Gabapentin Aurobindo 800 Mg Filmtabletten
3131- 16 -
FA Anlage
zum Zulassungsbescheid Zul.-Nr. 83335.00.00
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FB Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels
FC 1. Bezeichnung des Arzneimittels
Gabapentin Aurobindo 600 mg Filmtabletten
Gabapentin Aurobindo 800 mg Filmtabletten
FD 2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung
Gabapentin Aurobindo 600 mg Filmtabletten
Jede Filmtablette enthält 600 mg Gabapentin.
Gabapentin Aurobindo 800 mg Filmtabletten
Jede Filmtablette enthält 800 mg Gabapentin.
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1
FE 3. Darreichungsform
Filmtablette.
Gabapentin Aurobindo 600 mg Filmtabletten
Weiße, bikonvexe, elliptisch geformte Filmtabletten mit tiefer Bruchkerbe auf beiden Seiten. Auf einer Seite der Filmtablette befindet sich die Bruchkerbe zwischen „D“ und „24“. Die andere Seite der Filmtablette weist keine Prägung auf. Tablettengröße: 17,3 mm x 9,0 mm.
Die Tablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.
Gabapentin Aurobindo 800 mg Filmtabletten
Weiße, bikonvexe, elliptisch geformte Filmtabletten mit tiefer Bruchkerbe auf beiden Seiten. Auf einer Seite der Filmtablette befindet sich die Bruchkerbe zwischen „D“ und „25“. Die andere Seite der Filmtablette weist keine Prägung auf. Tablettengröße: 19,1 mm x 9,9 mm.
Die Tablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.
FG 4. Klinische Angaben
FH 4.1 Anwendungsgebiete
Epilepsie
Gabapentin ist als Zusatztherapie bei Erwachsenen und Kindern ab 6 Jahren mit partiellen Anfällen mit und ohne sekundäre Generalisierung indiziert (siehe Abschnitt 5.1).
Gabapentin ist als Monotherapie bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit partiellen Anfällen mit und ohne sekundäre Generalisierung indiziert.
Behandlung von peripheren neuropathischen Schmerzen
Gabapentin ist zur Behandlung von peripheren neuropathischen Schmerzen wie schmerzhafter diabetischer Neuropathie und postherpetischer Neuralgie bei Erwachsenen indiziert.
FN 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Zum Einnehmen.
Gabapentin kann mit oder ohne Nahrung gegeben werden und sollte mit ausreichend Flüssigkeit (z.B. einem Glas Wasser) eingenommen werden.
Tabelle 1 zeigt das Titrationsschema für den Beginn der Behandlung bei allen Indikationen; es gilt als Empfehlung für Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren. Dosierungsanweisungen für Kinder unter 12 Jahren werden unter einer eigenen Überschrift weiter unten in diesem Kapitel dargestellt.
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Tabelle 1 |
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Dosierungstabelle – Initiale Titration |
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Tag 1 |
Tag 2 |
Tag 3 |
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300 mg einmal täglich |
300 mg zweimal täglich |
300 mg dreimal täglich |
Beendigung der Therapie mit Gabapentin
Wenn Gabapentin abgesetzt werden muss, sollte dies entsprechend der gängigen klinischen Praxis schrittweise über mindestens 1 Woche geschehen, unabhängig von der Indikation.
Epilepsie
Bei Epilepsie ist typischerweise eine Langzeittherapie notwendig. Die Dosierung wird vom behandelnden Arzt entsprechend der individuellen Verträglichkeit und Wirksamkeit festgelegt.
Erwachsene und Jugendliche:
In klinischen Studien lag die wirksame Dosis zwischen 900 und 3600 mg/Tag. Die Behandlung kann durch Aufdosierung (siehe Tabelle 1) oder mit drei Einzeldosen von jeweils 300 mg an Tag 1 begonnen werden. Abhängig vom Ansprechen des Patienten und der individuellen Verträglichkeit kann die Tagesdosis danach in 300-mg-Schritten alle 2‑3 Tage bis zu einer maximalen Dosis von 3600 mg Gabapentin pro Tag erhöht werden. Eine langsamere Aufdosierung von Gabapentin kann bei einzelnen Patienten angezeigt sein. Die Mindestzeit bis zum Erreichen einer Tagesdosis von 1800 mg beträgt eine Woche, bis zum Erreichen einer Tagesdosis von 2400 mg insgesamt 2 Wochen und bis zum Erreichen einer Tagesdosis von 3600 mg insgesamt 3 Wochen. In offenen klinischen Langzeitstudien wurden Dosierungen von bis zu 4800 mg/Tag gut vertragen. Die Tagesgesamtdosis sollte auf drei Einzelgaben verteilt werden, wobei der Zeitraum zwischen zwei aufeinanderfolgenden Gaben nicht größer als 12 Stunden sein sollte, um das Auftreten von zwischenzeitlichen Krämpfen zu vermeiden.
Kinder ab 6 Jahren:
Die Anfangsdosis sollte 10 bis 15 mg/kg/Tag betragen. Die wirksame Dosis wird durch Aufdosierung über einen Zeitraum von etwa drei Tagen erreicht. Die wirksame Dosis von Gabapentin bei Kindern ab 6 Jahren bei 25 bis 35 mg/kg/Tag. Dosierungen bis zu 50 mg/kg/Tag haben sich in einer klinischen Langzeitstudie als gut verträglich erwiesen. Die jeweilige Tagesgesamtdosis sollte auf drei Einzelgaben verteilt werden. Der maximale Zeitabstand zwischen zwei aufeinanderfolgenden Gaben sollte dabei 12 Stunden nicht überschreiten.
Zur Optimierung der Therapie mit Gabapentin ist eine Überwachung der Plasmakonzentration nicht notwendig. Auch kann Gabapentin in Kombination mit anderen Antiepileptika verabreicht werden, ohne dass eine Änderung der Plasmakonzentration von Gabapentin oder der Serumkonzentrationen anderer Antiepileptika zu befürchten ist.
Periphere neuropathische Schmerzen
Erwachsene
Die Behandlung kann durch Auftitrierung begonnen werden (siehe Tabelle 1). Alternativ kann die Anfangsdosis 900 mg/Tag in drei gleichen Einzeldosen betragen. Danach kann je nach Ansprechen des Patienten sowie nach individueller Verträglichkeit die Tagesdosis in 300-mg-Schritten alle 2‑3 Tage bis zu einer maximalen Dosis von 3600 mg/Tag erhöht werden. Für einzelne Patienten kann eine langsamere Aufdosierung von Gabapentin angezeigt sein. Die Mindestzeit bis zum Erreichen der Tagesdosis von 1800 mg beträgt eine Woche, bis zum Erreichen der Tagesdosis von 2400 mg insgesamt 2 Wochen und bis zum Erreichen der Tagesdosis von 3600 mg insgesamt 3 Wochen.
Die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit bei der Behandlung peripherer neuropathischer Schmerzen wie z.B. schmerzhafter diabetischer Neuropathie und postherpetischer Neuralgie wurden in klinischen Studien für eine Behandlungsdauer von mehr als 5 Monaten nicht untersucht. Benötigt ein Patient zur Behandlung peripherer neuropathischer Schmerzen eine über 5 Monate hinausgehende Behandlung, sollte der behandelnde Arzt den klinischen Zustand des Patienten überprüfen und über die Notwendigkeit einer zusätzlichen Therapie entscheiden.
Hinweise für alle Indikationsgebiete
Bei Patienten mit schlechtem Allgemeinzustand, z.B. geringem Körpergewicht, nach Organtransplantation usw., sollte die Dosis langsamer erhöht werden, entweder mit niedrigeren Dosisstärken oder mit längeren Intervallen zwischen den Dosiserhöhungen.
Anwendung bei älteren Patienten (über 65 Jahre)
Bei älteren Patienten kann eine Dosisanpassung infolge der altersbedingt abnehmenden Nierenfunktion erforderlich sein (siehe Tabelle 2). Somnolenz, periphere Ödeme und Asthenie können bei älteren Patienten häufiger auftreten.
Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wird die in Tabelle 2 beschriebene Dosisanpassung empfohlen. Dies gilt auch für Hämodialyse-Patienten. Gabapentin kann bei Patienten mit Niereninsuffizienz gemäß den folgenden Dosierungsempfehlungen angewendet werden.
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Tabelle 2 |
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Dosierung von Gabapentin bei Erwachsenen mit eingeschränkter Nierenfunktion |
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Kreatinin-Clearance (ml/min) |
Tagesgesamtdosisa (mg/Tag) |
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≥ 80 |
900‑3600 |
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50‑79 |
600‑1800 |
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30‑49 |
300‑900 |
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15‑29 |
150b‑600 |
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< 15c |
150b‑300 |
aDie Tagesgesamtdosis sollte in drei Einzeldosen verabreicht werden. Die reduzierten Dosierungen sind für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 79 ml/min) bestimmt.
bGabe von 300 mg Gabapentin an jedem 2. Tag.
cBei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 15 ml/min sollte die Tagesdosis proportional zur Kreatinin-Clearance reduziert werden (z.B. sollten Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 7,5 ml/min die halbe Tagesdosis von Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 15 ml/min erhalten).
Anwendung bei Hämodialyse-Patienten
Zur Erstbehandlung von Hämodialyse-Patienten mit Anurie wird eine Aufsättigungsdosis von 300 bis 400 mg, und anschließend nach einer jeweils 4-stündigen Hämodialyse die Einnahme von 200 bis 300 mg Gabapentin empfohlen. An dialysefreien Tagen sollte keine Behandlung mit Gabapentin erfolgen.
Für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, die sich einer Hämodialyse unterziehen, sollte sich die Erhaltungsdosis von Gabapentin nach den Dosierungsempfehlungen in Tabelle 2 richten. Zusätzlich zur Erhaltungsdosis wird die Einnahme von 200 bis 300 mg Gabapentin nach jeder 4-stündigen Hämodialyse empfohlen.
FI 4.3 Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.
FK 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Suizidgedanken und suizidales Verhalten
Über suizidale Gedanken und suizidales Verhalten wurde bei Patienten, die mit Antiepileptika in verschiedenen Indikationen behandelt wurden, berichtet. Eine Metaanalyse randomisierter, placebo-kontrollierter Studien mit Antiepileptika zeigte auch ein leicht erhöhtes Risiko für das Auftreten von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten. Der Mechanismus für die Auslösung dieser Nebenwirkung ist nicht bekannt und die verfügbaren Daten schließen die Möglichkeit eines erhöhten Risikos bei der Einnahme von Gabapentin nicht aus.
Deshalb sollten Patienten hinsichtlich Anzeichen von Suizidgedanken und suizidalen Verhaltensweisen überwacht und eine geeignete Behandlung in Erwägung gezogen werden. Patienten (und deren Betreuern) sollte geraten werden medizinische Hilfe einzuholen, wenn Anzeichen für Suizidgedanken oder suizidales Verhalten auftreten.
Falls es unter der Behandlung mit Gabapentin zu einer akuten Pankreatitis kommen sollte, ist das Absetzen von Gabapentin in Betracht zu ziehen (siehe Abschnitt 4.8).
Auch wenn es bei Gabapentin keinerlei Hinweise auf Rebound-Anfälle gibt, kann das abrupte Absetzen von Antikonvulsiva bei Epilepsiepatienten einen Status epilepticus auslösen (siehe Abschnitt 4.2).
Wie bei anderen Antiepileptika kann es bei manchen Patienten unter Gabapentin zu einem Anstieg der Anfallshäufigkeit oder dem Auftreten neuer Anfallsarten kommen.
Wie auch bei anderen Antiepileptika zeigten Versuche, bei therapierefraktären, mit mehreren Antiepileptika behandelten Patienten die begleitenden Antiepileptika abzusetzen, um so eine Monotherapie mit Gabapentin zu erreichen, eine geringe Erfolgsrate.
Gabapentin gilt als nicht wirksam gegen primär generalisierte Anfälle wie z.B. Absencen und kann diese Anfälle bei manchen Patienten verstärken. Daher ist bei der Anwendung von Gabapentin bei Patienten mit gemischten Anfällen einschließlich Absencen Vorsicht geboten.
Systematische Untersuchungen mit Gabapentin bei Patienten ab 65 Jahren wurden nicht durchgeführt. In einer Doppelblindstudie an Patienten mit neuropathischen Schmerzen wurde bei Patienten ab 65 Jahren im Vergleich zu jüngeren Patienten eine leicht erhöhte Häufigkeit von Somnolenz, peripheren Ödemen und Asthenie beobachtet. Abgesehen von diesen Ergebnissen liefern klinische Untersuchungen bei dieser Altersgruppe keine Hinweise auf ein Nebenwirkungsprofil, das von dem bei jüngeren Patienten abweicht.
Die Auswirkungen einer Langzeitbehandlung (länger als 36 Wochen) mit Gabapentin auf die Lernfähigkeit, Intelligenz und Entwicklung von Kindern und Jugendlichen wurden nicht ausreichend untersucht. Der Nutzen einer solchen verlängerten Therapie muss daher gegen die potenziellen Risiken abgewogen werden.
Laboruntersuchungen
Die semiquantitative Bestimmung von Gesamteiweiß im Urin mittels Teststreifenverfahren kann zu falsch-positiven Ergebnissen führen. Es wird daher empfohlen, ein mit dieser Methode erhaltenes positives Testergebnis durch ein auf einem anderen analytischen Prinzip beruhenden Verfahren zu verifizieren, wie z.B. Biuret-Methode, turbidimetrische oder Farbstoffbindungs-Methoden, oder von vornherein diese alternativen Bestimmungsmethoden anzuwenden.
FM 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
In einer Studie an gesunden Probanden (n = 12), die 2 Stunden vor der Einnahme von 600 mg Gabapentin eine Retardkapsel mit 60 mg Morphin erhielten, erhöhte sich die mittlere AUC von Gabapentin im Vergleich zur alleinigen Gabe von Gabapentin um 44 %. Patienten sind daher sorgfältig auf Anzeichen einer ZNS-Depression wie z.B. Somnolenz zu beobachten, und die Gabapentin- oder Morphin-Dosis ist entsprechend zu reduzieren.
Es wurden keine Wechselwirkungen zwischen Gabapentin und Phenobarbital, Phenytoin, Valproinsäure oder Carbamazepin beobachtet.
Die Steady-state-Pharmakokinetik von Gabapentin ist bei gesunden Probanden und Patienten mit Epilepsie, die andere Antiepileptika einnehmen, ähnlich.
Die gleichzeitige Gabe von Gabapentin und oralen Norethindron- und/oder Ethinylestradiol-haltigen Kontrazeptiva hat keinen Einfluss auf die Steady-state-Pharmakokinetik der jeweiligen Substanzen.
Die gleichzeitige Gabe von Gabapentin und Aluminium- und Magnesium-haltigen Antazida kann die Bioverfügbarkeit von Gabapentin um bis zu 24 % reduzieren. Gabapentin sollte deshalb im Abstand von mindestens 2 Stunden nach Einnahme derartiger Antazida eingenommen werden.
Die renale Elimination von Gabapentin wird durch Probenecid nicht verändert.
Die leichte Verminderung der renalen Elimination von Gabapentin bei gleichzeitiger Gabe von Cimetidin gilt als klinisch nicht relevant.
FL 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Risiko in Bezug auf Epilepsie und antiepileptische Arzneimittel im Allgemeinen
Das Risiko für Geburtsschäden ist bei Kindern von Müttern, die mit Antiepileptika behandelt werden, um den Faktor 2‑3 erhöht. Am häufigsten sind Lippen-Gaumenspalten, Fehlbildungen im Herz-Kreislauf-System und Neuralrohrdefekte zu beobachten. Eine multiple antiepileptische Arzneimitteltherapie kann mit einem höheren Risiko für angeborene Fehlbildungen einhergehen als die Monotherapie, so dass eine Monotherapie vorgezogen werden sollte, wann immer dies möglich ist. Frauen, bei denen der Eintritt einer Schwangerschaft wahrscheinlich ist oder die sich im gebärfähigen Alter befinden, sollten fachärztlich beraten werden; bei Frauen, die eine Schwangerschaft planen, sollte die Notwendigkeit der antiepileptischen Behandlung überprüft werden. Eine antiepileptische Therapie darf nicht abrupt abgebrochen werden, da dies zu zwischenzeitlichem Auftreten von Anfällen mit möglicherweise ernsthaften Folgen für Mutter und Kind führen könnte. In seltenen Fällen wurde eine Entwicklungsverzögerung bei Kindern von Müttern mit Epilepsie beobachtet.
Ob die Entwicklungsverzögerung auf genetische oder soziale Faktoren, die Epilepsie der Mutter oder die antiepileptische Behandlung zurückzuführen ist, lässt sich nicht differenzieren.
Risiko in Bezug auf Gabapentin
Es liegen keine hinreichenden Daten zur Anwendung von Gabapentin bei schwangeren Frauen vor.
Tierexperiementelle Studien ergaben eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Gabapentin sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der potenzielle Nutzen für die Mutter ist deutlich größer als das mögliche Risiko für den Fetus.
Es lässt sich nicht mit Sicherheit feststellen, ob die Gabe von Gabapentin während der Schwangerschaft mit einem erhöhten Risiko für angeborene Fehlbildungen einhergeht, einmal aufgrund der Epilepsie selbst sowie aufgrund der jeweiligen Begleitmedikation mit anderen Antiepileptika während der Schwangerschaften, über die Berichte vorliegen.
Gabapentin geht in die Muttermilch über. Da Auswirkungen auf den Säugling nicht ausgeschlossen werden können, ist bei einer Gabe von Gabapentin an stillende Mütter Vorsicht geboten. Gabapentin sollte bei stillenden Müttern nur angewendet werden, wenn der Nutzen eindeutig größer ist als die Risiken.
FQ 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Gabapentin hat geringen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Gabapentin wirkt auf das ZNS und kann zu Benommenheit, Schwindel oder ähnlichen Symptomen führen. Selbst bei leichter oder mäßiger Ausprägung könnten diese unerwünschten Wirkungen bei Patienten, die ein Fahrzeug führen oder Maschinen bedienen, eine potenzielle Gefahr darstellen. Dies gilt in verstärktem Maße bei Behandlungsbeginn und nach Dosiserhöhung.
FJ 4.8 Nebenwirkungen
Die in klinischen Studien zur Epilepsie (Zusatz- und Monotherapie) und neuropathischen Schmerzen beobachteten Nebenwirkungen sind in der nachfolgenden Liste aufgeführt, geordnet nach Organklasse und Häufigkeit (sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000) und sehr selten (< 1/10.000). Wurde eine Nebenwirkung in verschiedenen Studien mit einer unterschiedlichen Häufigkeit erfasst, erfolgte die Einstufung entsprechend dem jeweils häufigsten Auftreten.
Weitere Nebenwirkungen, die nach Markteinführung berichtet wurden, sind im Folgenden mit der Häufigkeitsangabe „Nicht bekannt“ (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar) kursiv aufgeführt.
Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmender Schwere angegeben.
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Organsystem |
Nebenwirkungen |
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Infektionen und parasitäre Erkrankungen |
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Sehr häufig |
Virusinfektionen |
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Häufig |
Pneumonie, Infektionen der Atemwege, Harnwegsinfektionen, sonstige Infektionen, Otitis media |
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Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems |
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Häufig |
Leukopenie |
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Nicht bekannt |
Thrombozytopenie |
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Erkrankungen des Immunsystems |
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Gelegentlich |
Allergische Reaktionen (z. B. Urticaria) |
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Nicht bekannt |
Hypersensitivitätssyndrom (eine systemische Reaktion mit unterschiedlicher Erscheinungsform, die Fieber, Ausschlag, Hepatitis, Lymphadenopathie, Eosinophilie und gelegentlich andere Anzeichen und Symptome einschließen kann) |
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Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen |
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Häufig |
Anorexie, gesteigerter Appetit |
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Psychiatrische Erkrankungen |
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Häufig |
Feindseligkeit, Verwirrtheitszustände und Affektlabilität, Depressionen, Angst, Nervosität, Denkstörungen |
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Nicht bekannt |
Halluzinationen |
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Erkrankungen des Nervensystems |
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Sehr häufig |
Somnolenz, Schwindelgefühl, Ataxie |
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Häufig
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Krämpfe, Hyperkinesie, Dysarthrie, Amnesie, Tremor, Schlaflosigkeit, Kopfschmerzen, Missempfindungen wie z.B. Parästhesie, Hypästhesie, Koordinationsstörungen, Nystagmus, verstärkte, abgeschwächte oder fehlende Reflexe |
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Gelegentlich |
Hypokinesie |
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Nicht bekannt |
Andere Bewegungsstörungen (z.B. Choreoathetose, Dyskinesie, Dystonie) |
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Augenerkrankungen |
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Häufig |
Sehstörungen wie z.B. Amblyopie, Diplopie |
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Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths |
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Häufig |
Schwindel |
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Nicht bekannt |
Tinnitus |
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Herzerkrankungen |
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Gelegentlich |
Palpitationen |
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Gefäßerkrankungen |
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Häufig |
Hypertonie, Vasodilatation |
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Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums |
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Häufig |
Dyspnoe, Bronchitis, Pharyngitis, Husten, Rhinitis |
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Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts |
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Häufig |
Erbrechen, Übelkeit, Zahnanomalien, Gingivitis, Diarrhoe, Bauchschmerzen, Dyspepsie, Obstipation, Trockenheit von Mund oder Rachen, Flatulenz |
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Unbekannt |
Pankreatitis |
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Leber- und Gallenerkrankungen |
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Unbekannt |
Hepatitis, Ikterus |
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Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes |
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Häufig |
Gesichtsödeme, Purpura, zumeist beschrieben als Blutergüsse aufgrund eines physischen Traumas, Hautausschlag, Pruritus, Akne |
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Unbekannt |
Stevens-Johnson-Syndrom, Angioödeme, Erythema multiforme, Alopezie |
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Skelettmuskulatur-, Bindewegebs- und Knochenerkrankungen |
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Häufig |
Arthralgie, Myalgie, Rückenschmerzen, Muskelzucken |
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Nicht bekannt |
Myoklonus |
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Erkrankungen der Nieren und Harnwege |
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Nicht bekannt |
akutes Nierenversagen, Inkontinenz |
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Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse |
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Häufig |
Impotenz |
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Nicht bekannt |
Brusthypertrophie, Gynäkomastie |
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Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort |
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Sehr häufig |
Ermüdung, Fieber |
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Häufig
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periphere Ödeme, anormaler Gang, Asthenie, Schmerzen, Unwohlsein, Grippesymptome |
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Gelegentlich |
generalisierte Ödeme |
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Nicht bekannt |
Entzugserscheinungen (zumeist Angst, Schlaflosigkeit, Übelkeit, Schmerzen, Schwitzen), Brustschmerzen. Plötzliche Todesfälle mit ungeklärter Ursache wurden berichtet, wobei ein Kausalzusammenhang zur Behandlung mit Gabapentin nicht festgestellt werden konnte. |
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Untersuchungen |
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Häufig |
herabgesetzte Leukozytenzahl, Gewichtszunahme |
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Selten |
erhöhte Werte in Leberfunktionstests SGOT (AST), SGPT (ALT) und Bilirubin |
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Unbekannt |
Fluktuation des Blutzuckerspiegels bei Diabetikern |
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Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen |
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Häufig |
unfallbedingte Verletzungen, Frakturen, Abschürfungen |
Unter der Behandlung mit Gabapentin wurden Fälle von akuter Pankreatitis berichtet. Der Kausalzusammenhang mit Gabapentin ist unklar (siehe Abschnitt 4.4).
Bei Patienten unter Hämodialyse wegen terminaler Niereninsuffizienz wurde über Myopathie mit erhöhten Kreatinkinase-Spiegeln berichtet.
Über Atemwegsinfektionen, Otitis media, Krämpfe und Bronchitis wurde nur in klinischen Studien bei Kindern berichtet. Außerdem wurde in klinischen Studien bei Kindern häufig aggressives Verhalten und Hyperkinesien berichtet.
FO 4.9 Überdosierung
Eine akute, lebensbedrohliche Toxizität wurde bei Überdosierungen von Gabepentin mit Dosen bis zu 49 Gramm nicht beobachtet. Symptome einer Überdosierung waren Schwindel, Doppeltsehen, undeutliche Sprache, Benommenheit, Lethargie und leichte Diarrhoe. Bei allen Patienten kam es mit Hilfe unterstützender Maßnahmen zur vollständigen Wiederherstellung. Die verminderte Resorption von Gabapentin bei höheren Dosen kann auch zu einer eingeschränkten Resorption zum Zeitpunkt der Überdosierung führen und dadurch die Toxizität verringern.
Eine Überdosierung von Gabapentin kann, insbesondere in Kombination mit anderen ZNS-dämpfenden Arzneimitteln, zum Koma führen.
Gabapentin ist zwar dialysierbar, eine Hämodialyse ist jedoch erfahrungsgemäß normalerweise nicht erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung kann eine Hämodialyse jedoch angezeigt sein.
Eine orale letale Dosis von Gabapentin konnte bei Mäusen und Ratten, die Dosen bis zu 8000 mg/kg erhielten, nicht ermittelt werden. Anzeichen einer akuten Toxizität bei Tieren waren Ataxie, erschwerte Atmung, Ptose, Hypoaktivität oder Erregung.
FF 5. Pharmakologische Eigenschaften
F1 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Antiepileptika, ATC-Code: N03AX12
Der genaue Wirkmechanismus von Gabapentin ist nicht bekannt.
Gabapentin ist strukturell mit dem Neurotransmitter GABA (Gamma-Aminobuttersäure) verwandt, doch unterscheidet sich sein Wirkmechanismus von dem verschiedener anderer Wirkstoffe, die mit GABA-Synapsen interagieren, wie z.B. Valproat, Barbiturate, Benzodiazepine, GABA-Transaminase-Hemmer, GABA-Aufnahmehemmer, GABA-Agonisten und GABA-Prodrugs. In-vitro-Untersuchungen mit radioaktiv markiertem Gabapentin haben eine bisher unbekannte Peptidbindungsstelle im Gehirngewebe einschließlich Neocortex und Hippocampus der Ratte gezeigt, die mit der antikonvulsiven und analgetischen Wirkung von Gabapentin und strukturverwandten Substanzen in Beziehung stehen könnte.
Als Bindungsstelle für Gabapentin wurden die alpha2-delta-Untereinheiten von spannungsabhängigen Calciumkanälen identifiziert.
In klinisch relevanten Konzentrationen bindet Gabapentin nicht an andere häufig vorkommende Arzneimittel- oder Neurotransmitterrezeptoren im Gehirn wie z.B. GABAA-, GABAB-, Benzodiazepin-, Glutamat-, Glycin- oder N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptoren.
In vitrointeragiert Gabapentin nicht mit Natrium-Kanälen und unterscheidet sich dadurch von Phenytoin und Carbamazepin. Gabapentin senkt in einigen In-vitro-Testsystemen zum Teil das Ansprechen auf den Glutamat-Agonisten N-Methyl-D-Aspartat (NMDA), allerdings nur in Konzentrationen über 100 μM, die in vivo nicht erreicht werden. Gabapentin führt in vitrozu einer leicht verringerten Freisetzung von Monoamin-Neurotransmittern.
Bei Ratten erhöht die Gabe von Gabapentin den Umsatz von GABA in mehreren Hirnregionen in ähnlicher Weise wie Valproat-Natrium, wenn auch in anderen Regionen des Gehirns. Die Bedeutung dieser verschiedenen Wirkmechanismen von Gabapentin für die antikonvulsiven Wirkungen muss noch geklärt werden. Im Tiermodell tritt Gabapentin leicht ins Gehirn über und verhindert Anfälle, die durch maximalen Elektroschock oder chemische Konvulsiva einschließlich GABA-Synthesehemmern ausgelöst werden, sowie in genetischen Anfallsmodellen.
Eine klinische Studie der Zusatztherapie partieller Krampfanfälle bei pädiatrischen Patienten im Alter von 3‑12 Jahren zeigte einen numerischen, aber nicht statistisch signifikanten Unterschied bei der 50%-Responderrate zugunsten der Gabapentingruppe im Vergleich zu Placebo. Zusätzliche Post-hoc-Analysen der Responderrate, aufgeschlüsselt nach Alter, ließ keinen statistisch signifikanten Effekt des Alters erkennen, weder als kontinuierliche noch als dichotome Variable (Altersgruppe 3‑5 und 6‑12 Jahre).
Die Daten aus dieser Post-hoc-Analyse sind in der nachstehenden Tabelle zusammengefasst:
|
Response (≥ 50 % Verbesserung) nach Behandlung und Alter – MITT* Population |
|||
|
Altersgruppe |
Placebo |
Gabapentin |
p-Wert |
|
< 6 Jahre |
4/21 (19,0 %) |
4/17 (23,5 %) |
0,7362 |
|
6‑12 Jahre |
17/99 (17,2 %) |
20/96 (20,8 %) |
0,5144 |
*Die modifizierte Intent-to-treat-Population war definiert als alle Patienten, die für die Studienmedikation randomisiert wurden und sowohl für den Ausgangswert als auch die Doppelblind-Studienphase ein auswertbares Krampfanfalltagebuch über 28 Tage besaßen.
F2 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption
Nach oraler Gabe werden maximale Plasmakonzentrationen von Gabapentin innerhalb von 2 bis 3 Stunden beobachtet.Tendenziell nimmt die Bioverfügbarkeit von Gabapentin (Anteil der resorbierten Dosis) mit zunehmender Dosis ab. Die absolute Bioverfügbarkeit einer 300-mg-Hartkapsel beträgt etwa 60 %. Nahrung, auch sehr fettreiche, wirkt sich nicht klinisch signifikant auf die Pharmakokinetik von Gabapentin aus.
Die Pharmakokinetik von Gabapentin wird bei wiederholter Gabe nicht verändert. Obschon die Plasmakonzentrationen von Gabapentin in klinischen Studien in der Regel zwischen 2 μg/ml und 20 μg/ml lagen, erlauben die gemessenen Plasmakonzentrationen keinen Aufschluss über die Unbedenklichkeit oder Wirksamkeit. Die pharmakokinetischen Parameter sind in Tabelle 3 aufgeführt.
Tabelle 3
Zusammenfassung der mittleren (% CV) pharmakokinetischen Steady-state-Parameter von Gabapentin bei Gabe alle 8 Stunden
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Pharmakokinetischer Parameter |
300 mg (n = 7) |
400 mg (n = 14) |
800 mg (n = 14) |
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Mittelwert |
% CV |
Mittelwert |
% CV |
Mittelwert |
% CV |
|||
|
Cmax (µg/ml) |
4,02 |
(24) |
5,74 |
(38) |
8,71 |
(29) |
||
|
tmax (h) |
2,7 |
(18) |
2,1 |
(54) |
1,6 |
(76) |
||
|
t1/2 (h) |
5,2 |
(12) |
10,8 |
(89) |
10,6 |
(41) |
||
|
AUC0-t (µg x h/ml) |
24,8 |
(24) |
34,5 |
(34) |
51,4 |
(27) |
||
|
Ae% (%) |
n.b. |
n.b. |
47,2 |
(25) |
34,4 |
(37) |
||
Cmax= maximale Steady-state-Plasmakonzentration
tmax= Zeitpunkt von Cmax
T1/2= Eliminationshalbwertszeit
AUC(0‑8)= Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve vom Zeitpunkt 0 bis
8 Stunden nach Gabe der Dosis
Ae% = Prozentsatz der mit dem Urin unverändert ausgeschiedenen Menge
vom Zeitpunkt 0 bis 8 Stunden nach Gabe der Dosis
n.b. = nicht bestimmt
Verteilung
Gabapentin ist nicht an Plasmaproteine gebunden und hat ein Verteilungsvolumen von 57,7 Litern. Bei Patienten mit Epilepsie betragen die Gabapentin-Konzentrationen in der Zerebrospinalflüssigkeit ungefähr 20 % der entsprechenden minimalen Steady-state-Plasmakonzentrationen. Gabapentin geht in die Muttermilch stillender Frauen über.
Metabolismus
Es gibt keinen Hinweis auf eine Metabolisierung von Gabapentin beim Menschen. Gabapentin führt nicht zu einer Enzyminduktion der für die Metabolisierung von Arzneistoffen verantwortlichen Enzyme (mischfunktionelle Oxidasen der Leber).
Elimination
Gabapentin wird unverändert ausschließlich über die Nieren ausgeschieden. Die Eliminationshalbwertszeit von Gabapentin ist dosisunabhängig und beträgt durchschnittlich 5 bis 7 Stunden.
Bei älteren Patienten und bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist die Plasma-Clearance von Gabapentin herabgesetzt. Eliminationsgeschwindigkeitskonstante, Plasma-Clearance und renale Clearance von Gabapentin verhalten sich direkt proportional zur Kreatinin-Clearance.
Gabapentin wird durch Hämodialyse aus dem Plasma entfernt. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und Patienten, die sich einer Hämodialyse unterziehen, wird eine Anpassung der Dosierung empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).
Die Pharmakokinetik von Gabapentin bei Kindern wurde bei 50 gesunden Probanden im Alter zwischen 1 Monat und 12 Jahren ermittelt. In der Regel gleichen die Plasmakonzentrationen von Gabapentin bei Kindern >5 Jahre bei Dosierung auf mg/kg KG-Basis denen bei Erwachsenen.
Linearität/Nicht-Linearität
Die Bioverfügbarkeit von Gabapentin (Anteil der resorbierten Dosis) nimmt mit zunehmender Dosis ab, was den pharmakokinetischen Parametern, die von dem Bioverfügbarkeitsparameter (F) abhängen, z.B. Ae%, CL/F, Vd/F, eine Nicht-Linearität verleiht. Die Eliminationspharmakokinetik (pharmakokinetische Parameter, die F nicht beinhalten, wie z.B. CLr und T1/2) lässt sich durch eine lineare Pharmakokinetik am besten beschreiben. Die Steady-state-Plasmakonzentrationen von Gabapentin können von Einzeldosis-Daten abgeleitet werden.
F3 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Kanzerogenität
Gabapentin wurde zwei Jahre lang Mäusen in Dosen von 200, 600 und 2000 mg/kg/Tag und Ratten in Dosen von 250, 1000 und 2000 mg/kg/Tag über die Nahrung verabreicht. Lediglich bei männlichen Ratten wurde bei der höchsten Dosis eine statistisch signifikante Zunahme der Inzidenz von Pankreastumoren (Azinuszelltumoren) beobachtet. Die maximalen Plasmakonzentrationen von Gabapentin sind bei Ratten bei täglichen Gaben von 2000 mg/kg Gabapentin 10-mal höher als die Plasmakonzentrationen, die sich beim Menschen mit einer Tagesdosis von 3600 mg erzielen lassen. Bei den Pankreas-Azinuszelltumoren der männlichen Ratten handelt es sich um Tumoren geringer Malignität, die keinen Einfluss auf die Lebensdauer hatten, nicht metastasierten oder in benachbartes Gewebe einwanderten und denen in unbehandelten Kontrollgruppen ähnelten. Die Relevanz dieser Pankreas-Azinuszelltumoren bei männlichen Ratten für ein kanzerogenes Risiko beim Menschen ist unklar.
Mutagenität
Gabapentin zeigte kein genotoxisches Potenzial. In In-vitro-Standardtests unter Verwendung von Bakterien- oder Säugetierzellen war es nicht mutagen. Gabapentin induzierte weder in vitronoch in vivostrukturelle Chromosomenaberrationen in Säugetierzellen und führte nicht zur Mikronukleus-Bildung im Knochenmark von Hamstern.
Beeinträchtigung der Fertilität
Unerwünschte Wirkungen auf die Fertilität oder Reproduktion wurden bei Ratten in Dosen von bis zu 2000 mg/kg (etwa das Fünffache der maximal empfohlenen Tagesdosis beim Menschen auf der Basis mg/m2Körperoberfläche) nicht beobachtet.
Teratogenität
Gabapentin führte im Vergleich zu Kontrollgruppen nicht zu einer erhöhten Inzidenz von Fehlbildungen bei Nachkommen von Mäusen, Ratten oder Kaninchen, die das bis zu 50-, 30- bzw. 25-Fache der Tagesdosis von 3600 mg beim Menschen erhielten (das Vier-, Fünf- bzw. Achtfache der Tagesdosis beim Menschen auf mg/m2-Basis).
Gabapentin induzierte eine verzögerte Knochenbildung des Schädels, der Wirbel sowie der vorderen und hinteren Extremitäten von Nagern, was auf ein verzögertes fetales Wachstum hindeutet. Zu diesen Effekten kam es unter oraler Gabe von 1000 bzw. 3000 mg/kg/Tag an trächtige Mäuse während der Organogenese und von 500, 1000 bzw. 2000 mg/kg an Ratten vor oder während der Paarung und während der gesamten Trächtigkeit. Diese Dosen entsprechen in etwa dem 1- bis 5-Fachen der Tagesdosis von 3600 mg beim Menschen auf mg/m2-Basis.
Bei trächtigen Mäusen wurden bei Gabe von 500 mg/kg/Tag (ungefähr die Hälfte der Tagesdosis beim Menschen auf mg/m2-Basis) keine teratogene Wirkung beobachtet.
Zu einer erhöhten Inzidenz von Hydrouretern und/oder Hydronephrosen kam es bei Ratten in einer Fertilitäts- und allgemeinen Reproduktionsstudie bei Gabe von 2000 mg/kg/Tag, in einer Teratogenitätsstudie bei Gabe von 1500 mg/kg/Tag, sowie in einer Peri- und Postnatalstudie bei Gabe von 500, 1000 und 2000 mg/kg/Tag. Die Relevanz dieser Ergebnisse ist nicht bekannt, doch wurden sie mit Entwicklungsverzögerungen in Zusammenhang gebracht. Diese Dosen entsprechen ebenfalls in etwa dem 1- bis 5-Fachen der Tagesdosis von 3600 mg beim Menschen auf mg/m2-Basis.
In einer Teratogenitätsstudie an Kaninchen wurde bei Gabe von Tagesdosen von 60, 300 und 1500 mg/kg während der Organogenese eine erhöhte Inzidenz von Postimplantationsverlusten beobachtet. Diese Dosen entsprechen in etwa dem 1/4- bis 8-Fachen der Tagesdosis von 3600 mg beim Menschen auf mg/m2-Basis.
FR 6. Pharmazeutische Angaben
F7 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Tablettenkern:
Mikrokristalline Cellulose
Crospovidon (Typ A)
Maisstärke
Copovidon
Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]
Filmüberzug:
Hyprolose
Talkum
FS 6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
FT 6.3 Dauer der Haltbarkeit
2 Jahre
FX 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Nicht über 25 °C lagern.
FY 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Gabapentin Aurobindo Filmtabletten sind verfügbar in:
Blisterpackung aus Polyamid/Aluminium/PVC-Aluminiumfolie:
10, 20, 30, 50, 60, 90, 100, 200 und 500 Filmtabletten.
HDPE-Flaschen:
20 und 500 Filmtabletten.
F4 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur
Handhabung
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.
FZ 7. Inhaber der Zulassung
Aurobindo Pharma GmbH
Carl-von-Linde-Str. 38
85716 Unterschleißheim
Deutschland
F5 8. Zulassungsnummern
Gabapentin Aurobindo 600 mg Filmtabletten
83334.00.00
Gabapentin Aurobindo 800 mg Filmtabletten
83335.00.00
F6 9. Datum der Erteilung der Zulassung
(siehe Unterschrift)
F10 10. Stand der Information
…
F11 11. Verkaufsabgrenzung
Verschreibungspflichtig
31313117