ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Gadograf^®1,0 mmol/ml Injektionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 ml Injektionslösung enthält 604,72 mg Gadobutrol (entsprechend 1,0 mmol Gadobutrol bzw. 157,25 mg Gadolinium).

1 Durchstechflasche mit 7,5 ml enthält 4535,4 mg Gadobutrol.

1 Durchstechflasche mit 15 ml enthält 9070,8 mg Gadobutrol.

1 Durchstechflasche mit 30 ml enthält 18141,6 mg Gadobutrol.

1 Flasche mit 65 ml enthält 39306,8 mg Gadobutrol.

1 ml enthält 0,00056 mmol (entsprechend 0,013 mg) Natrium (siehe Abschnitt 4.4).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Injektionslösung

Klare, farblose bis schwach gelbliche Flüssigkeit.

Physikochemische Eigenschaften:

Osmolalität bei 37°C: 1603 mOsm/kg H₂O

Viskosität bei 37°C: 4,96 mPas

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Dieses Arzneimittel ist ein Diagnostikum. Gadograf ist indiziert für Erwachsene, Jugendliche und Kinder im Alter von 2 Jahren und älter zur:

• Kontrastverstärkung bei der kranialen und spinalen Magnetresonanztomographie (MRT).

• Kontrastverstärkten MRT der Leber oder Nieren bei Patienten mit nachgewiesenen fokalen Läsionen oder bei dringendem Verdacht auf solche, um diese als benigne oder maligne zu klassifizieren.

• Kontrastverstärkung bei der Magnetresonanzangiographie (CE-MRA).

Gadograf kann auch für bildgebende MR-Untersuchungen pathologischer Strukturen im gesamten Körper eingesetzt werden.

Es erleichtert die Visualisierung abnormaler Strukturen oder Läsionen und ermöglicht die Differenzierung zwischen gesundem und pathologischem Gewebe.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Gadograf sollte nur von medizinischem Fachpersonal angewendet werden, das auf dem Gebiet der klinischen MRT-Praxis erfahren ist.

Art der Anwendung

Dieses Arzneimittel ist nur zur intravenösen Anwendung.

Die benötigte Dosis wird intravenös als Bolusinjektion appliziert. Unmittelbar danach kann die kontrastverstärkte MRT beginnen (kurze Zeit nach der Injektion, je nach verwendeter Pulssequenz und Untersuchungsprotokoll).

Optimale Signalverstärkung wird während des arteriellen First-pass bei der CE-MRA und innerhalb eines Zeitraums von ca. 15 Minuten nach Injektion von Gadograf bei ZNS-Anwendungen beobachtet (abhängig von der Art der Läsion/Gewebeart).

T₁-gewichtete Aufnahmesequenzen sind besonders geeignet für die kontrastverstärkten Untersuchungen.

Intravasale Kontrastmittelgaben sind möglichst am liegenden Patienten vorzunehmen. Nach Applikationsende sollte der Patient noch mindestens über eine halbe Stunde beobachtet werden, weil die Mehrzahl der Nebenwirkungen erfahrungsgemäß innerhalb dieser Zeit auftritt.

Hinweise für die Anwendung:

Dieses Produkt ist nur für die einmalige Anwendung bestimmt.

Dieses Arzneimittel muss vor der Anwendung visuell überprüft werden.

Bei starker Verfärbung, Vorhandensein von Partikeln oder defektem Behältnis darf Gadograf nicht angewendet werden. Das in einem Untersuchungsvorgang nicht verbrauchte Kontrastmittel ist zu verwerfen.

Gadograf darf erst unmittelbar vor der Anwendung aus der Durchstechflasche in die Spritze aufgezogen werden.

Der Gummistopfen darf nur einmal durchstochen werden.

Soll das Arzneimittel mit einem automatischen Applikationssystem gegeben werden, muss die Eignung für die beabsichtigte Anwendung vom Medizinproduktehersteller belegt sein. Jegliche zusätzliche Anwendungshinweise der Medizinproduktehersteller sind unbedingt zu beachten.

Dosierung

Erwachsene

ZNS-Anwendungen

Die empfohlene Dosis beim Erwachsenen beträgt 0,1 mmol pro Kilogramm Körpergewicht (mmol/kg KG). Das entspricht 0,1 ml/kg KG der 1,0-M-Lösung.

Besteht trotz unauffälligem MRT-Befund ein starker klinischer Verdacht auf eine Läsion oder könnten genauere Informationen Auswirkungen auf die Therapie des Patienten besitzen, so kann innerhalb von 30 Minuten nach der ersten Injektion eine zweite Injektion von bis zu 0,2 ml/kg KG verabreicht werden.

MRT des gesamten Körpers (mit Ausnahme der MRA)

Die Gabe von 0,1 ml Gadograf pro kg Körpergewicht ist im Allgemeinen zur Abklärung klinischer Fragen ausreichend.

Kontrastverstärkte Magnetresonanzangiographie (CE-MRA)

Darstellung von einem Bildfeld (FOV): 7,5 ml bei einem Körpergewicht unter 75 kg; 10 ml bei einem Körpergewicht von 75 kg oder darüber (entspricht 0,1-0,15 mmol/kg KG).

Darstellung von mehr als einem Bildfeld (FOV): 15 ml bei einem Körpergewicht unter 75 kg; 20 ml bei einem Körpergewicht von 75 kg oder darüber (entspricht 0,2-0,3 mmol/kg KG).

Besondere Patientengruppen

Eingeschränkte Nierenfunktion

Gadograf sollte bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion (GFR < 30 ml/min/1,73m²) und bei Patienten in der perioperativen Phase einer Lebertransplantation nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung angewendet werden und nur, wenn die diagnostische Information notwendig ist und mit einer MRT ohne Kontrastmittelverstärkung nicht erhoben werden kann (siehe Abschnitt 4.4). Falls die Anwendung von Gadograf notwendig ist, sollte die Dosis 0,1 mmol/kg Körpergewicht nicht übersteigen. Während eines Scans sollte nicht mehr als eine Dosis angewendet werden. Da keine Informationen zur wiederholten Anwendung vorliegen, sollte die Injektion von Gadograf nicht wiederholt werden, es sei denn, der Abstand zwischen den Injektionen beträgt mindestens 7 Tage.

Kinder und Jugendliche

Bei Kindern im Alter von 2 Jahren und älter und bei Jugendlichen ist die empfohlene Dosis 0,1 mmol Gadograf pro kg Körpergewicht (entsprechend 0,1 ml Gadograf pro kg Körpergewicht) für alle Indikationen (siehe Abschnitt 4.1).

Gadograf wird nicht empfohlen für die Anwendung bei Kindern unter 2 Jahren, aufgrund des Fehlens von Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit.

Ältere Patienten (65 Jahre und älter)

Es wird keine Dosisanpassung für notwendig gehalten. Bei älteren Patienten ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.4).

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Bei der Injektion von Gadograf in Venen mit kleinem Lumen kann es zu unerwünschten Reaktionen wie Rötung und Schwellung kommen.

Die allgemein gültigen Sicherheitsvorkehrungen für die Magnetresonanztomographie, insbesondere der Ausschluss ferromagnetischer Materialien, gelten auch für die Anwendung von Gadograf.

Überempfindlichkeitsreaktionen

Wie auch bei anderen intravenösen Kontrastmitteln können im Zusammenhang mit Gadograf anaphylaktoide/Überempfindlichkeits- oder andere idiosynkratische Reaktionen auftreten, die charakterisiert sind durch kardiovaskuläre, respiratorische oder kutane Manifestationen bis hin zu schweren Reaktionen, einschließlich Schock. Im Allgemeinen sind Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen gefährdeter für schwerwiegende oder sogar tödliche Folgen schwerer Überempfindlichkeitsreaktionen.

Das Risiko von Überempfindlichkeitsreaktionen kann höher sein bei:

- vorherigen Reaktionen auf Kontrastmittel

- bekanntem Asthma bronchiale

- allergischer Prädisposition

Bei Patienten mit allergischer Disposition muss die Entscheidung für die Anwendung von Gadograf nach besonders sorgfältiger Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses erfolgen.

Die meisten dieser Reaktionen treten innerhalb einer halben Stunde nach der Anwendung von Gadograf auf. Daher wird nach der Untersuchung mit Gadograf eine Überwachung des Patienten empfohlen.

Um bei Überempfindlichkeitsreaktionen im Notfall unverzüglich reagieren zu können, sollen entsprechende Arzneimittel und Instrumente für die Notfalltherapie bereitgestellt sein (siehe Abschnitt 4.2).

Verzögerte Reaktionen (nach Stunden bis zu mehreren Tagen) wurden selten beobachtet (siehe Abschnitt 4.8).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Es wird empfohlen, vor der Anwendung von Gadograf bei allen Patienten das Vorliegen einer Nierenfunktionsstörung durch Labortests abzuklären.

In Zusammenhang mit der Anwendung einiger Gadolinium-haltiger Kontrastmittel wurde bei Patienten mit akuter oder chronischer schwerer Niereninsuffizienz (GFR < 30 ml/min/1,73 m²) über eine nephrogene systemische Fibrose (NSF) berichtet. Ein besonderes Risiko besteht bei Patienten, die sich einer Lebertransplantation unterziehen, da die Inzidenz eines akuten Nierenversagens in dieser Gruppe hoch ist.

Da die Möglichkeit besteht, dass mit Gadograf eine NSF auftritt, sollte es daher bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion und bei Patienten in der perioperativen Phase einer Lebertransplantation nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung angewendet werden und nur, wenn die diagnostische Information notwendig ist und mit einer MRT ohne Kontrastmittelverstärkung nicht erhoben werden kann.

Eine Hämodialyse kurz nach der Anwendung von Gadograf kann nützlich sein, um Gadograf aus dem Körper zu entfernen. Es gibt keine Hinweise dafür, dass die Einleitung einer Hämodialyse zur Prävention oder Behandlung einer NSF bei nicht bereits dialysierten Patienten geeignet ist.

Ältere Patienten

Da die renale Clearance von Gadobutrol bei älteren Patienten beeinträchtigt sein kann, ist es besonders wichtig, Patienten ab 65 Jahren bezüglich einer Nierenfunktionsstörung zu überprüfen.

Zerebrale Krampfanfälle

Wie auch bei anderen gadoliniumhaltigen Kontrastmitteln ist bei Patienten mit herabgesetzter Krampfschwelle besonders vorsichtig vorzugehen.

Sonstige Bestandteile

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis (berechnet auf Grundlage der durchschnittlichen Dosis für eine 70 kg schwere Person), d.h. es ist im Wesentlichen ‚natriumfrei’.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Es wurden keine Wechselwirkungsstudien durchgeführt.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Gadobutrol bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben bei wiederholten hohen Dosen eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Gadograf sollte während der Schwangerschaft nicht verwendet werden, es sei denn, dass eine Anwendung von Gadobutrol aufgrund des klinischen Zustands der Frau erforderlich ist.

Stillzeit

Gadolinium-haltige Kontrastmittel werden in sehr geringen Mengen in die Muttermilch ausgeschieden (siehe Abschnitt 5.3). In klinischen Dosen sind wegen der geringen in die Milch ausgeschiedenen Menge und der schwachen Resorption aus dem Darmtrakt keine Auswirkungen auf den Säugling zu erwarten. Ob das Stillen fortgesetzt oder nach der Verabreichung von Gadograf für 24 Stunden unterbrochen wird, sollten der Arzt und die stillende Mutter entscheiden.

Fertilität

Tierstudien zeigen keine Beeinträchtigung der Fertilität.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Nicht zutreffend.

4.8 Nebenwirkungen

Das Sicherheitsprofil von Gadograf basiert insgesamt auf Daten aus klinischen Studien mit mehr als 5.700 Patienten und auf Daten nach Markteinführung.

Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen (≥ 0,5 %) bei Patienten nach Anwendung von Gadograf sind Kopfschmerzen, Übelkeit und Schwindel.

Zu den schwerwiegendsten Nebenwirkungen gehören Herz-Kreislauf-Stillstand und schwere anaphylaktoide Reaktionen (einschließlich Atemstillstand und anaphylaktoider Schock).

Verzögert auftretende anaphylaktoide Reaktionen (nach Stunden bis zu mehreren Tagen) wurden selten beobachtet (siehe Abschnitt 4.4).

Die meisten unerwünschten Wirkungen waren leicht bis mittelschwer.

Die im Zusammenhang mit der Anwendung von Gadograf beobachteten Nebenwirkungen werden in der folgenden Tabelle nach Systemorganklassen (MedDRA) geordnet dargestellt. Dazu wurde ein geeigneter MedDRA-Begriff verwendet, um eine bestimmte Reaktion sowie deren Synonyme und Begleiterscheinungen zu beschreiben.

Nebenwirkungen aus klinischen Studien werden ihrer Häufigkeit entsprechend geordnet.

Häufigkeitsgruppen werden folgendermaßen definiert: häufig; ≥ 1/100 bis < 1/10; gelegentlich: ≥ 1/1.000 bis < 1/100; selten: ≥ 1/10.000 bis < 1/1.000. Bei Nebenwirkungen, die ausschließlich aus Daten nach Markteinführung stammen, kann die Häufigkeit nicht abgeschätzt werden und sind deshalb unter „nicht bekannt“ aufgeführt.

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 1: Nebenwirkungen aus klinischen Studien oder aus Daten nach Markteinführung bei mit Gadograf behandelten Patienten

	Häufigkeit
Systemorgan-klasse	Häufig	Gelegentlich	Selten	Nicht bekannt
Erkrankungen des Immunsystems		Überempfindlich-keit/Anaphylak-toide Reaktion* # (z.B. Anaphylaktoider Schock§*, Kreislaufkollaps§*, Atemstillstand§*, Lungenödem§*, Bronchospasmus§, Zyanose§, oropharyngeale Schwellung§*, Larynxödem§, Hypotonie*, Blutdruckanstieg§, Thoraxschmerzen§, Urtikaria, Gesichtsödem, Angioödem§, Konjunktivitis§, Augenlidödem, Flushing, Hyperhidrose§, Husten§, Niesen§, Brennen der Haut und der Schleimhäute§, Blässe§)
Erkrankungen des Nervensystems	Kopfschmerz	Schwindel, Dysgeusie, Parästhesie	Bewusstseins-verlust*, Konvulsion, Parosmie
Herzerkran-kungen			Tachykardie, Palpitation	Herz-Kreislauf-Stillstand*
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums		Dyspnoe*
Erkrankungen des Gastrointesti-naltrakts	Übelkeit	Erbrechen	Mundtrockenheit
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzell-gewebes		Erythem, Pruritus (einschließlich generalisierter Pruritus), Ausschlag (einschließlich generalisierter, makulärer, papulöser, juckender Ausschlag)		Nephrogene systemische Fibrose (NSF)
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort		Reaktion an der Injektionsstelle0, Hitzegefühl	Unwohlsein, Kältegefühl

* Es gibt Berichte mit lebensbedrohlichem und/oder tödlichem Ausgang zu dieser Nebenwirkung.

^#Außer Urtikaria wurde keine der unter Überempfindlichkeit/anaphylaktoide Reaktionen gelisteten Einzelsymptome in klinischen Studien häufiger als „selten“ berichtet.

^§Daten zuÜberempfindlichkeit/anaphylaktoide Reaktionen nach Markteinführung identifiziert (Häufigkeit nicht bekannt)

⁰Reaktionen an der Injektionsstelle (verschiedenartige) beinhalten die folgenden Begriffe: Extravasation an der Injektionsstelle, Brennen an der Injektionsstelle, Kältegefühl an der Injektionsstelle, Wärmegefühl an der Injektionsstelle, Erythem oder Ausschlag an der Injektionsstelle, Schmerzen an der Injektionsstelle, Hämatom an der Injektionsstelle

Bei Patienten mit allergischer Disposition kommt es häufiger als bei anderen zu Überempfindlichkeitsreaktionen.

Es wurde über Einzelfälle einer nephrogenen systemischen Fibrose (NSF) in Verbindung mit Gadograf berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

Basierend auf einer Phase I/III-Einzeldosisstudie mit 140 pädiatrischen Patienten (siehe Abschnitt 5.1) sind Häufigkeit, Art und Schwere von Nebenwirkungen bei Kindern ab 2 Jahren und älter voraussichtlich vergleichbar mit dem Nebenwirkungsprofil, das für Erwachsene bekannt ist.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit.Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.Angehörige von Gesundheitsberufensind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3,D-5317 Bonn, Website: http://www.bfarm.deanzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Die höchste am Menschen getestete tägliche Einzeldosis betrug 1,5 mmol Gadobutrol/kg Körpergewicht.

Während der klinischen Anwendung sind bisher keine Anzeichen einer Vergiftung als Folge einer Überdosis berichtet worden.

Im Falle einer versehentlichen Überdosierung werden als Vorsichtsmaßnahme ein Monitoring der Herzfunktion (einschließlich EKG) sowie eine Kontrolle der Nierenfunktion empfohlen.

Im Falle einer Überdosierung bei Patienten mit Niereninsuffizienz kann Gadograf durch Hämodialyse entfernt werden. Nach 3 Dialyse-Sitzungen sind etwa 98 % der Substanz aus dem Körper eliminiert. Es gibt jedoch keine Hinweise dafür, dass eine Hämodialyse zur Prävention einer nephrogenen systemischen Fibrose (NSF) geeignet ist.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Paramagnetische Kontrastmittel, ATC-Code: V08C A09

Wirkmechanismus

Die kontrastgebende Wirkung beruht auf Gadobutrol, einem nichtionischen Komplex aus Gadolinium(III) und dem makrozyklischen Liganden Dihydroxy-hydroxymethylpropyl-tetraazacyclododecantriessigsäure (Butrol).

Pharmakodynamische Wirkungen

Gadobutrol führt bei den klinisch empfohlenen Dosierungen zu einer Verkürzung der Relaxationszeiten von Protonen des Gewebewassers. Bei 0,47 T (20 MHz), pH 7 und 40°C beträgt die in Plasma gemesseneparamagnetische Wirksamkeit (Relaxivität) - ermittelt aus der Beeinflussung der Spin-Gitter-Relaxationszeit (T₁) in wässriger Lösung etwa 5,6 l mmol^-1s^-1und die Spin-Spin Relaxationszeit (T₂) liegt bei rund 6,5 l mmol^-1s^-1. Die paramagnetische Wirksamkeit (Relaxivität) zeigt nur eine geringe Abhängigkeit von der Stärke des Magnetfeldes im Bereich von 0,47 bis 2,0 Tesla.

Gadobutrol passiert nicht die intakte Blut-Hirn-Schranke und reichert sich daher nicht in gesundem Gehirngewebe oder in Läsionen mit intakter Blut-Hirn-Schranke an.

Bei hohen lokalen Gewebekonzentrationen von Gadobutrol führt der T₂‑Effekt zu einer Abnahme der Signalintensität.

Klinische Wirksamkeit

In einer entscheidenden Leberstudie der Phase III betrug die Sensitivität bei der Anwendung von Gadograf im Durchschnitt 79 % bei kombinierter Prä- und Postkontrast-MRT. Die Spezifität für die Detektion und die Klassifizierung von Leberläsionen mit Verdacht auf Malignität betrug 81 % (patientenbasierte Analyse).

In einer entscheidenden Nierenstudie der Phase III betrug die Sensitivität für die Klassifizierung maligner und benigner Nierenläsionen im Durchschnitt 91 % (patientenbasierte Analyse) und 85 % (läsionsbasierte Analyse). Die Spezifität betrug im Durchschnitt 52 % bei patientenbasierter Analyse und 82 % bei läsionsbasierter Analyse.

Bei Anwendung von Gadograf betrug der Anstieg der Sensitivität von Präkontrast- hin zu kombinierter Prä- und Postkontrast-MRT 33 % in der Leberstudie (patientenbasierte Analyse) und 18 % in der Nierenstudie (patientenbasierte sowie läsionsbasierte Analyse). Der Anstieg der Spezifität von Präkontrast- hin zu kombinierter Prä- und Postkontrast-MRT betrug in der Leberstudie 9 % (patientenbasierte Analyse), während in der Nierenstudie kein Anstieg der Spezifität beobachtet wurde (patientenbasierte als auch läsionsbasierte Analyse).

Alle Ergebnisse sind Durchschnittswerte aus Studien mit verblindeten Beurteilern.

In einer intra-individuellen, crossover Vergleichsstudiemit 132 Patienten wurde Gadograf mit Gadoterat-Meglumin(beide bei 0,1 mmol/kg) in der Visualisierung der zerebralen neoplastischen Läsionenverglichen.

Der primäre Endpunkt war die allgemeine Präferenz für Gadograf oder Gadoterat-Meglumindurch den Median derverblindeten Beurteiler. Die Überlegenheit von Gadograf wurde durch einen p‑Wert von 0,0004 demonstriert. Im Einzelnen wurde eine Präferenz von Gadograf bei42 Patienten (32 %) im Vergleich zur Gesamtpräferenz für Gadoterat-Megluminbei 16 Patienten (12 %) gezeigt. Bei 74 Patienten (56 %) war keine Präferenz für dasein oder andere Kontrastmittel gegeben.

Für diesekundären Variablen wardas Läsion zu Gehirn-Verhältnisstatistisch signifikant höher bei Gadograf (p < 0,0003). Die prozentuale Verstärkung war mit Gadograf (p < 0,0003) im Vergleich zu Gadoterat-Meglumin mit einem statistisch signifikanten Unterschied für denverblindeten Beurteilerhöher.

Bei Gadograf (129) wurde ein höherer Mittelwert beim Kontrast-Rausch-Verhältnis im Vergleich zu Gadoterat-Meglumin(98) gezeigt. Der Unterschied war statistisch nicht signifikant.

Kinder und Jugendliche

Eine Phase I/III-Einzeldosisstudie wurde an 140 pädiatrischen Patienten (im Alter von 2-17 Jahren) in den Indikationen CE-MRT des ZNS, der Leber und Nieren oder für CE-MRA durchgeführt. Die diagnostische Wirksamkeit und ein Anstieg der diagnostischen Zuverlässigkeit wurden für alle Parameter demonstriert, die in der Studie ausgewertet wurden und es gab keinen Unterschied in den verschiedenen Altersgruppen. Die Studienergebnisse zeigten eine sehr gute Verträglichkeit von Gadograf, mit dem gleichen Sicherheitsprofil von Gadobutrol wie bei Erwachsenen.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Verteilung

Nach intravenöser Injektion wird Gadobutrol rasch im Extrazellulärraum verteilt. Die Substanz weist keine nennenswerte Bindung an Plasmaproteine auf. Die beim Menschen gemessene Pharmakokinetik war proportional zur verabreichten Dosis. Bei einer Dosis von bis zu 0,4 mmol Gadobutrol pro kg Körpergewicht sank der Plasmaspiegel auf biphasische Weise. Bei einer Dosis von 0,1 mmol Gadobutrol pro kg Körpergewicht betrug die Konzentration von Gadobutrol im Plasma 2 Minuten nach Injektion durchschnittlich 0,59 mmol/l und nach 60 Minuten 0,3 mmol/l.

Biotransformation

Weder im Plasma noch im Urin konnten Metaboliten nachgewiesen werden.

Elimination

Innerhalb der ersten 2 Stunden wurden mehr als 50 % und innerhalb von 12 Stunden mehr als 90 % der verabreichten Dosis über den Urin mit einer mittleren terminalen Halbwertszeit von 1,8 Stunden (1,3 bis 2,1 Stunden), entsprechendder renalen Ausscheidungsrate ausgeschieden. Innerhalb von 72 Stunden nach Injektion betrug die Ausscheidung im Urin durchschnittlich 100,3 ± 2,6 % der verabreichten Dosis von 0,1 mmol Gadobutrol pro kg Körpergewicht. Die renale Clearance von Gadobutrol beträgt bei Gesunden 1,1 bis 1,7 ml min^-1 kg^-1und ist vergleichbar mit der renalen Clearance von Inulin, was darauf hinweist, dass Gadobutrol vorwiegend durch glomeruläre Filtration ausgeschieden wird. Weniger als 0,1 % der verabreichten Dosis wurde über die Faeces ausgeschieden.

Charakteristika für spezielle Patientengruppen

Kinder und Jugendliche

Eine Phase I/III-Einzeldosisstudie wurde an 140 pädiatrischen Patienten (im Alter von 2-17 Jahren) in den Indikationen CE-MRT des ZNS, der Leber und Nieren oder für CE-MRA durchgeführt. Es wurde gezeigt, dass das Gesamt-Pharmakokinetik(PK)-Profil von Gadobutrol bei Kindern im Alter ab 2 Jahren ähnlich dem bei Erwachsenen ist.

PK-Parameter wie Gesamt-Clearance (CLtot), Fläche unter der Kurve (AUC) und Verteilungsvolumen (V) steigen mit zunehmendem Körpergewicht. Weder bei Alter noch bei Geschlecht wurde ein zusätzlicher unabhängiger Effekt auf die PK gefunden. Die Gadobutrol-Menge, die innerhalb von 6 Stunden nach intravenöser Injektion von Gadobutrol in den Urin ausgeschieden wurde, betrug 98,7 % (Medianwert) der verabreichten Dosis, was auch in der pädiatrischen Population eine schnelle renale Ausscheidung von Gadobutrol bestätigt.

Ältere Patienten (65 Jahre und älter)

Aufgrund physiologischer Veränderungen der Nierenfunktion im Alter war die systemische Exposition bei älteren gesunden Probanden (im Alter von 65 Jahren und älter) um etwa 33 % (Männer) und 54 % (Frauen) und terminale Halbwertszeit um etwa 33 % (Männer) und 58 % (Frauen) erhöht. Die Plasma-Clearance ist entsprechend um etwa 25 % (Männer) und 35 % (Frauen) reduziert. Die renale Ausscheidung der verabreichten Dosis erfolgte bei allen Probanden vollständig nach 24 Stunden, und es gab keinen Unterschied zwischen älteren Patienten und nicht-älteren gesunden Probanden.

EingeschränkteNierenfunktion

Die Serum-Halbwertszeit von Gadobutrol ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion aufgrund der reduzierten glomerulären Filtrationsrate verlängert. Die mittlere terminale Halbwertszeit war 5,8 Stunden bei mäßig eingeschränkten Patienten (80 > CL_CR > 30 ml/min) verlängert und bei stark eingeschränkten, nicht dialysierten Patienten (CL_CR < 30 ml/min) bis 17,6 Stunden verlängert. Die mittlere Serum-Halbwertszeit wurde auf 0,49 ml/min/kg bei leicht bis mittelschwer eingeschränkten Patienten (80 > CL_CR > 30 ml/min) und auf 0,16 ml/min/kg bei stark eingeschränkten, nicht dialysierten Patienten (CL_CR < 30 ml/min) reduziert. Bei Patienten mit leichter oder mäßiger Niereninsuffizienz war eine vollständige Ausscheidung im Urin innerhalb von 72 Stunden zu sehen. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion wurde etwa 80 % der verabreichten Dosis im Urin innerhalb von 5 Tagen wiedergefunden (siehe auch Abschnitte 4.2 und 4.4).

Bei Dialysepatienten wurde Gadobutrol fast vollständig aus dem Serum nach der dritten Dialyse entfernt.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe und Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

In reproduktionstoxikologischen Studien führte die wiederholte intravenöse Anwendung bei Dosen um das 8-16 fache (basierend auf der Körperoberfläche) oder um das 25-50 fache (basierend auf dem Körpergewicht) oberhalb der diagnostischen Dosis im Menschen zu einer Verzögerung der Embryonalentwicklung bei Ratten und Kaninchen und zu einem Anstieg der Embryonalletalität bei Ratten, Kaninchen und Affen. Es ist nicht bekannt, ob diese Effekte auch bei einmaliger Verabreichung auftreten können.

Von radioaktiv markiertem Gadobutrol, das säugenden Ratten intravenös verabreicht wurde, gingen weniger als 0,1 % der verabreichten Dosis mit der Milch auf die Neugeborenen über.

Bei Ratten war die Absorption nach oraler Anwendung sehr gering und belief sich auf etwa 5 % bezogen auf den Anteil der im Urin ausgeschiedenen Dosis.

In präklinischen kardiovaskulären Sicherheitsstudien zur Pharmakologie wurden vorübergehende Erhöhungen des Blutdrucks und der myokardialen Kontraktilität in Abhängigkeit der verabreichten Dosis beobachtet. Diese Effekte wurden beim Menschen nicht beobachtet.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Calcobutrol-Natrium

Trometamol

Salzsäure 1N (zur Einstellung des pH-Wertes)

Wasser für Injektionszwecke

6.2 Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstudiendurchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

Haltbarkeit nach dem ersten Öffnen des Behältnisses:

Die in einem Untersuchungsgang nicht verbrauchte Injektionslösung ist zu verwerfen. Die chemische, physikalische und mikrobiologischeStabilität während der Anwendung konnte für einen Zeitraum von 24 Stunden bei 20-25°C nachgewiesen werden. Unter mikrobiologischen Gesichtspunkten ist das Produkt sofort zu verwenden. Wird es nicht sofort verwendet, ist der Anwender für die Dauer und Bedingungen der Aufbewahrung vor der Anwendung verantwortlich.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Aufbewahrungsbedingungen nach Anbruch des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

1 Durchstechflasche (Typ-I-Glas) mit einem Stopfen (Chlorobutylelastomer) und einer Bördelkappe aus Reinaluminium, innen und außen lackiert, mit 7,5 ml, 15 ml oder 30 ml Injektionslösung.

1 Flasche (Typ-II-Glas) mit einem Stopfen (Chlorobutylelastomer) und einer Bördelkappe aus Reinaluminium, innen und außen lackiert, mit 65 ml Injektionslösung.

Packungsgrößen:

1 und 10 Durchstechflaschen

1 und 10 Flaschen

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

In einem Untersuchungsgang nicht verbrauchtes Kontrastmittel ist zu verwerfen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Das Abziehetikett zur Rückverfolgung auf den Durchstechflaschen/Flaschen ist auf die Patientenakte zu kleben, um eine genaue Dokumentation des verwendeten Gadolinium-haltigen Kontrastmittels sicherzustellen. Die verwendete Dosis ist ebenfalls anzugeben.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Marotrast GmbH

Otto-Schott-Str. 15

07745 Jena

Telefon: (03641) 646910

Telefax: (03641) 646911

E-Mail-Adresse: info@marotrast.de

8. ZULASSUNGSNUMMER

49184.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 17. April 2000

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 10. Januar 2011

10. STAND DER INFORMATION

07/2013

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig