Ganciclovir Hexal 500 Mg Pulver Für Ein Konzentrat Zur Herstellung Einer Infusionslösung

Document: 23.12.2015 Fachinformation (deutsch) change

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Ganciclovir HEXAL 500 mg

Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Eine Durchstechflasche enthält 546 mg Ganciclovir-Natrium, entsprechend 500 mg Ganciclovir.

Nach Rekonstitution des Pulvers in 10 ml Wasser für Injektionszwecke enthält 1 ml der rekonstituierten Lösung 50 mg Ganciclovir.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: 46 mg Natrium pro Durchstechflasche (4,6 mg Natrium pro Milliliter rekonstituierter Lösung).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung. Weiße poröse Substanz/Pulver.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Ganciclovir ist angezeigt zur Behandlung einer lebens- bzw. augenlichtbedrohenden Cytomegalievirus- (CMV-)Infektion bei Patienten mit Immunschwäche. Hierzu gehören das erworbene Immunschwächesyndrom (AIDS) oder eine arzneimittelbedingte Immunsuppression nach Transplantation von hämatopoetischen Stammzellen, Knochenmark oder einem Organ.

Ganciclovir ist angezeigt zur Prophylaxe von CMV-Erkrankungen, insbesondere bei Patienten unter arzneimittelbedingter Immunsuppression nach Transplantation von hämatopoetischen Stammzellen, Knochenmark oder einem Organ.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Erwachsene

Behandlung von CMV-Infektionen

Die empfohlene Dosis, Wiederholungsfrequenz oder Infusionsrate sollte nicht überschritten werden.

Initialtherapie:

Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion beträgt die Initialdosis 5 mg pro kg als i.v. Infusion mit konstanter Infusionsgeschwindigkeit über die Dauer von einer Stunde, die alle 12 Stunden (10 mg/kg/Tag) über einen Zeitraum von 14 bis 21 Tagen angewendet wird

Erhaltungstherapie:

Patienten mit Immunschwäche, bei denen ein Risiko für das Wiederauftreten einer CMV-Retinitis besteht, können eine Erhaltungstherapie bekommen. Hierfür wird eine Dosis von 6 mg/kg/Tag während 5 Tagen pro Woche oder 5 mg/kg/Tag während 7 Tagen pro Woche angewendet.

Behandlung bei Krankheitsprogression

Bei AIDS-Patienten kann eine dauerhafte Behandlung erforderlich sein, aber auch darunter kann es zum Fortschreiten der Retinitis kommen. Patienten, bei denen die Retinitis unter einer Erhaltungstherapie oder nach Beendigung der Ganciclovir-Therapie fortschreitet, können erneut gemäß der empfohlenen Initialtherapie behandelt werden.

Prophylaxe von CMV-Infektionen Initialtherapie:

Erhaltungstherapie:

6 mg/kg/Tag während 5 Tagen pro Woche oder 5 mg/kg/Tag während 7 Tagen pro Woche. Siehe aber auch Abschnitt 4.5.

Besondere Patientengruppen

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Der Serumkreatininspiegel oder die Kreatinin-Clearance muss sorgfältig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4). Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion muss die Dosierung gemäß unten stehender Tabelle angepasst werden.

Die Kreatinin-Clearance (ml/Min) kann entsprechend dem gemessenen Serumkreatinin nach folgender Formel berechnet werden:

Männer (140 - Alter Jahre!) * Körpergewicht fkgl) (72) * (0,011 *

Serumkreatinin [pmol/l])

Frauen = 0,85 * Wert für Männer

I.V. INITIALTHERAPIE_I.V. ERHALTUNGSDOSIS

Kreatinin-Clearance (ml/Min/1,73 m²)	Dosis (mg/kg)	Dosierungsintervall (in Std.)	Dosis (mg/kg)	Dosierungsintervall (in Std.)
> 70	5,0	12	5,0	24
50-69	2,5	12	2,5	24
25-49	2,5	24	1,25	24
10-24	1,25	24	0,625	24

< 10

1,25 3 x pro Woche

0,625

3 x pro Woche

Ältere Patienten

Es wurden keine Studien zur Wirksamkeit oder Sicherheit von Ganciclovir bei älteren Patienten durchgeführt. Da ältere Patienten häufig eine eingeschränkte Nierenfunktion aufweisen, sollte Ganciclovir unter besonderer Berücksichtigung dieses Umstandes angewendet werden (siehe oben).

Kinder

Es liegen nur begrenzte klinische Erfahrungen zur Behandlung von Patienten unter 12 Jahren vor (siehe Abschnitt 4.4 und 5.2). Die gemeldeten Nebenwirkungen waren mit denen bei Erwachsenen vergleichbar. Bei der Anwendung von Ganciclovir bei Kindern ist größte Vorsicht angezeigt, da Ganciclovir langfristig ein karzinogenes und reproduktionstoxisches Potenzial aufweist. Eine Behandlung sollte nur bei einem positiven Nutzen-Risiko-Verhältnis erfolgen. Ganciclovir ist nicht zur Behandlung kongenitaler oder neonataler CMV-Infektionen indiziert.

Dosisanpassungen

Hämodialysepatienten sollte die angepasste Dosis von 1,25 mg/kg oder 0,625 mg/kg direkt nach der Hämodialyse gegeben werden.

Patienten mit schwerer Leukopenie, Neutropenie, Anämie, Thrombozytopenie und Panzytopenie

Siehe Abschnitt 4.4 vor Therapieeinleitung.

Wenn es unter der Therapie mit Ganciclovir zu einer deutlichen Verschlechterung des Blutbildes kommt, ist eine Behandlung mit hämatopoetischen Wachstumsfaktoren und/oder eine Therapieunterbrechung in Betracht zu ziehen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Art der Anwendung

Ganciclovir darf nur als intravenöse Infusion angewendet werden. Eine intravenöse Injektion sowie eine intramuskuläre oder subkutane Injektion sind zu vermeiden, da ein überhöhter Plasmaspiegel die Toxizität des Arzneimittels verstärken und es wegen des hohen pH-Wertes der Lösung (pH 9 bis 11) zu starken Gewebeirritationen kommen kann.

Nach der Rekonstitution enthält die Durchstechflasche eine klare Lösung ohne sichtbare Partikel.

Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung und Anweisungen zur Zubereitung der Infusionslösung siehe Abschnitte 6.6.

Beim Umgang mit Ganciclovir ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 6.6).

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Wegen der ähnlichen chemischen Struktur von Ganciclovir und Aciclovir sowie Valaciclovir ist eine Kreuzallergie zwischen diesen Wirkstoffen möglich. Ganciclovir

darf daher bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegenüber Aciclovir und Valaciclovir nicht angewendet werden.

- Ganciclovir ist während der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.6).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Vor Beginn der Behandlung mit Ganciclovir sind die Patienten hinsichtlich des potenziellen Risikos für den Fetus aufzuklären. In Tierversuchen erwies sich Ganciclovir als mutagen, teratogen, aspermatogen sowie karzinogen und beeinträchtigte die weibliche Fertilität. Ganciclovir ist daher beim Menschen als potenziell teratogen und karzinogen anzusehen und verursacht möglicherweise Geburtsdefekte und Krebserkrankungen (siehe Abschnitt 5.3). Ferner gilt es als wahrscheinlich, dass Ganciclovir zu einer vorübergehenden oder dauerhaften Unterdrückung der Spermatogenese führt. Gebärfähige Frauen müssen darauf hingewiesen werden, während der Behandlung eine wirksame Empfängnisverhütung zu praktizieren. Männer müssen darauf hingewiesen werden, unter der Behandlung und noch mindestens 90 Tage danach Kondome zur Empfängnisverhütung zu benutzen, es sei denn, dass bei ihrer Partnerin die Möglichkeit einer Schwangerschaft ausgeschlossen ist (siehe Abschnitt 4.6, 4.8 und 5.3).

Bei mit Ganciclovir behandelten Patienten wurden schwere Leukopenien, Neutropenien, Anämien, Thrombozytopenien, Panzytopenien, Knochenmarkdepressionen und aplastische Anämien beobachtet. Eine Behandlung mit Ganciclovir sollte nicht begonnen werden, wenn die absolute Neutrophilenzahl unter 500 Neutrophile/pl oder die Thrombozytenzahl unter 25.000 Thrombozyten/pl oder der Hämoglobinspiegel unter 8 g/dl liegt (siehe Abschnitt 4.2 und 4.8).

Vorsicht geboten ist bei der Anwendung von Ganciclovir bei Patienten mit bestehender Zytopenie, bei Patienten mit einer arzneimittelbedingten Zytopenie in der Anamnese sowie bei Patienten, die mit anderen Arzneimitteln, Chemo- oder Strahlentherapien behandelt wurden, die bekanntermaßen toxisch auf das Knochenmark wirken. Das Risiko für eine Neutropenie kann nicht anhand der Leukozytenzahl vor Behandlungsbeginn eingeschätzt werden. Eine Neutropenie tritt meistens während der ersten oder zweiten Woche der Initialtherapie auf und bei Anwendung einer kumulativen Dosis von < 200 mg/kg. Die Zellzahl normalisiert sich üblicherweise innerhalb von 2 bis 5 Tagen nach Absetzen des Arzneimittels oder Dosisreduktion.

Angesichts des häufigen Auftretens von Neutropenien und Leukopenien bei Patienten unter Ganciclovir wird empfohlen, während der ersten 14 Tage der Anwendung das weiße Blutbild jeden 2. Tag zu kontrollieren. Bei Patienten, die unter vorheriger Ganciclovir-Therapie eine Leukopenie entwickelt haben und bei Patienten mit weniger als 2.000 Zellen/pl zu Behandlungsbeginn sollte diese Kontrolle täglich durchgeführt werden.

Im Laufe der Behandlung sollte die hämatologische Funktion alle 2 Wochen kontrolliert werden. Bei Patienten, die unter vorheriger Therapie mit Ganciclovir oder anderen Nukleosidanaloga eine Leukopenie entwickelt haben oder bei denen die Neutrophilenzahl bei Behandlungsbeginn unter 1.000/pl liegt, sollte die Neutrophilenzahl mindestens einmal wöchentlich kontrolliert werden.

Thrombozytopenie (< 50.000/pl) wurde bei einer erheblichen Anzahl von Patienten unter Ganciclovir beobachtet. Patienten mit iatrogener Immunsuppression infolge einer Behandlung mit Immunsuppressiva wiesen mit höherer Wahrscheinlichkeit eine verringerte Anzahl von Thrombozyten auf als AIDS-Patienten. Patienten mit weniger als 100.000 Thrombozyten pro Mikroliter haben ein erhöhtes Risiko für diese Ganciclovir-Toxizität.

Wenn Patienten eine schwere Leukopenie, Neutropenie, Anämie und/oder Thrombozytopenie entwickeln, wird eine Behandlung mit hämatopoetischen Wachstumsfaktoren und/oder eine Therapieunterbrechung empfohlen (siehe Abschnitt 4.2 und 4.8).

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion muss die Dosierung an die Kreatinin-Clearance angepasst werden (siehe Abschnitt 4.2 und 5.2). Die Nierenfunktion sollte alle 2 Wochen kontrolliert werden (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten unter Imipenem-Cilastatin und Ganciclovir wurden Krampfanfälle beobachtet. Ganciclovir darf nur dann gleichzeitig mit Imipenem-Cilastatin angewendet werden, wenn der Nutzen für den Patienten gegenüber den möglichen Risiken überwiegt (siehe Abschnitt 4.5).

Bei Anwendung von Ganciclovir zusammen mit (a) Didanosin, (b) Arzneimitteln, die bekanntermaßen myelosuppressiv sind (z. B. Zidovudin) oder (c) Stoffen, die die Nierenfunktion beeinträchtigen, sind die Patienten engmaschig auf Anzeichen verstärkter toxischer Wirkungen zu überwachen (siehe Abschnitt 4.5).

Bei Patienten mit Psychose oder mentalen Störungen in der Anamnese sowie bei Patienten, die unter anderen Arzneimitteln toxische Auswirkungen im psychischen oder neurologischen Bereich gezeigt haben, muss Ganciclovir mit Vorsicht angewendet werden.

Die Anwendung von Ganciclovir bei Kindern muss wegen des karzinogenen und reproduktionstoxischen Potenzials besonders kritisch hinterfragt werden. Die Anwendung bei Kindern sollte nur nach sorgfältiger Abwägung erfolgen und nur, wenn der Arzt davon überzeugt ist, dass der Nutzen der Behandlung die signifikanten Risiken überwiegt.

Ganciclovir-Lösungen haben einen hohen pH-Wert (pH 9 bis 11) und können zu Phlebitis und/oder Schmerzen an der Infusionsstelle führen. Die Ganciclovir-Lösung muss ausreichend verdünnt werden (siehe Abschnitt 6.6) und über den Zeitraum von 1 Stunde angewendet werden. Es muss sichergestellt sein, dass die Infusion nur in Venen mit einem ausreichenden Blutfluss erfolgt, damit eine schnelle Verdünnung und Verteilung erreicht wird.

Jede Durchstechflasche Ganciclovir enthält (46 mg) Natrium (4,6 mg Natrium pro Milliliter rekonstituierter Lösung). Dies muss bei Patienten unter kontrollierter kochsalzarmer Ernährung berücksichtigt werden.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Wirkungen anderer Arzneimittel auf Ganciclovir

Imipenem-Cilastatin

Bei gleichzeitiger Anwendung von Ganciclovir und Imipenem-Cilastatin wurden Krampfanfälle beobachtet.

Daher sollte diese Wirkstoffkombination nicht gleichzeitig oder nur nach sorgfältiger Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Probenecid

Die gleichzeitige Gabe von Probenecid und oralem Ganciclovir führte zu einer statistisch signifikant reduzierten renalen Clearance von Ganciclovir (20 %) und somit zu einer statistisch signifikant höheren Exposition (40 %). Diese Veränderungen entsprechen einem Interaktionsmechanismus, bei dem die Substanzen um die renale tubuläre Sekretion konkurrieren. Deshalb sollen Patienten, die Probenecid und Ganciclovir einnehmen, engmaschig auf toxische Wirkungen von Ganciclovir überwacht werden.

Wirkungen von Ganciclovir auf andere Arzneimittel

Didanosin

Die Plasmakonzentrationen von Didanosin waren bei gleichzeitiger Anwendung von Ganciclovir durchgängig erhöht. Bei intravenösen Ganciclovir-Dosen von 5 und 10 mg/kg/Tag wurde ein Anstieg der AUC von Didanosin um 38 % bis 67 % beobachtet. Klinisch signifikante Auswirkungen auf die Ganciclovir-Konzentration traten nicht auf. Patienten sind engmaschig auf toxische Wirkungen von Didanosin zu überwachen (siehe Abschnitt 4.4).

Andere antiretroviral wirksame Substanzen

In therapeutisch wirksamen Konzentrationen ist weder eine synergistische noch eine antagonistische Wirkung auf die Hemmung von HIV (in Anwesenheit von Ganciclovir) oder auf CMV (in Anwesenheit einer Reihe antiretroviral wirksamer Substanzen) wahrscheinlich. Stoffwechselinteraktionen, beispielsweise mit Protease-Inhibitoren und nicht nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTI), sind unwahrscheinlich, da P450 nicht am Valganciclovir- oder Ganciclovir -Metabolismus beteiligt ist.

Andere mögliche Arzneimittelwechselwirkungen

Es besteht die Möglichkeit von verstärkten toxischen Wirkungen, wenn Ganciclovir gleichzeitig mit oder unmittelbar vor bzw. nach anderen Arzneimitteln angewendet wird, die die Replikation von sich rasch teilenden Zellpopulationen, beispielsweise im Knochenmark, den Hoden und den Keimschichten der Haut und der Magen-DarmSchleimhaut, hemmen. Beispiele für solche Arzneimittel sind Dapson, Pentamidin, Flucytosin, Vincristin, Vinblastin, Doxorubicin, Mycophenolatmofetil, Amphotericin B, Trimethoprim/Sulfonamid-Kombinationen, Nukleosidanaloga wie Zidovudin und Hydroxyharnstoff.

Da Ganciclovir über die Nieren ausgeschieden wird (Abschnitt 5.2), kann die Toxizität auch verstärkt werden, wenn Ganciclovir gleichzeitig mit Arzneimitteln angewendet wird, die möglicherweise die renale Clearance von Ganciclovir verringern und damit dessen Konzentration im Körper erhöhen. Die renale Clearance von Ganciclovir kann durch zwei Mechanismen gehemmt werden: (a) durch Nephrotoxizität, verursacht durch Wirkstoffe wie Cidofovir und Foscarnet, und (b) über kompetitive Hemmung der aktiven tubulären Sekretion in der Niere, z. B. durch andere Nukleosidanaloga.

Deshalb sollten alle diese Arzneimittel nur dann zusammen mit Ganciclovir angewendet werden, wenn der mögliche Nutzen gegenüber den potenziellen Risiken überwiegt (siehe Abschnitt 4.4).

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine oder nur begrenzte Erfahrungen über die Anwendung von Ganciclovir bei Schwangeren vor. Ganciclovir passiert leicht die menschliche Plazenta.

Aufgrund seines pharmakologischen Wirkungsmechanismus und der in Tierversuchen mit Ganciclovir beobachteten Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3) besteht grundsätzlich das Risiko teratogener Wirkungen beim Menschen. Ganciclovir sollte nicht bei Schwangeren angewendet werden, es sei denn, der Nutzen für die Mutter überwiegt die möglichen Risiken teratogener Schäden für das Kind.

Gebärfähige Frauen müssen darauf hingewiesen werden, während der Behandlung eine wirksame Empfängnisverhütung zu praktizieren. Männer müssen darauf hingewiesen werden, unter der Behandlung mit Ganciclovir und noch mindestens 90 Tage danach Kondome zur Empfängnisverhütung zu benutzen, es sei denn, dass bei ihrer Partnerin die Möglichkeit einer Schwangerschaft ausgeschlossen ist (siehe Abschnitt 5.3).

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Ganciclovir oder seine Metaboliten in die Muttermilch übertritt. Die Möglichkeit, dass Ganciclovir in die Muttermilch übergeht und bei gestillten Säuglingen schwerwiegende Nebenwirkungen auslöst, kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Deswegen darf während einer Ganciclovir-Behandlung nicht gestillt werden (siehe Abschnitt 4.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Benommenheit, Schwindel und andere Symptome, die das Reaktionsvermögen beeinträchtigen, können unter der Behandlung mit Ganciclovir auftreten. Wenn diese Symptome auftreten, können sie die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen negativ beeinflussen.

4.8 Nebenwirkungen

Die am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen von Patienten unter Ganciclovir sind Neutropenie, Anämie und Diarrhö.

Die folgende Tabelle führt die Häufigkeit von Nebenwirkungen auf, die in klinischen Studien gemeldet wurden. Die Häufigkeitsangaben sind wie folgt definiert: sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100, <1/10), gelegentlich (>1/1.000, <1/100), selten (>1/10.000, <1/1.000), sehr selten (<1/10.000). In diesen Studien wurden Valganciclovir, orales Ganciclovir oder intravenöses Ganciclovir untersucht und die Nebenwirkungen dokumentiert. Studienteilnehmer waren AIDS-Patienten, die eine Initial- oder Erhaltungstherapie zur Behandlung von CMV-Retinitis erhielten oder Transplantatempfänger (Leber, Niere oder Herz), die prophylaktisch gegen eine CMV-Infektion behandelt wurden. In den klinischen Studien wurden keine seltenen und sehr seltenen Nebenwirkungen berichtet.

Systemorganklasse	Sehr häufig (>1/10)	Häufig (>1/100, <1/10)	Gelegentlich (>1/1.000, <1/100)
Infektionen und parasitäre Erkrankungen		Orale Candidiasis, Sepsis (Bakteriämie, Virämie), Cellulitis, Harnwegsinfektionen
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems*	Neutropenie, Anämie	Thrombozytopenie, Leukopenie, Panzytopenie	Knochenmarkdepress ion
Erkrankungen des Immunsystems			Anaphylaktische Reaktion
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen		Appetitverlust, Anorexie
Psychiatrische Erkrankungen		Depression, Angst, Verwirrtheit, Denkstörungen	Agitiertheit, Psychose
Erkrankungen des Nervensystems		Kopfschmerzen, Insomnie, Geschmacksstörungen, Hypästhesie, Parästhesie, periphere Neuropathie, Benommenheit (außer Vertigo), Krampfanfälle	Tremor
Augenerkrankungen		Makulaödem, Netzhautablösung, Mouches volantes, Augenschmerzen	Sehstörungen, Konjunktivitis
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths		Ohrenschmerzen	Taubheit
Herzerkrankungen			Arrhythmien
Gefäßerkrankungen			Hypotonie
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums	Dyspnoe	Husten

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Diarrhö	Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Oberbauchschmerzen, Dyspepsie, Obstipation, Flatulenz, Dysphagie	Aufgetriebenes Abdomen, Mundgeschwüre, Pankreatitis
Leber- und Gallenerkrankungen		(Schwere) Störungen der Leberfunktion, erhöhte Werte für die alkalische Phosphatase im Blut, Aspartataminotransferas e erhöht	Alaninaminotransfera se erhöht
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes		Dermatitis, nächtliche Schweißausbrüche, Juckreiz	Alopezie, Urtikaria, trockene Haut
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankunge n		Rückenschmerzen, Myalgie, Arthralgie, Muskelkrämpfe
Erkrankungen der Nieren und Harnwege		Renale Kreatinin-Clearance reduziert, Nierenfunktionsstörunge n	Hämaturie, Nierenversagen

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Männliche Infertilität

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Müdigkeit, Fieber, Rigor, Schmerzen, Schmerzen in der Brust, Unwohlsein, Asthenie, Reaktionen an der Injektionsstelle

Untersuchungen

Gewichtsabnahme,

erhöhte

Blutkreatininwerte

* siehe Abschnitt 4.4

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Erfahrungen mit Überdosierung von intravenös angewendetem Ganciclovir Aus klinischen Studien und nach der Markteinführung sind Berichte über Überdosierungen mit i.v. Ganciclovir eingegangen. In einigen dieser Fälle wurden keine unerwünschten Ereignisse angegeben. Bei den meisten Patienten traten eine oder mehrere der folgenden unerwünschten Ereignisse auf:

• Hämatotoxizität: Panzytopenie, Knochenmarkdepression,

Knochenmarkaplasie, Leukopenie, Neutropenie, Granulozytopenie

• Hepatotoxizität: Hepatitis, Leberfunktionsstörung

• Nierentoxizität: Verschlechterung einer Hämaturie bei einem Patienten mit bereits bestehender Nierenfunktionsstörung, akutes Nierenversagen, Kreatininanstieg

• Gastrointestinale Toxizität: Bauchschmerzen, Diarrhö, Erbrechen

• Neurotoxizität: generalisierter Tremor, Krampfanfälle

Erfahrungen mit Überdosierungen von Valganciclovir Bei einem Erwachsenen entwickelte sich nach mehreren Tagen unter einer Dosierung, die mindestens um das 10-Fache höher lag als die entsprechend dem Grad der Niereninsuffizienz des Patienten (verminderte Kreatinin-Clearance) empfohlene Dosierung, eine letale Knochenmarkdepression (medulläre Aplasie).

Behandlung einer Überdosierung

Im Falle einer Überdosierung können Hämodialyse und Hydratation dazu beitragen, den Blutplasmaspiegel von Ganciclovir zu senken (siehe Abschnitt 5.2).

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: direkt wirkende antivirale Mittel, Nukleoside und Nukleotide außer Reverse-Transkriptase-Inhibitoren, ATC-Code: J05AB06.

Wirkmechanismus

Ganciclovir ist ein synthetisches Analogon von 2'-Desoxyguanosin, das die Replikation von Herpesviren in vitro und in vivo hemmt. Das Spektrum empfindlicher Humanviren umfasst humanes Cytomegalievirus (CMV), Herpes-simplex-Virus-1 und -2 (HSV-1, HSV-2), humane Herpesviren 6, 7 und 8 (HHV-6, HHV-7, HHV-8), Epstein-Barr-Virus (EBV), Varicella-Zoster-Virus (VZV) und Hepatitis-B-Virus.

In CMV-infizierten Zellen wird Ganciclovir zuerst von der viruseigenen Proteinkinase UL97 zu Ganciclovir-Monophosphat phosphoryliert. Eine weitere Phosphorylierung erfolgt durch zelluläre Kinasen zu Ganciclovir-Triphosphat, das dann im Zellinnern nur langsam abgebaut wird. Die Halbwertszeit von Ganciclovir-Triphosphat in HSV-bzw. CMV-infizierten Zellen beträgt nach Entzug des extrazellulären Ganciclovirs 18 bzw. 6 bis 24 Stunden. Da die Phosphorylierung größtenteils von der viralen Kinase abhängt, erfolgt die Phosphorylierung von Ganciclovir vorzugsweise in virusinfizierten Zellen.

Die virostatische Aktivität von Ganciclovir basiert auf der Hemmung der viralen DNS-Synthese durch: (a) kompetitive Hemmung des durch die DNS-Polymerase gesteuerten Einbaus von dGTP in die virale DNS und (b) Abbruch oder deutliche Beschränkung der weiteren viralen DNS-Elongation durch Einbau von Ganciclovir-Triphosphat in die virale DNS.

Virusresistenz

Nach chronischer Anwendung können gegen Ganciclovir resistente Viren auftreten, indem es zu einer Selektion von Mutationen im viralen Kinase-Gen (UL97), das für die Monophosphorylierung von Ganciclovir verantwortlich ist, und/oder im viralen Polymerase-Gen (UL54) kommt. Viren mit Mutationen im UL97-Gen sind nur gegen Ganciclovir resistent, während Viren mit Mutationen im UL54-Gen gegen Ganciclovir resistent sind und eine Kreuzresistenz gegen andere Virostatika aufweisen können, die auch auf die virale Polymerase wirken.

Behandlung der CMV-Retinitis

Eine genotypische Analyse von CMV in polymorphkernigen Leukozyten-(PMNL)-Isolaten von 148 Studienteilnehmern mit CMV-Retinitis zeigte, dass 2,2 %, 6,5 %, 12,8 % bzw. 15,3 % der Isolate nach 3, 6, 12 bzw. 18 Monaten Behandlung mit Valganciclovir UL97-Mutationen tragen.

Prophylaxe einer CMV-Erkrankung bei Transplantation

Die Resistenz wurde durch genotypische Analysen von CMV in polymorphkernigen Leukozyten (PMNL)-Proben untersucht, die zum einen an Tag 100 (Ende der Prophylaxe-Studie) und zum anderen bis zu 6 Monate nach der Transplantation bei Patienten mit CMV-Verdacht entnommen wurden. Von den 245 Patienten aus der Valganciclovir-Gruppe standen 198 Proben von Tag 100 für die Analyse zur Verfügung, und es wurden keine Viren mit Mutationen gefunden, die gegen

Ganciclovir resistent waren. In den 103 Proben aus der Vergleichsgruppe unter Ganciclovir wurden hingegen 2 Proben mit Mutationen (1,9 %) gefunden, die gegen Ganciclovir resistent waren.

Von den 245 Patienten aus der Valganciclovir-Gruppe wurden Proben von 50 Patienten mit Verdacht auf CMV-Erkrankung untersucht, und es wurden keine resistenten Viren gefunden. Von den 127 Patienten aus der Vergleichsgruppe unter Ganciclovir wurden 29 Proben von Patienten mit Verdacht auf CMV-Erkrankung untersucht. Hier wurden zwei gegen Ganciclovir resistente Viren gefunden, was einer Inzidenz von 6,9 % entspricht.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Bei HIV-/CMV-positiven Patienten oder bei erwachsenen AIDS-Patienten lag die systemische Exposition (AUC_0-24h) nach Beendigung einer einstündigen intravenösen Infusion von 5 mg Ganciclovir/kg Körpergewicht bei 21 bis 26 pg-h/ml. Die durchschnittliche maximale Plasmakonzentration (C_max) betrug 7,6 bis 9,0 pg/ml. Es wurde eine lineare Pharmakokinetik über den Dosisbereich von 1,6 bis 5 mg/kg beobachtet.

Verteilung

Bei intravenös angewendetem Ganciclovir korreliert das Verteilungsvolumen mit dem Körpergewicht. Das Verteilungsvolumen im Fließgleichgewicht betrug zwischen 0,54 und 0,87 l/kg.

Die Bindung an Plasmaproteine war gering (1 % bis 2 %).

Ganciclovir tritt in den Liquor über, wo Werte zwischen 24 % und 67 % der maximalen Plasmakonzentrationen beobachtet wurden.

Ganciclovir kann in die Plazenta übergehen.

Metabolismus

Ganciclovir wird nicht verstoffwechselt.

Elimination

Ganciclovir wird überwiegend unverändert durch glomeruläre Filtration und aktive tubuläre Sekretion über die Niere ausgeschieden. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion wurden etwa 90 % der intravenös angewendeten Ganciclovir-Dosis unverändert im Urin nachgewiesen. Die durchschnittliche systemische Clearance lag zwischen 2,6 und 4,5 ml/min/kg, die renale Clearance zwischen 2,6 bis 3,5 ml/min/kg und die Halbwertszeit zwischen 2,7 und 4,0 Stunden.

Pharmakokinetik bei bestimmten Patientengruppen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist die Halbwertszeit erhöht. Sie kann je nach Grad der Nierenfunktionsstörung zwischen etwa 6 und 17 Stunden liegen. Die Ganciclovir-Clearance korreliert linear mit der Kreatinin-Clearance. Bei Patienten mit leichter, mäßiger bzw. schwerer Nierenfunktionsstörung wurde eine durchschnittliche systemische Clearance von 2, 1,1 bzw. 0,3 ml/min/kg beobachtet.

Hämodialysepatienten

Sowohl nach intravenöser als auch nach oraler Anwendung von Ganciclovir nimmt die Plasmakonzentration unter Hämodialyse um etwa 50 % ab (siehe Abschnitt 4.9).

Während intermittierender Hämodialyse lagen die ermittelten Clearance-Werte für Ganciclovir zwischen 42 und 92 ml/min, was in einer intradialytischen Halbwertszeit von 3,3 bis 4,5 Stunden resultierte. Unter kontinuierlicher Dialyse lagen die Werte für die Ganciclovir-Clearance niedriger (4,0 bis 29,6 ml/min) und führten zu einer verstärkten Ausscheidung von Ganciclovir während eines Dosierungsintervalls. Bei intermittierender Hämodialyse variierte der Anteil des während einer Dialyse-Sitzung eliminierten Ganciclovirs von 50 % bis 63 %.

Kinder

Die Pharmakokinetik von Ganciclovir bei Neugeborenen und Kindern entsprach derjenigen bei Erwachsenen.

Die Pharmakokinetik von Ganciclovir wurde an 27 Neugeborenen im Alter von 2 bis 49 Tagen bei intravenösen Dosierungen von 4 mg/kg (n = 14) und 6 mg/kg (n = 13) untersucht. Der mittlere C_max-Wert für die niedrigere bzw. höhere Dosierung lag bei 5,5±6 ^g/ml bzw. 7,0±1,6 ^g/ml. Die Mittelwerte für das Verteilungsvolumen im Fließgleichgewicht (0,7 l/kg) und für die systemische Clearance (3,15±0,47 ml/min/kg bei 4 mg/kg bzw. 3,55±0,35 ml/min/kg bei 6 mg/kg) waren mit den Werten vergleichbar, die bei Erwachsenen mit normaler Nierenfunktion gemessen wurden.

Die Pharmakokinetik von Ganciclovir wurde weiterhin an 10 Kindern im Alter von 9 Monaten bis 12 Jahren mit normaler Nierenfunktion untersucht. Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Ganciclovir zeigten bei einfacher und mehrfacher (in 12-stündigen Abständen) intravenöser Dosierung (5 mg/kg) keine Unterschiede. Die mittleren Werte für AUC„, C_max bzw. Verteilungsvolumen betrugen nach einer Einzeldosis 19 ^g-h/ml, 7,6 ^g/ml bzw. 0,68 l/kg. Die systemische Clearance lag bei 4,7 ml/min/kg, die renale Clearance (0-12 Stunden) bei 3,5 ml/min/kg und die mittlere Halbwertszeit bei 2,5 Stunden.

Ältere Patienten

Bisher liegen keine klinischen Studien bei Patienten über 65 Jahre vor.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Ganciclovir zeigte mutagene Wirkung bei Mäuse-Lymphomzellen, genotoxische Wirkung beim Mikrokerntest an Mäusezellen und klastogene Wirkung bei Säugetierzellen. Diese Ergebnisse decken sich mit einer Studie, die eine Karzinogenität von Ganciclovir bei Mäusen zeigte. Ganciclovir ist ein potenzielles Karzinogen.

In präklinischen Sicherheitsstudien wurden irreversible Gonadotoxizität (Hodenzellverlust) und Nephrotoxizität (Urämie, Zelldegeneration) sowie reversible Myelotoxizität (Anämie, Neutropenie, Lymphozytopenie) und Magen-Darm-Toxizität (Nekrose der Schleimhautzellen) beobachtet.

Ganciclovir führt bei Tieren zur Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit, zu Embryotoxizität sowie zu Teratogenität (siehe Abschnitt 4.4).

Aufgrund von Tierversuchen, in denen es bei systemischen Ganciclovir-Expositionen unterhalb des therapeutischen Schwellenwertes zu einer Aspermatogenese kam, gilt es als wahrscheinlich, dass Ganciclovir beim Menschen zu einer Hemmung der Spermatogenese führen kann.

Aus Daten, die anhand eines Ex-vivo-Modells der menschlichen Plazenta gewonnen wurden, geht hervor, dass Ganciclovir die Plazenta passiert und dass einfache Diffusion den wahrscheinlichsten Transfermechanismus darstellt. Der Transfer war innerhalb eines Konzentrationsspektrums von 1 bis 10 mg/ml nicht sättigbar und fand durch passive Diffusion statt.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Keine.

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht mit parabenhaltigen Lösungen zusammen anwenden, da dies eine Präzipitation von Ganciclovir bewirken kann.

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

Die chemische und physikalische Haltbarkeit der rekonstituierten Lösung in der Durchstechflasche beträgt 12 Stunden bei 20 bis 25 °C. Nicht einfrieren.

Die chemische und physikalische Haltbarkeit der rekonstituierten Lösung nach Verdünnung beträgt 24 Stunden bei 2 bis 8 °C. Nicht einfrieren.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Präparat sofort verbraucht werden, es sei denn, das Rekonstitutionsverfahren schließt das Risiko einer mikrobiellen Kontamination aus.

Wenn das Präparat nicht sofort verbraucht wird, liegt es in der Verantwortung des Anwenders, die Dauer der Haltbarkeit und die Aufbewahrungsbedingungen zu beachten.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel gelten keine besonderen Lagerungsbedingungen. Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Faltschachtel mit 5 klaren 10-ml-Glasdurchstechflaschen mit 500 mg Ganciclovir in Form von sterilem lyophilisiertem Ganciclovir-Natrium.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Handhabung und Beseitigung von Ganciclovir

Aufgrund des teratogenen und karzinogenen Potenzials von Ganciclovir beim Menschen ist bei der Handhabung und Beseitigung von Ganciclovir Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.4 und 4.8). Ganciclovir-Lösungen haben einen hohen pH-Wert (9 bis 11).

INGESTION, INHALATION ODER DIREKTEN KONTAKT MIT DER HAUT ODER DEN SCHLEIMHÄUTEN VERMEIDEN.

Im Falle eines Haut- oder Schleimhautkontaktes sofort gründlich mit Wasser und Seife spülen. Die Augen sind mit sterilem Wasser oder, wenn dies nicht zur Verfügung steht, mit Leitungswasser gründlich zu spülen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Ganciclovir sollte als potenziell teratogen und karzinogen für Menschen betrachtet werden.

Rekonstitution

Jede klare 10-ml-Glasdurchstechflasche enthält das Äquivalent von 500 mg Ganciclovir (Freie-Base-Form). Der Inhalt der Durchstechflasche ist folgendermaßen für die Anwendung vorzubereiten:

1. Zur Rekonstitution des lyophilisierten Ganciclovirs 10 ml Wasser für Injektionszwecke in die Durchstechflasche injizieren.

2. Durchstechflasche etwa 60 Sekunden lang schütteln, um das Pulver vollständig aufzulösen. Nach der Rekonstitution enthält die Durchstechflasche eine klare Lösung ohne sichtbare Partikel.

3. Die rekonstituierte Lösung ist vor der Zugabe zur Infusionsflüssigkeit auf sichtbare Partikel zu prüfen.

4. Die chemische und physikalische Haltbarkeit der rekonstituierten Lösung in der Durchstechflasche beträgt 12 Stunden bei 20 bis 25 °C. Nicht einfrieren.

Zubereitung der Infusionslösung

Je nach Gewicht des Patienten und therapeutischer Indikation wird die berechnete Menge aus der Durchstechflasche entnommen und einer geeigneten Infusionsflüssigkeit (üblicherweise 100 ml) zur Anwendung über einen Zeitraum von 1 Stunde hinzugegeben. Folgende Infusionsflüssigkeiten sind nachgewiesenermaßen chemisch und physikalisch mit Ganciclovir kompatibel: Natriumchlorid 0,9 % w/v, Glukose 5 % w/v, Ringer-Lösung, Ringer-Laktat-Lösung. Bitte beachten: Um das Risiko einer bakteriellen Kontamination zu verringern, sollte eine Infusionslösung mit Ganciclovir innerhalb von 24 Stunden nach der Zubereitung verbraucht werden. Die restliche rekonstituierte Lösung in der Durchstechflasche sollte nach 12 Stunden verworfen werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

ADOH B.V.

Godfried Bomansstraat 31 6543 JA Nijmegen

Niederlande

8. ZULASSUNGSNUMMER

89276.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

04. April 2015

10. STAND DER INFORMATION

Juni 2015

11 .VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig