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• 18.12.2013   Fachinformation (deutsch)
• 31.07.2013   Fachinformation (deutsch)

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Fachinformation

Galnora® 8 mg + 16 mg Hartkapseln, retardiert

1.    Bezeichnung des Arzneimittels

Galnora® 8 mg + 16 mg Hartkapseln, retardiert

2.    Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Galnora 8 mg

Jede Hartkapsel, retardiert enthält 8 mg Galantamin (als Hydrobromid)

Galnora 16 mg

Jede Hartkapsel, retardiert enthält 16 mg Galantamin (als Hydrobromid)

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.    Darreichungsform

Hartkapsel, retardiert

Galnora 8 mg

Weiße Kapseln mit dem Aufdruck G8 auf dem Kapseloberteil.

Der Kapselinhalt besteht aus einer weißen ovalen Retardtablette.

Galnora 16 mg

Rosafarbene Kapseln mit dem Aufdruck G16 auf dem Kapseloberteil.

Der Kapselinhalt besteht aus zwei weißen ovalen Retardtabletten.

4.    Klinische Angaben

4.1    Anwendungsgebiete

Galnora ist indiziert zur symptomatischen Behandlung leichter bis mittelschwerer Demenz vom Alzheimer Typ.

4.2    Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Anwendung

Galnora Hartkapseln, retardiert sollten einmal täglich morgens, vorzugsweise mit dem Essen eingenommen werden. Die Kapseln sollten mit etwas Flüssigkeit als Ganzes geschluckt werden. Die Kapseln dürfen nicht zerkaut oder zerkleinert werden.

Patienten mit Schluckschwierigkeiten: Die Kapseln können entleert werden und die Tablettenkerne gemeinsam mit etwas Flüssigkeit geschluckt werden. Der Kapselinhalt (Retardtabletten) darf nicht zerkaut oder zerkleinert werden.

Während der Behandlung muss eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr sichergestellt sein (siehe Abschnitt 4.8).

Vor Behandlungsbeginn Die Diagnose einer wahrscheinlichen Demenz vom Alzheimer-Typ sollte entsprechend den aktuellen klinischen Richtlinien gestellt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Anfangsdosis

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 8 mg/Tag über einen Zeitraum von 4 Wochen.

Die Starterpackung ist nur zu Therapiebeginn (Anfangsdosis/initiale Erhaltungsdosis) zu verwenden und ist zur weiteren Dosistitration oder Erhaltungstherapie nicht geeignet.

Erhaltungsdosis

-    Verträglichkeit und Dosierung von Galantamin sollten regelmäßig überprüft werden, möglichst innerhalb von 3 Monaten nach Behandlungsbeginn. Danach sollten der klinische Nutzen von Galantamin und die Verträglichkeit der Behandlung entsprechend den aktuellen klinischen Richtlinien regelmäßig überprüft werden. Die Erhaltungstherapie kann so lange fortgesetzt werden, wie ein therapeutischer Nutzen besteht und die Behandlung mit Galantamin für den Patienten verträglich ist. Eine Beendigung der Therapie sollte erwogen werden, wenn kein therapeutischer Effekt mehr erkennbar ist oder wenn der Patient die Behandlung nicht verträgt.

-    Die anfängliche Erhaltungsdosis beträgt 16 mg/Tag und sollte für mindestens 4 Wochen aufrecht erhalten werden.

-    Eine Steigerung der Erhaltungsdosis auf 24 mg/Tag sollte individuell nach angemessener Beurteilung der Behandlung im Hinblick auf den klinischen Nutzen und die Verträglichkeit in Betracht gezogen werden.

-    Bei einzelnen Patienten, die bei der Gabe von 24 mg/Tag keine erhöhte Ansprechrate zeigen oder die diese Dosis nicht vertragen, sollte eine Dosisreduktion auf 16 mg/Tag in Erwägung gezogen werden.

-    Nach abruptem Absetzen der Therapie (z.B. zur Operationsvorbereitung) tritt kein Rebound-Effekt auf.

Wechsel von Galantamin Tabletten oder Galantamin Lösung zum Einnehmen auf Galnora Hartkapseln, retardiert

Es wird empfohlen, den Patienten die gleiche Galantamin-Gesamttagesdosis zu verabreichen. Patienten, die auf die einmal tägliche Einnahme wechseln, sollten ihre letzte Dosis Galantamin Tabletten oder Galantamin Lösung zum Einnehmen abends einnehmen und am folgenden Morgen mit Galnora Hartkapseln, retardiert einmal täglich beginnen.

Kinder und Jugendliche

Galantamin wird aufgrund fehlender Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit nicht für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren empfohlen.

Leber- und Nierenfunktionsstörungen Galantamin-Plasmaspiegel können bei Patienten mit mittelschweren bis schweren Leber- oder Nierenfunktionsstörungen erhöht sein. Bei Patienten mit mittelschweren Leberfunktionsstörungen wird, basierend auf dem pharmakokinetischen Modell, empfohlen, die Dosierung eine Woche lang mit einer 8-mg-Hartkapsel, retardiert einmal jeden zweiten Tag, vorzugsweise morgens, zu beginnen. Danach sollten die Patienten die Behandlung mit 8 mg einmal täglich über 4 Wochen fortsetzen. Eine Dosis von täglich 16 mg Galantamin sollte in dieser Patientengruppe nicht überschritten werden. Bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh-Skala > 9) darf Galantamin nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3). Bei Patienten mit leichten Leberfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance > 9 ml/min ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearence < 9 ml/min) darf Galantamin nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3)

Begleitmedikation

Bei Patienten, die mit starken Cytochrom-P450-2D6- oder -3A4-Inhibitoren behandelt werden, kann eine Reduzierung der Dosis erwogen werden (siehe Abschnitt 4.5).

4.3    Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.

Da keine Daten zur Anwendung von Galantamin bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh-Skala > 9) und schweren Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance < 9 ml/min) vorliegen, ist Galantamin bei diesen Personen kontraindiziert. Bei Patienten, bei denen sowohl signifikante Nieren- als auch Leberfunktionsstörungen vorliegen, ist Galantamin kontraindiziert.

4.4    Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Galnora ist bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Demenz vom AlzheimerTyp indiziert. Der Nutzen von Galantamin bei Patienten mit anderen Formen der Demenz oder anderen Formen von Gedächtnisstörungen ist bisher nicht gezeigt worden. In zwei klinischen Studien mit einer Dauer von 2 Jahren bei Personen mit so ge-

Galnora® 8 mg + 16 mg Hartkapseln, retardiert

nannter leichter kognitiver Beeinträchtigung (leichte Formen der Gedächtnisstörung, die nicht die Kriterien der Demenz vom Alzheimer-Typ erfüllen) zeigte sich unter Therapie mit Galantamin keinerlei Nutzen, weder hinsichtlich Verlangsamung des kognitiven Abbaus noch Verminderung der Konversion zur Demenz. Die Mortalitätsrate war in der Galantamin-Gruppe signifikant höher als in der Plazebo-Gruppe, 14/1026 (1,4%) Patienten in der Galantamin-Gruppe und 3/1022 (0,3%) Patienten in der Plazebo-Gruppe. Die Todesfälle hatten verschiedene Ursachen. Ungefähr die Hälfte der Todesfälle in der GalantaminGruppe schienen Folge verschiedener vaskulärer Ursachen zu sein (Myokardinfarkt, Schlaganfall, plötzlicher Tod). Die Relevanz dieser Beobachtungen für die Behandlung von Patienten mit Alzheimer-Demenz ist unbekannt. Bei Alzheimer-Demenz sind Plazebo-kontrollierte Studien mit einer Dauer von 6 Monaten durchgeführt worden. In diesen Studien zeigte sich in den Galantamin-Gruppen keine erhöhte Mortalität.

Die Diagnose Demenz vom Alzheimer-Typ sollte gemäß aktuellen Richtlinien von einem erfahrenen Arzt gestellt werden. Die Behandlung mit Galantamin sollte durch einen Arzt überwacht und nur begonnen werden, wenn ein Betreuer zur Verfügung steht, der die Arzneimitteleinnahme durch den Patienten regelmäßig überwacht.

Patienten mit Alzheimer-Erkrankung verlieren Gewicht. Die Behandlung mit Ace-tylcholinesteraseinhibitoren, einschließlich Galantamin, wurde mit einem Gewichtsverlust bei diesen Patienten in Zusammenhang gebracht. Während der Behandlung sollte das Gewicht der Patienten kontrolliert werden.

Wie andere Cholinomimetika sollte Galantamin unter folgenden Bedingungen mit Vorsicht angewandt werden:

Herzerkrankungen

Aufgrund ihrer pharmakologischen Wirkungsweise können Cholinomimetika vagotone Wirkungen auf die Herzfrequenz haben (z. B. Bradykardie). Die Möglichkeit solcher Reaktionen kann insbesondere für Patienten mit Sick-Sinus-Syndrom, anderen supraventrikulären Reizleitungsstörungen oder bei gleichzeitiger Einnahme von Arzneimitteln, die die Herzfrequenz signifikant herabsetzen, wie z. B. Digoxin und Betablocker, oder für Patienten mit nicht korrigierten Elektrolytstörungen (z. B. Hyperkaliämie, Hypokaliämie), von Bedeutung sein.

P450-2D6-Inhibitor) und um 30% bzw. 12% bei gleichzeitiger Gabe von Ketocona-

Daher ist Vorsicht geboten, wenn Galantamin bei Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen, z.B. unmittelbar nach einem Myokardinfarkt, neu aufgetretenem Vorhofflimmern, AV-Block Grad II oder hö-hergradig, instabiler Angina pectoris oder kongestiver Herzinsuffizienz, besonders NYHA-Gruppe IIi-IV, angewendet wird.

In einer gepoolten Analyse Plazebokontrollierter Studien bei Patienten mit Alzheimer-Demenz, die mit Galantamin behandelt wurden, wurde eine erhöhte Inzidenz bestimmter kardiovaskulärer unerwünschter Ereignisse beobachtet (siehe Abschnitt 4.8).

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Patienten mit erhöhtem Risiko zur Bildung peptischer Ulcera, z.B. durch Prädisposition oder anamnestisch bekannte Ulcuserkran-kungen, einschließlich jener, welche gleichzeitig nicht-steroidale Antiphlogistika (NSAR) erhalten, sollten auf Symptome überwacht werden. Bei gastrointestinaler Obstruktion oder während der Rekonvaleszenz nach einer Operation des Gastrointestinaltraktes wird die Einnahme von Galantamin nicht empfohlen.

Erkrankungen des Nervensystems Es wird angenommen, dass Cholinomime-tika das Potential haben, Krampfanfälle auszulösen. Die Krampfanfallsaktivität kann jedoch auch eine Manifestation der Alzheimer-Erkrankung sein. In seltenen Fällen kann ein Anstieg des cholinergen Tonus Parkinsonsymptome verschlechtern.

In einer gepoolten Analyse Plazebokontrollierter Studien bei Patienten mit Alzheimer-Demenz, die mit Galantamin behandelt wurden, wurden gelegentlich ze-rebrovaskuläre Ereignisse beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Wenn Patienten mit zere-brovaskulären Erkrankungen Galantamin verabreicht wird, sollte dies berücksichtigt werden.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Cholinomimetika sollten Patienten mit anamnestisch bekanntem schwerem Asthma, obstruktiven Lungenerkrankungen oder akuten pulmonalen Infektionen (z. B. Pneumonie) mit Vorsicht verschrieben werden.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege Die Einnahme von Galantamin wird bei Obstruktion der ableitenden Harnwege oder während der Rekonvaleszenz nach einer Blasenoperation nicht empfohlen.

zol bzw.Erythromycin (beides Cytochrom-P450-3A4-Inhibitoren). Daher kann zu Be-

Chirurgische und medizinische Eingriffe Als Cholinomimetikum verstärkt Galantamin wahrscheinlich eine Muskelrelaxation vom Succinylcholintyp während der Anästhesie, vor allem im Fall eines Pseudocholinesterasemangels.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Pharmakodynamische W echselwirkungen Aufgrund seines Wirkmechanismus soll Galantamin nicht gleichzeitig mit anderen Cholinomimetika (wie Ambenonium, Do-nepezil, Neostigmin, Pyridostigmin, Rivas-tigmin oder systemisch verabreichtem Pilocarpin) angewendet werden. Galantamin kann die Wirkung von Anticholinergika an-tagonisieren. Wenn anticholinerge Medikationen wie Atropin plötzlich abgesetzt werden, kann das Risiko einer Wirkungsverstärkung von Galantamin bestehen. Wie bei Cholinomimetika zu erwarten, sind phar-makodynamische Wechselwirkungen mit Arzneimitteln möglich, die die Herzfrequenz deutlich herabsetzen wie z.B. Digoxin, Betablocker, bestimmte KalziumkanalBlocker und Amiodaron. Mit Vorsicht sollten Arzneimittel, die Torsades de pointes auslösen können, gegeben werden. In diesen Fällen sollte ein EKG in Betracht gezogen werden.

Als Cholinomimetikum kann Galantamin eine Muskelrelaxation vom Succinylcholin-typ während der Anästhesie verstärken, vor allem im Fall eines Pseudocholinesterasemangels.

Pharmakokinetische Wechselwirkungen Mehrere Abbauwege und eine renale Ausscheidung sind an der Elimination von Galantamin beteiligt. Die Wahrscheinlichkeit klinisch relevanter Wechselwirkungen ist gering. Das Vorkommen bedeutsamer Interaktionen kann dennoch in Einzelfällen klinisch relevant sein.

Die gleichzeitige Einnahme mit Nahrung verlangsamt die Resorptionsrate von Galantamin, das Ausmaß der Resorption wird aber nicht beeinflusst. Es wird empfohlen, Galnora mit den Mahlzeiten einzunehmen, um cholinerge Nebenwirkungen zu minimieren.

Andere Arzneimittel, die die Metabolisie-rung von Galantamin beeinflussen Wechselwirkungsstudien zeigten eine Erhöhung der Galantamin-Bioverfügbarkeit um ca. 40% bei gleichzeitiger Gabe von Paroxetin (einem potenten Cytochromginn einer Behandlung bei Patienten mit starken Cytochrom-P450-2D6-Inhibitoren

Galnora® 8 mg + 16 mg Hartkapseln, retardiert

(z.B. Chinidin, Paroxetin oder Fluoxetin) oder Cytochrom-P450-3A4-Inhibitoren (z.B. Ketoconazol oder Ritonavir), eine erhöhte Inzidenz von cholinergen Nebenwirkungen, vor allem Übelkeit und Erbrechen, auftreten. Unter diesen Umständen kann in Abhängigkeit von der Verträglichkeit eine Reduktion der Galantamin-Erhaltungsdosis erwogen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Memantin, ein N-Methyl-D-Aspartat (NMDA)-Rezeptor-Antagonist, gegeben in einer Dosierung von 10 mg einmal täglich für 2 Tage, gefolgt von 10 mg zweimal täglich für 12 Tage, hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Galantamin 16 mg Hartkapseln, retardiert, die einmal täglich im Steady-State eingenommen wurden.

Auswirkung von Galantamin auf die Meta-bolisierung anderer Arzneimittel Therapeutische Dosen von 24 mg Galanta-min/Tag hatten keinen Einfluss auf die Kinetik von Digoxin, obwohl pharmakody-namische Interaktionen auftreten können (siehe    auch

Pharmakodynamische Wechselwirkungen).

Therapeutische Dosen von 24 mg Galanta-min/Tag hatten keinen Einfluss auf die Kinetik und Prothrombinzeit von Warfarin.

4.6    Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Für Galantamin liegen keine klinischen Daten für die Anwendung während einer Schwangerschaft vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Vorsicht ist geboten, wenn Galantamin schwangeren Frauen verschrieben wird.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Galantamin in die Muttermilch übergeht. Studien an stillenden Frauen liegen nicht vor. Daher sollen Patientinnen während einer Behandlung mit Galantamin nicht stillen.

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Galantamin hat geringen bis mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Die Symptome umfassen Schwindel und Somnolenz, besonders während der ersten

Wochen nach Beginn der Behandlung.

4.8 Nebenwirkungen

Die Tabelle reflektiert Daten zu Galantamin, die sieben plazebokontrollierten, doppelblinden klinischen Studien (n=4457), fünf offenen klinischen Studien (n=1454) sowie spontanen Berichten nach Markteinführung entnommen wurden.

Die häufigsten Nebenwirkungen, die berichtet wurden, waren Übelkeit und Erbrechen. Sie traten hauptsächlich während der Titrationsphase auf, hielten in den meisten Fällen weniger als eine Woche an, wobei bei den meisten Patienten nur eine Episode auftrat. Die Verschreibung eines Antieme-tikums und die Gewährleistung einer ausreichenden Flüssigkeitszufuhr können in diesen Fällen hilfreich sein.

In einer randomisierten, doppelblinden, Plazebo-kontrollierten Studie war das Sicherheitsprofil bei einer einmal täglichen Behandlung mit Galantamin Hartkapseln, retardiert in Häufigkeit und Art ähnlich dem der Filmtabletten.

Einschätzungen zur Häufigkeit:

-    Sehr häufig (>1/10)

-    Häufig (>1/100 bis <1/10)

-    Gelegentlich (>1/1,000 bis <1/100)

-    Selten (>1/10,000 bis <1/1,000)

-    Sehr selten (<1/10,000)

-    Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Systemorganklassen	Nebenwirkungen Häufigkeit
	Sehr häufig	Häufig	Gelegentlich	Selten
Erkrankungen des Immunsystems			Überempfindlich keit
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen		Verminderter Appetit, Anorexie	Dehydration
Psychiatrische Erkrankungen		Halluzination, Depression	Visuelle Halluzination, akustische Halluzination
Erkrankungen des Nervensystems		Synkope, Schwindel, Tremor, Kopfschmerzen, Somnolenz, Lethargie	Parästhesie, Dysgeusie, Hypersomnie, Krampfanfälle*
Augenerkrankungen			Verschwommenes Sehen
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths			Tinnitus
Herzerkrankungen		Bradykardie	Supraventrikuläre Extrasystolen, AV-Block I. Grades, Sinus-Bradykardie,

* Klasseneffekte, die für Antidementiva vom Typ der Acetylcholinesterasehemmer berichtet wurden, beinhalten Konvulsionen/ Krampfanfälle (siehe Abschnitt 4.4 Erkrankungen des Nervensystems).

4.9 Überdosierung

Symptome

Anzeichen und Symptome einer signifikanten Überdosierung mit Galantamin sind voraussichtlich ähnlich wie bei anderen Cho-linomimetika. Diese Effekte betreffen im Allgemeinen das zentrale Nervensystem, das parasympathische Nervensystem und die neuromuskuläre Übertragung. Zusätzlich zu Muskelschwäche oder Faszikulatio-nen können sich einige oder alle Anzeichen einer cholinergen Krise entwickeln: Starke Übelkeit, Erbrechen, gastrointestinale Krämpfe, Speichelfluss, Tränenfluss, Blasen- und Darmentleerung, Schwitzen, Bradykardie, Hypotonie, Kollaps und Krampfanfälle.

Zunehmende Muskelschwäche in Verbindung mit trachealer Hypersekretion und Bronchospasmen können zu einer lebensbedrohlichen Behinderung der Atemwege führen.

Es hat Postmarketing-Berichte über Tor-sades de pointes, QT-Verlängerung, Bradykardie, ventrikuläre Tachykardie und kurzen Bewusstseinsverlust in Verbindung mit unbeabsichtigten Überdosierungen von Galantamin gegeben. In einem Fall, in dem die Dosis bekannt war, wurden an einem Tag acht Galantamin 4 mg Tabletten (insgesamt 32 mg) eingenommen.

Zwei weitere Fälle einer unbeabsichtigten Einnahme von 32 mg (Übelkeit, Erbrechen und Mundtrockenheit; Übelkeit, Erbrechen und substernale Brustschmerzen) und einer von 40 mg (Erbrechen) führten zu einem kurzen Krankenhausaufenthalt zur Beobachtung mit vollständiger Wiederherstellung. Ein Patient, dem 24 mg/Tag verschrieben wurden und in dessen Anamnese Halluzinationen während der letzten 2 Jahre bekannt waren, erhielt irrtümlicherweise 24mg zweimal täglich über 34 Tage und entwickelte Halluzinationen, die einen Krankenhausaufenthalt erforderten. Ein anderer Patient, welchem 16 mg/Tag der Lösung zum Einnehmen verordnet worden waren, nahm versehentlich 160 mg (40 ml) ein und litt eine Stunde später unter Schwitzen, Erbrechen, Bradykardie und einer Präsynkope, was eine Behandlung im Krankenhaus erforderte. Seine Symptome verschwanden innerhalb von 24 Stunden.

Behandlung

Wie bei allen Überdosierungen sollten allgemein unterstützende Maßnahmen angewendet werden. In schweren Fällen können Anticholinergika wie Atropin als allgemeines Antidot für Cholinomimetika eingesetzt werden. Initial wird eine Dosis von 0,5 bis

1,0 mg i.v. mit weiteren Dosen entsprechend dem klinischen Ansprechen empfohlen.

Da sich die Strategien für die Behandlung einer Überdosierung laufend weiterentwickeln, sollte ein Vergiftungszentrum konsultiert werden, um die neusten Empfehlungen zum Vorgehen bei einer Überdosierung in Erfahrung zu bringen.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Psycho-analeptika; Antidementiva; Cholinesterasehemmer

ATC-Code: N06DA04

Galantamin, ein tertiäres Alkaloid, ist ein selektiver, kompetitiver und reversibler Inhibitor der Acetylcholinesterase. Zusätzlich verstärkt Galantamin die intrinsische Aktivität von Acetylcholin an nicotinergen Rezeptoren, vermutlich durch durch Bindung an eine allosterische Rezeptorstelle. Demzufolge kann bei Patienten mit Demenz vom Alzheimer-Typ eine gesteigerte Aktivität des cholinergen Systems verbunden mit einer Verbesserung der kognitiven Funktion erzielt werden.

Klinische Studien

Galantamin wurde ursprünglich in Form einer Filmtablette mit sofortiger Wirkstofffreisetzung für eine zweimal tägliche Einnahme entwickelt. In Plazebokontrollierten klinischen Studien über einen Behandlungszeitraum von 5 bis 6 Monaten waren Dosierungen von 16, 24 und 32 mg Galantamin/Tag wirksam. Von diesen Dosierungen wurden 16 und 24 mg/Tag mit dem besten Nutzen-Risiko-Verhältnis ermittelt und sind die empfohlenen Erhaltungsdosen. Die Wirksamkeit von Galantamin wurde anhand von Beurteilungskriterien zur Evaluierung der drei Hauptsymptomkomplexe der Erkrankung sowie einer globalen Skala gezeigt: ADAS-

Galnora® 8 mg + 16 mg Hartkapseln, retardiert

Cog/11 (ein leistungsbezogenes Instrument zur Messung kognitiver Fähigkeiten), DAD und ADCS-ADL-Inventar (Messungen der grundlegenden und instrumentellen Aktivitäten des täglichen Lebens), Neuropsychiat-risches Inventar (eine Skala zur Erfassung von Verhaltensauffälligkeiten) und CIBIC-

Plus (eine globale Bewertung durch einen unabhängigen Arzt, basierend auf einem klinischen Interview mit dem Patienten und der Betreuungsperson).

Zusammengesetzte Responder-Analyse, basierend auf einer Verbesserung im ADAS-

Cog/11 um 4 mindestens Punkte gegenüber dem Ausgangswert und CIBIC-Plus unverändert + verbessert (1-4) sowie DAD/ADL-Wert unverändert + verbessert. Siehe unten stehende Tabelle.

Behandlung	Verbesserung im ADAS-Cog/11 um mindestens 4 Punkte gegenüber dem Ausgangswert und CIBIC-plus unverändert + verbessert
	Änderung im DAD > 0 GAL-USA-1 und GAL-INT-1 (Monat 6)				Änderung im ADCS/ADL Inventar > 0 GAL-USA-10 (Monat 5)
	n	n (%) der Responder	Vergleich mit Plazebo		n	n (%) der Responder		Vergleich mit Plazebo
			Unter schied (95%-KI)	p-Wert+				Unter schied (95%-KI)	p-Wert+
Klassische ITT*
Plazebo	422	21 (5,0)	-	-	273		18 (6,6)	-	-
Gal 16 mg/ Tag	-	-	-	-	266		39 (14,7)	8,1 (3,13)	0,003
Gal 24 mg/ Tag	424	60 (14,2)	9,2 (5,13)	< 0,001	262		40 (15,3)	8,7 (3,14)	0,002
Traditionelle LOCF#
Plazebo	412	23 (5,6)	-	-	261		17 (6,5)	-	-
Gal 16 mg/ Tag	-	-	-	-	253		36 (14,2)	7,7 (2,13)	0,005
Gal 24 mg/ Tag	399	58 (14,5)	8,9 (5,13)	< 0,001	253		40 (15,8)	9,3 (4,15)	0,001
*    ITT: Intent To Treat + CMH Test zur Bestimmung des Unterschiedes gegenüber Placebo. #    LOCF (Last Observation Carried Forward) :Auswertung nach dem letztem Beobachtungswert.

Die Wirksamkeit von Galantamin Hartkapseln, retardiert wurde in einer randomisier-ten, doppelblinden, Plazebo-kontrollierten Studie, GAL-INT-10, unter Anwendung einer 4-wöchigen Dosiseskalation, einer flexiblen Dosierung von 16 bis 24 mg/Tag für einen Behandlungszeitraum von 6 Monaten untersucht. Galantamin-Tabletten mit sofortiger Wirkstofffreisetzung (Gal-IR) wurden als positiver Kontrollarm mitgeführt. Die Wirksamkeit wurde anhand des ADAS-

Cog/11 und CIBIC-Plus als zusätzlichen primären Effektivitätskriterien und der ADCS-ADL und NPI als sekundäre Endpunkte evaluiert. Galantamin Hartkapseln, retardiert (Gal-PR) zeigten statistisch signifikant Verbesserungen im ADAS-Cog/11 gegenüber Plazebo, aber keinen statistisch signifikanten Unterschied der CIBIC-Plus-Werte gegenüber Plazebo. Die Ergebnisse der ADCS-ADL-Werte waren in Woche 26 statistisch signifikant besser im Vergleich zu Plazebo.

Zusammengesetzte Responder-Analyse in Woche 26, basierend auf einer Verbesserung im ADAS-Cog/11 um mindestens 4 Punkte gegenüber dem Ausgangswert, Gesamt-ADL-Wert unverändert + verbessert (0) und keine Verschlechterung des CIBIC-Plus-Wertes (1-4). Siehe unten stehende Tabelle.

GAL-INT-10	Plazebo (n=245)	Gal-IR# (n=225)	Gal-PR* (n=238)	p-Wert (Gal-PR* vs. Plazebo)
zusammengesetzte Response: n (%)	20 (8,2)	43 (19,1)	38 (16,0)	0,008
#    Tabletten mit sofortiger Wirkstofffreisetzung *    Hartkapseln, retardiert

Die Ergebnisse einer 26-wöchigen doppelblinden, Plazebo-kontrollierten Studie, in der Patienten mit vaskulärer Demenz und Patienten mit Alzheimer-Erkrankung und gleichzeitiger zerebrovaskulärer Erkrankung („gemischte Demenz“) eingeschlossen waren, zeigen, dass der symptomatische Effekt von Galantamin bei Patienten mit Alzheimer-Erkrankung und gleichzeitiger zerbrovaskulärer Erkrankung (siehe Abschnitt 4.4, Erkrankungen des Nervensystems) erhalten bleibt. In einer post-hoc Subgruppenanalyse wurde kein statistisch signifikanter Effekt in der Subgruppe von Patienten mit ausschließlich vaskulärer Demenz beobachtet.

In einer zweiten 26-wöchigen Plazebokontrollierten Studie an Patienten mit Verdacht auf vaskuläre Demenz konnte kein klinischer Nutzen einer Behandlung mit Galantamin gezeigt werden.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Galantamin ist eine basische Verbindung mit einer Ionisationskonstanten (pKa 8,2). Die Substanz ist leicht lipophil und hat einen Verteilungskoeffizienten (logP) zwischen n-Octanol/Puffer-Lösung (pH 12) von 1,09. Die Löslichkeit in Wasser (pH 6) beträgt 31 mg/ml. Galantamin besitzt drei chirale Zentren; die natürlich vorkommende Form ist die S, R, S-Form. Galantamin wird zu einem Teil über verschiedene Cytochrom-Isoenzyme, hauptsächlich Cytochrom P450-2D6 und -3A4, metaboli-siert. Einige der Metaboliten haben sich in vitro als wirksam erwiesen, sind in vivo jedoch ohne Bedeutung.

Galnora® 8 mg + 16 mg Hartkapseln, retardiert

Allgemeine Merkmale von Galantamin

Resorption

Die absolute Bioverfügbarkeit von Galantamin ist hoch, 88,5 ± 5,4 %. Galantamin Hartkapseln, retardiert sind zu der zweimal täglichen Einnahme der Filmtabletten mit sofortiger Wirkstofffreisetzung in Bezug auf die AUC_24h und C_min bioäquivalent. Der C_max-Wert wird nach 4,4 Stunden erreicht und ist circa 24 % niedriger als der der Tabletten. Nahrung hat keinen signifikanten Einfluss auf die AUC der Hartkapseln, retardiert. Die Cmax erhöhte sich um etwa 12 % und die T_max um etwa 30 Minuten, wenn die Kapsel nach einer Mahlzeit gegeben wurde. Es ist jedoch unwahrscheinlich, dass diese Veränderungen klinisch signifikant sind.

Verteilung

Das mittlere Verteilungsvolumen beträgt 175 l. Die Plasmaproteinbindung ist gering (18%).

Metabolisierung

Bis zu 75% des verabreichten Galantamins wird über Metabolisierung eliminiert. In-vitro-Studien deuten darauf hin, dass CYP2D6 an der Bildung von O-Desmethyl-Galantamin und CYP3A4 an der Bildung von Galantamin-N-Oxid beteiligt ist. Bei der Ausscheidung der gesamten Radioaktivität in Urin und Fäzes zeigte sich zwischen schwachen und starken CYP2D6-Metabolisierern kein Unterschied. Im Plasma machten Galantamin und sein Glucuronid bei schwachen und starken Me-tabolisierern den größten Anteil der Radioaktivität der Probe aus. Nach Einmaldosis konnte keiner der aktiven Metaboliten von Galantamin (Norgalantamin, O-Desmethyl-Galantamin und O-Desmethyl-Norgalantamin) in seiner unkonjugierten Form im Plasma schwacher und starker Metabolisierer nachgewiesen werden. Nach Mehrfachdosierung konnte Nor-Galantamin im Plasma nachgewiesen werden, der Anteil betrug jedoch nicht mehr als 10 % des Galantamin-Spiegels. In-vitro-Studien deuten darauf hin, dass Galantamin ein sehr geringes inhibitorisches Potential hinsichtlich der wichtigsten Formen des menschlichen Cytochrom P450-Enzymsystems aufweist.

Ausscheidung

Die Galantamin-Plasmakonzentrationen nehmen bi-exponentiell ab, die terminale Halbwertszeit beträgt bei gesunden Probanden circa 8-10 Stunden. Bei der Zielgruppe beträgt die typische orale Clearance etwa 200 ml/min; mittels einer Populationsanalyse mit Tabletten mit sofortiger Wirkstofffreisetzung lässt sich eine interindividuelle Variabilität von 30% ableiten. 7 Tage nach Anwendung einer oralen Einmaldosis von 4 mg ³H-Galantamin wurden 90-97 % der Radioaktivität im Urin und 2,2-6,3 % in den Fäzes nachgewiesen.

Nach i.v. Infusion und oraler Verabreichung wurden innerhalb von 24 Stunden 18-22 % der verabreichten Dosis als unverändertes Galantamin mit dem Urin ausgeschieden. Die renale Clearance betrug dabei 68,4 ± 22,0 ml/min, dies entspricht 2025 % der totalen Plasmaclearance.

Dosis-Linearität

Die Pharmakokinetik von Galantamin in Hartkapseln, retardiert ist innerhalb des untersuchten Dosisbereichs von 8 mg bis 24 mg einmal täglich bei älteren Patienten und jüngeren Altersgruppen dosisproportional.

Charakterische Merkmale bei Patienten

Daten aus klinischen Studien deuten darauf hin, dass die Plasmakonzentrationen von Galantamin bei Alzheimer-Patienten im Vergleich zu jungen Gesunden um 30 % bis 40 % erhöht sind, hauptsächlich infolge des höheren Alters und der eingeschränkten Nierenfunktion. Basierend auf der pharmakokinetischen Populationsanalyse liegt die Clearance bei Frauen um 20% niedriger als bei Männern. Die Galantamin-Clearance bei schwachen Cytochrom P450-2D6-Metabolisierern ist um etwa 25 % niedriger als bei starken Metabolisierern, eine Bimo-dalität der Population wird jedoch nicht beobachtet. Daher wird der Metabolisierungs-status des Patienten als nicht klinisch relevant in der Gesamtpopulation angesehen.

Die Pharmakokinetik von Galantamin bei Probanden mit leichten Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh-Score 5-6) war vergleichbar mit jener bei gesunden Probanden. Bei Patienten mit mittelschweren Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh-Score 7-9) waren die AUC und die Halbwertszeit von Galantamin um etwa 30% erhöht (siehe Abschnitt 4.2).

Wie in einer Studie an Patienten mit Nierenfunktionsstörungen beobachtet wurde, sinkt die Ausscheidung von Galantamin mit abnehmender Kreatinin-Clearance. Verglichen mit Alzheimer-Patienten sind die Spitzen- und Talplasmaspiegel von Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von > 9 ml/min nicht erhöht. Deshalb ist eine Zunahme von Nebenwirkungen nicht zu erwarten und eine Dosisanpassung nicht erforderlich (siehe Abschnitt 4.2).

Pharmakokinetisches / Pharmakodyna-misches Verhältnis

Es wurde keine offensichtliche Korrelation zwischen durchschnittlichen Plasmakonzentrationen und Wirksamkeitsparametern (d.h. Veränderung im ADAS-Cog/11 und CIBIC-Plus in Monat 6) in großen Phase-

III-Studien bei einer Dosierung von zweimal täglich 12 bzw. 16 mg beobachtet.

Bei Patienten, bei denen eine Synkope auftrat, lagen die Plasmakonzentrationen im selben Bereich wie bei anderen Patienten mit gleicher Dosierung.

Es wurde eine Korrelation zwischen dem Auftreten von Übelkeit und höheren Spitzenplasmakonzentrationen gezeigt (siehe Abschnitt 4.5).

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Gentoxizität und zum kanzerogenen Potential deuten die präklinischen Daten auf keine besonderen Gefahren für den Menschen hin.

Studien zur Reproduktionstoxizität zeigten eine leichte Entwicklungsverzögerung bei Ratten und Kaninchen, nach Dosierungen, die unter der Toxizitätsschwelle für die trächtigen Weibchen liegen.

6. Pharmazeutische Angaben 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Kapselinhalt

Retardtablette

Natriumdodecylsulfat

Ammoniummethacrylat-Copolymer (Typ B)

Hypromellose Carbomer 971 Hyprolose

Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

Talkum

Galnora 8 mg

Kapselhülle

Gelatine

Titandioxid (E171)

Schwarze Drucktinte

Schellack

Propylenglycol

Konzentrierte Ammoniak-Lösung Eisen(II,In)-oxid (E172)

Kaliumhydroxid

Galnora 16 mg

Kapselhülle

Gelatine

Titandioxid (E171)

Eisen(III)-oxid (E172) Eisen(m)-hydroxid-oxid x H₂O (E172)

Schwarze Drucktinte

Schellack

Propylenglycol

Konzentrierte Ammoniak-Lösung Eisen(II,III)-oxid (E172)

Kaliumhydroxid

Galnora® 8 mg + 16 mg Hartkapseln, retardiert

6.2    Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3    Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30°C lagern.

In der Originalpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

Blisterpackungen    (OPA/Al/PVC-

Aluminiumfolie oder PVC/PE/PVDC-Aluminiumfolie)

2 x 28 Hartkapseln, retardiert (28 x 8 mg Kapseln und 28 x 16 mg Kapseln) in Blisterpackungen in einem Umkarton.

6.6    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7.    Inhaber der Zulassung

TAD Pharma GmbH Heinz-Lohmann-Straße 5 27472 Cuxhaven Tel.: (04721) 606-0 Fax: (04721) 606-333 E-Mail: info@tad.de Internet: www.tad.de

8.    Zulassungsnummern

81947.00.00

9.    Datum der Erteilung der Zulassung

28.04.2011

10.    Stand der Information

Juli 2013

11.    Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig