Frauen (durch Spironolacton)

Sehr selten: Erythema anulare, Lichen-ruber-planus-ähnliche Hautveränderungen, Haarausfall bis zur Alopezie, Lupus-ähnliches Syndrom

Häufigkeit nicht bekannt: Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, akute generalisierte exanthematische Pustulose (AGEP), Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS)

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Gelegentlich: Muskelkrämpfe (Wadenkrämpfe)

Sehr selten: Osteomalazie (nach Gabe von Spironolacton)

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Sehr häufig: Kreatinin im Blut erhöht

Häufig: Urinvolumen erhöht Selten: tubulo-interstitielle Nephritis

Häufigkeit nicht bekannt: Natrium im Urin erhöht, Chlorid im Urin erhöht, Blutharnstoff erhöht, Symptome einer Harnabflussbehinderung (z. B. bei Patienten mit Prostatahyperplasie, Hydronephrose, Ureterstenose) bis hin zur Harnsperre (Harnverhaltung) mit Sekundärkomplikationen (siehe Abschnitt 4.4), Nierenversagen (siehe Abschnitt 4.5), Nephrokalzinose und/oder Nephrolithiasis bei Frühgeborenen

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Häufig: bei Frauen und Männern gesteigerte Berührungsempfindlichkeit der Brustwarzen, Brustspannung, meist reversible Gynäkomastie bei Männern (wegen der Ähnlichkeit von Spironolacton mit Geschlechtshormonen)

Gelegentlich: Mastodynie, Zwischenblutungen, Amenorrhö bei Frauen, Impotenz bei Männern (durch Spironolacton)

Das Auftreten dieser Nebenwirkungen ist dosisabhängig.

Kongenitale, familiäre und genetische Erkrankungen

Häufigkeit nicht bekannt: erhöhtes Risiko eines persistierenden Ductus arteriosus Botalli, wenn Frühgeborene in den ersten Lebenswochen mit Furosemid behandelt werden

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Selten: Fieber

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit.

Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

Abt. Pharmakovigilanz Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 D-53175 Bonn Website: www.bfarm.de

anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Symptome einer Überdosierung

Das klinische Bild bei akuter oder chronischer Überdosierung ist vom Ausmaß des Wasser- und Elektrolytverlustes abhängig.

Überdosierung kann zu Hypotonie, orthostatischen Regulationsstörungen und Elektrolytstörungen (Hypooder Hyperkaliämie, Hyponatriämie, Hypochlorämie) oder Alkalose führen. Ausgeprägte Flüssigkeits- und Natriumverluste können infolge Dehydratation und Hypovolämie zu Somnolenz und Verwirrtheitszuständen, zum Kreislaufkollaps, zur Hämokonzentration mit Thromboseneigung und zu einem akuten Nierenversagen führen. Bei raschen Wasser- und Elektrolytverlusten können delirante Zustandsbilder auftreten. Selten tritt ein anaphylaktischer Schock (Symptome: u. a. Schweißausbruch, Übelkeit, Zyanose, starker Blutdruckabfall, Bewusstseinsstörungen bis hin zum Koma) ein. Eine Hyperkaliämie kann zu Herzrhythmusstörungen (z. B. Vorhofflimmern, Kammerflimmern, AV-Block), Herzstillstand, EKG-Veränderungen (hohe zeltförmige T-Zacken und zunehmende Verbreiterung des QRS-Komplexes), Blutdruckabfall mit peripherem Kreislaufkollaps und neurologischen Störungen (schlaffe Lähmungen, Apathie, Verwirrtheitszustände) führen.

Therapiemaßnahmen bei Überdosierung

Bei Überdosierung oder Anzeichen einer Hypovolämie (Hypotonie, orthostatische Regulationsstörungen) muss die Behandlung mit Furorese comp umgehend abgesetzt werden.

Bei nur kurze Zeit zurückliegender Einnahme kann durch Maßnahmen der primären Giftelimination (induziertes Erbrechen, Magenspülung) oder resorptionsmindernde Maßnahmen (medizinische Kohle) versucht werden, die systemische Aufnahme von Furorese comp zu vermindern.

In schweren Fällen müssen unter intensivmedizinischen Bedingungen die vitalen Parameter überwacht sowie wiederholt Kontrollen des Wasser- und Elektrolythaushaltes, des Säure-Basen-Haushaltes, des Blutzuckers und der harnpflichtigen Substanzen durchgeführt und Abweichungen gegebenenfalls korrigiert werden.

Bei Patienten mit Miktionsstörungen (z. B. bei Patienten mit Prostatahyperplasie) muss für freien Harnabfluss gesorgt werden, da eine plötzlich einsetzende Harnflut zu einer Harnsperre mit Überdehnung der Blase führen kann.

Spezifische Antidote gegen Spironolacton und Furosemid sind nicht bekannt.

Therapeutische Maßnahmen

•    bei Hypovolämie und Hyponatriämie: Natrium- und Volumensubstitution

•    bei Kreislaufkollaps: Schocklagerung, falls nötig Schocktherapie

•    bei Hypokaliämie: Kaliumsubstitution

•    bei Hyperkaliämie: Bedrohliche Hyperkaliämien müssen unverzüglich einer Intensivbehandlung zugeführt werden.

Normalisierung des Verhältnisses zwischen intra- und extrazellulärer Kaliumkonzentration: Natriumhydrogencarbonat erhöht über einen direkten Mechanismus die Kaliumaufnahme der Zelle: Infusion von 50-100 ml einer 1-molaren (8,4 %igen) Natriumhydrogencarbonatlösung i.v. (Wirkungseintritt: nach wenigen Minuten; Wirkungsdauer: mehrere Stunden).

Der Kaliumeinstrom in die Zelle wird besonders durch Glucose gefördert: z. B. 200 ml einer 25%igen (1,4 mol/l) Glucoselösung und 25 I.E. Altinsulin (1 I.E. Altinsulin pro 2 g Glucose) i.v. innerhalb von 30-60 Minuten infundieren (Wirkungsdauer: mehrere Stunden).

Elimination eines gegebenenfalls vorhandenen Kaliumüberschusses:

Nach den oben erwähnten Notfallmaßnahmen sollte überschüssiges Kalium durch längerfristig wirkende Maßnahmen aus dem Körper eliminiert werden. Lässt sich die renale Ausscheidung nicht steigern (z. B. durch Injektion von Furosemid), sind extrarenale Eliminationswege zu wählen. Hier ist die orale Gabe von Kationen-Austauscherharzen (z. B. Resonium A oder Calcium-Resonium) zu empfehlen: 1 g der Harze bindet ca. 1 mmol Kalium im Darmlumen. Das gebundene Kalium wird mit den Fäzes ausgeschieden.

Lässt sich mit den oben genannten Maßnahmen keine Normalisierung der extrazellulären Kaliumkonzentration erreichen, ist eine Peritoneal- oder Hämodialyse unumgänglich.

Sofortmaßnahmen bei anaphylaktischem Schock

Bei den ersten Anzeichen (z. B. kutane Reaktionen wie Urtikaria oder Flush, Unruhe, Kopfschmerz, Schweißausbruch, Übelkeit, Zyanose):

•    Venösen Zugang schaffen.

•    Neben anderen gebräuchlichen Notfallmaßnahmen Kopf-Oberkörper-Tieflage, Atemwege freihalten, Applikation von Sauerstoff!

•    Falls nötig sind weitere, ggf. auch intensivmedizinische Maßnahmen (u. a. Gabe von Epinephrin, Volumenersatzmittel, Glukokortikoid) einzuleiten.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Diuretika und kaliumsparende Mittel in Kombination, AldosteronAntagonist und High-ceiling-Diuretika ATC-Code: C03E D01

Spironolacton

Spironolacton blockiert im spätdistalen Tubulus und im Sammelrohr kompetitiv die Bindung von Aldosteron an dessen zytoplasmatischen Rezeptor. Aldosteron kann dadurch nicht über seinen Rezeptor in den Zellkern eindringen, wodurch die Synthese der Aldosteron-induzierten Proteine unterbleibt. Damit wird der wesentlichen Aldosteronwirkung, der Natriumrückresorption und Kaliumsekretion, entgegengewirkt.

Aldosteronrezeptoren werden renal sowie extrarenal, z. B. in den Speicheldrüsen und im Darm, gefunden. Spironolacton entwickelt nur in Gegenwart von endogenem oder exogenem Aldosteron eigene Aktivität. Die Wirkung kann durch ansteigende Aldosteronspiegel aufgehoben werden.

Weder die Produktion noch die Ausscheidung von Aldosteron wird in therapeutischen Dosen verringert. Nur in extrem hoher Dosierung hemmt Spironolacton die Biosynthese des Aldosterons.

Spironolacton steigert die Natrium- und Chloridausscheidung sowie in geringem Maße die Calciumausscheidung; reduziert werden die Kalium- und Ammoniumausscheidung sowie die Azidität des Harns. Spironolacton vermindert die renale Magnesiumausscheidung.

Bei alleiniger Anwendung hat Spironolacton nur eine geringe diuretische Wirksamkeit. Durch zusätzliche Gabe von Thiaziden oder Schleifendiuretika kann die Natriurese weiter gesteigert werden.

Spironolacton kann über eine Senkung der glomerulären Filtrationsrate die Serumharnstoffkonzentrationen erhöhen.

Ein blutdrucksenkender Effekt bei Hypermineralokortikoidsyndromen bzw. bei verschiedenen Erkrankungen mit primärem oder sekundärem Hyperaldosteronismus ist erwiesen.

Furosemid

Furosemid ist ein starkes, kurz und schnell wirkendes Schleifendiuretikum. Es hemmt im aufsteigenden Teil der Henle-Schleife über eine Blockierung der Na+/K+/2Q"-Ionen-Carrier die Rückresorption dieser Ionen. Die fraktionelle Natriumausscheidung kann dabei bis zu 35 % des glomerulär filtrierten Natriums betragen. Als Folge der erhöhten Natriumausscheidung kommt es sekundär durch osmotisch gebundenes Wasser zu einer verstärkten Harnausscheidung und zu einer Steigerung der distal-tubulären K+-Sekretion. Ebenfalls erhöht ist die Ausscheidung der Ca²⁺- und Mg²⁺-Ionen. Neben den Verlusten an vorgenannten Elektrolyten kann es zu einer verminderten Harnsäureausscheidung und zu Störungen des Säure-Basen-Haushaltes in Richtung metabolische Alkalose kommen.

Furosemid unterbricht den tubuloglomerulären Feed-back-Mechanismus an der Macula densa, so dass es zu keiner Abschwächung der saluretischen Wirksamkeit kommt.

Furosemid führt zu einer dosisabhängigen Stimulierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems.

Furosemid wirkt blutdrucksenkend infolge einer gesteigerten Natriumchloridausscheidung und einer verminderten Ansprechbarkeit der glatten Gefäßmuskulatur auf vasokonstriktorische Reize sowie infolge einer Blutvolumenabnahme.

Furosemid führt bei Herzinsuffizienz akut zu einer Senkung der Vorlast des Herzens durch Erweiterung der venösen Kapazitätsgefäße. Dieser frühe vaskuläre Effekt scheint durch Prostaglandine vermittelt zu sein und setzt eine ausreichende Nierenfunktion mit Aktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems und eine intakte Prostaglandinsynthese voraus.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Spironolacton

Nach oraler Gabe wird Spironolacton rasch resorbiert (t_max 1-2 Stunden). Spironolacton unterliegt bei oraler Applikation einem ausgeprägten First-Pass-Effekt und wird zu 7-a-Thiospironolacton, Canrenon bzw. Can-renoat, 7-a-Thiomethylspironolacton bzw. 6-ß-Hydroxy-7-a-thiomethylspironolacton metabolisiert. Maximale Konzentrationen dieser Metaboliten treten nach etwa 2-3 Stunden auf. Die drei erstgenannten Metaboliten besitzen, verglichen mit der Muttersubstanz, eine relative antimineralokortikoide Aktivität von 26, 68 bzw. 33 %.

In niedrigen Dosierungen (50 bis etwa 200 mg) steigt die Fläche unter der Serumkonzentrations-Zeit-Kurve von Canrenon linear mit der Dosis an, während höhere Dosierungen zu relativ niedrigeren Konzentrationen führen, am ehesten bedingt durch eine Verminderung der enzymatischen Umwandlung von Spironolacton in seine Metaboliten.

Die Plasmaproteinbindung von Spironolacton und Canrenon beträgt in Abhängigkeit von der Methodik 90 % (Gleichgewichtsdialyse) bzw. 98 % (Ultrafiltration). Die Elimination der Muttersubstanz erfolgt rasch (ti_/2 etwa 1-2 Stunden), während die Metaboliten langsamer ausgeschieden werden. Die terminalen Halbwertszeiten betragen für Canrenon etwa 20 Stunden, für 7-a-Thiomethylspironolacton etwa 3 Stunden und für 6-ß-Hydroxy-7-a-thiomethylspironolacton etwa 10 Stunden.

Die Ausscheidung erfolgt überwiegend im Urin, in geringerem Ausmaß über die Galle. Der Anteil von unverändertem Spironolacton ist gering. Im Urin werden nur Metaboliten gefunden, vor allem Canrenon und sein Glukuronid-Ester sowie 6-ß-Hydroxysulfoxid.

Bei gleichzeitiger Einnahme mit einer Mahlzeit ist die Resorption von Spironolacton gesteigert. Dies resultiert aus einer Zunahme der Serumkonzentration der Muttersubstanz und Metaboliten um 50-100 %.

Die diuretische Wirkung von Spironolacton setzt in der Regel langsam ein. Der Effekt ist etwa 2-3 Tage nach Therapiebeginn maximal und klingt etwa in der gleichen Zeit nach Absetzen des Arzneimittels wieder ab.

Spironolacton und seine Metaboliten penetrieren die Plazentaschranke. Canrenon geht in die Muttermilch über.

Furosemid

Nach oraler Applikation wird Furosemid zu 60-70 % aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert. Bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz oder nephrotischem Syndrom kann die Resorption auf weniger als 30 % reduziert sein.

Ein Wirkungseintritt kann nach ca. 30 Minuten erwartet werden.

Maximale Plasmaspiegel werden nach ca. 60 Minuten gemessen. Die Plasmaproteinbindung von Furosemid beträgt ca. 95 %; sie kann bei Niereninsuffizienz um bis zu 10 % reduziert sein. Das relative Verteilungsvolumen liegt bei 0,2 l/kg Körpergewicht (KG) (bei Neugeborenen 0,8 l/kg KG).

Furosemid wird in der Leber nur geringgradig (ca. 10 %) metabolisiert und überwiegend unverändert ausgeschieden. Die Elimination erfolgt zu zwei Dritteln renal, zu einem Drittel über Galle und Fäzes.

Die Eliminationshalbwertszeit liegt bei normaler Nierenfunktion bei ca. 60 Minuten; sie kann bei terminaler Niereninsuffizienz auf bis zu 24 Stunden verlängert sein.

Bioverfügbarkeit

Die Bioverfügbarkeit wurde für Furorese comp 20 mg/100 mg im Vergleich zu einem handelsüblichen Präparat in Kapselform untersucht. Die Ergebnisse dieser Untersuchung haben auch für Furorese comp 20 mg/50 mg Gültigkeit, da die Präparate im Hinblick auf die relevanten Hilfsstoffe identisch sind.

Während für den Wirkstoff Furosemid eine äquivalente Bioverfügbarkeit zum Referenzpräparat nachgewiesen werden konnte (n = 12), ergab sich für den Wirkstoff Spironolacton eine bessere Bioverfügbarkeit (signifikant mit p < 0,05) aus der vorliegenden Darreichungsform als beim Referenzpräparat.

Bei einer Umstellung der Therapie auf Furorese comp 20 mg/100 mg bzw. Furorese comp 20 mg/50 mg sollte dies berücksichtigt werden.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Spironolacton

In Langzeituntersuchungen an Ratten mit Spironolacton wurden in hohen, klinisch irrelevanten Dosierungen tumorigene Effekte in Schilddrüse, Hoden, Leber und Uterus beobachtet.

Furosemid

Langzeituntersuchungen an Ratte und Maus ergaben keine Hinweise auf ein tumorerzeugendes Potential.

Reproduktionstoxizität

Spironolacton

Feminisierende Wirkungen auf die äußeren Genitalien wurden bei den männlichen Nachkommen während der Trächtigkeit exponierter Ratten bei Tagesdosen von ca. 160 mg/kg Körpergewicht beobachtet. Endokrine Störungen bei beiden Geschlechtern (Veränderungen von Hormonkonzentrationen im Plasma) wurden schon bei ca. 80 mg/kg, Verminderung der Prostata-Gewichte bei männlichen Jungtieren bei 40 mg/kg gefunden. Untersuchungen an Ratten und Mäusen haben keine Hinweise auf teratogene Wirkungen ergeben.

Furosemid

In Studien zur Reproduktionstoxikologie traten an Rattenfeten nach Gabe hoher Dosen eine verminderte Anzahl differenzierter Glomeruli, Skelettanomalien an Scapula, Humerus und Rippen (bedingt durch Hypo-kaliämie) sowie Hydronephrosen bei Maus- und Kaninchenfeten auf.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph.Eur.)

Mikrokristalline Cellulose Lactose-Monohydrat Macrogol 6000 Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

Maisstärke

Basisches Butylmethacrylat-Copolymer (Ph.Eur.)

Povidon K30

Hochdisperses Siliciumdioxid

Sucrose

Talkum

Titandioxid (E 171)

6.2    Inkompatibilitäten Nicht zutreffend

6.3    Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30 °C lagern.

Die Blisterpackung im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses Packungen mit 20, 50 und 100 Filmtabletten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen

7. INHABER DER ZULASSUNGEN

Hexal AG Industriestraße 25 83607 Holzkirchen Telefon: (08024) 908-0 Telefax: (08024) 908-1290 E-Mail: medwiss@hexal.com

8. ZULASSUNGSNUMMERN

Furorese comp 20 mg/50 mg: 7579.00.00 Furorese comp 20 mg/100 mg: 7579.01.00

Datum der Erteilung der Zulassung: 31. August 1990

10. STAND DER INFORMATION

Februar 2015 11. VERKAUFSABGRENZUNG

V erschreibungspflichtig

Zusätzliche Angaben der HEXAL AG zur Bioverfügbarkeit von Furorese comp 20 mg/100 mg

Eine im Jahr 1983 durchgeführte Bioverfügbarkeitsstudie an 6 männlichen und 6 weiblichen Probanden mit Furorese comp 20 mg/100 mg als Einzeldosis ergab im Vergleich zum Referenzpräparat:

Furosemid

	Testpräparat	Referenzpräparat
Cmax [ng/ml] maximale Plasmakonzentration
1. Maximum	556 ± 90	554± 105
2. Maximum	548 ± 94	499 ± 134
tmax [h] Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentration 1. Maximum	0.9 ± 0,01	1,1 ± 0,1
2. Maximum	2,1 ± 0,2	2,0 ± 0,1
AUC(0.t) [ng*h/ml] Fläche unter der KonzentrationsZeit-Kurve	1015± 104	1073 ± 134

Angabe der Werte als Mittelwerte und Streubreite (Standardabweichung)

Mittlere Serumspiegelverläufe von Furosemid im Vergleich zu einem Referenzpräparat in einem Konzentra-tions-Zeit-Diagramm:

0    2    4    6    8    10

Zeit [h]

Canrenon-Äquivalente

Testpräparat

C_max [ng/ml]    628 ± 38

maximale Serumkonzentration

tmax [h]    2,5 ± 0,2*

Zeitpunkt der maximalen

Serumkonzentration

AUC(0-t) [ng*h/ml]    5202 ± 418*

Fläche unter der KonzentrationsZeit-Kurve

* signifikant mit p < 0,05

Angabe der Werte als Mittelwerte und Streubreite (Standardabweichung)

Mittlere Serumspiegelverläufe von Canrenon-Äquivalenten im Vergleich zu einem Referenzpräparat in einem Konzentrations-Zeit-Diagramm:

Die maximale Serumkonzentration für Canrenon nach Applikation von Furorese comp 20 mg/100 mg, berechnet als 95 %-Konfidenzintervall, beträgt 65,9-134,1 % des Referenzpräparates (nach Westlake). Für die Fläche unter der Kurve errechnet sich zum Referenzpräparat ein 95 %-Konfidenzintervall von 78,8-121,2 % (nach Westlake).

Die vergleichsweise hohe Schwankungsbreite ergibt sich dabei aus der langen Halbwertszeit des Canrenons, die vergleichende Untersuchungen erschwert.