Document: 13.11.2008   Gebrauchsinformation (deutsch) change

• 27.05.2015   Gebrauchsinformation (deutsch)
• 13.11.2008   Gebrauchsinformation (deutsch)

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GE Healthcare

Radioaktives Arzneimittel

Gebrauchsinformation und Fachinformation

GE Healthcare MIBG-131

zur Therapie

Bestell-Nr. 31 J 40 T

GE Healthcare Buchler

38110 Braunschweig

Gebrauchsinformation und Fachinformation

GE Healthcare MIBG-131 zur Therapie

185-493,3 MBq/ml

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung, auf Anforderung hergestellt, in gefrorenem Zustand.

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Anwendung dieses Arzneimittels beginnen.

• Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.

• Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

• Wenn eine der aufgeführten Nebenwirkungen Sie erheblich beeinträchtigt oder Sie Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser Gebrauchsinformation angegeben sind, informieren Sie bitte Ihren Arzt oder Apotheker.

1. Was ist GE Healthcare MIBG-131 zur Therapie und wofür wird es angewendet?

GE Healthcare MIBG-131 zur Therapie ist ein nuklearmedizinisches Therapeutikum zur intravenösen Infusion nach Verdünnen (ATC V10XA02).

Unter der Voraussetzung, dass eine ausreichende Speicherfähigkeit von [¹³¹I]Iobenguan im Tumorgewebe nachgewiesen ist, kann [¹³¹I]Iobenguan zur Therapie des malignenPhäochromozytoms, Neuroblastoms, Karzinoids und medullären Schilddrüsenkarzinoms eingesetzt werden.

Bei benignem Phäochromozytom ist das mit der Anwendung von [¹³¹I]Iobenguan verbundene Risiko nicht vertretbar.

2. Was müssen Sie vor der Anwendung von GE Healthcare MIBG-131 zur Therapie beachten?

GE Healthcare MIBG-131 zur Therapie darf nicht angewendet werden,

- wenn Sie überempfindlich (allergisch) gegen [¹³¹I]Iobenguan oder einen der sonstigen Bestandteile von GE Healthcare MIBG-131 zur Therapie sind.

- während der Schwangerschaft (siehe Schwangerschaft und Stillzeit).

GE Healthcare MIBG-131 zur Therapie darf wegen des Gehaltes an Benzylalkohol nicht bei Neugeborenen, insbesondere nicht bei solchen mit Zeichen der Unreife, angewendet werden.

Besondere Vorsicht bei der Anwendung von GE Healthcare MIBG-131 zur Therapie ist erforderlich:

Ein sorgfältiges Abwägen des therapeutischen Nutzens einerseits und möglicher Risiken andererseits ist insbesondere bei folgenden Erkrankungen und Funktionsstörungen angezeigt: Hypertonie, Überfunktion der Schilddrüse (Hyperthyreose), Engwinkelglaukom, Prostata-adenom mit Restharnbildung, paroxysmale Tachykardie, hochfrequente absolute Arrhythmie, schwere Nierenfunktionsstörungen, Koronar- und Herzmuskelerkrankungen, sklerotische Gefäßveränderungen, Cor pulmonale, unausgeglichene diabetische Stoffwechsellage, Hyper-kalzämie und Hypokaliämie.

Bei Kindern und Jugendlichen ist eine besonders sorgfältige Abwägung zwischen dem zu erwartenden therapeutischen Nutzen und dem mit der Strahlenexposition verbundenen Risiko erforderlich.

[¹³¹I]Iobenguan kann erbgutschädigend wirken. Männern, die mit [¹³¹I]Iobenguan behandelt werden, wird daher empfohlen, während der Behandlung und bis zu 6 Monate danach kein Kind zu zeugen. Frauen sollten während der Behandlung mit [¹³¹I]Iobenguan nicht schwanger werden. Tritt während der Behandlung eine Schwangerschaft ein, so ist die Möglichkeit einer genetischen Beratung zu nutzen.

Verschiedene Arzneimittel, die zur Behandlung des Bluthochdrucks oder psychiatrischer Erkrankungen angewendet werden, treten mit [¹³¹I]Iobenguan in Wechselwirkung (siehe Bei Anwendung von GE Healthcare MIBG-131 zur Therapie mit anderen Arzneimitteln). Eine gleichzeitig durchgeführte Therapie mit diesen Substanzen kann deshalb die Aufnahme und den Verbleib von [¹³¹I]Iobenguan in gesundem und pathologischem Gewebe und somit die diesen Geweben zugeführten Strahlendosen beeinflussen. Diese Arzneimittel sollten deshalb etwa 4 biologische Halbwertszeiten vor der Behandlung mit Iobenguan (^13II) abgesetzt werden.

Insbesondere ist bei der Planung einer Therapie mit [¹³¹I]Iobenguan bei Phäochromozytom-patienten auf die Inkompatibilität mit bestimmten Antihypertensiva zu achten. Falls erforderlich, können diese durch Propranolol ersetzt werden.

Die Schilddrüse muss 24 bis 48 Stunden vor Anwendung von [¹³¹I]Iobenguan bis 3 Wochen danach mit Kalium iodatum (entsprechend 100 mg Iod per diem) blockiert werden.

In der ersten Woche nach der letzten Anwendung muss das Blutbild alle zwei Tage und in den darauf folgenden drei Wochen einmal wöchentlich bestimmt werden.

Es ist ratsam, über einen Zeitraum von ungefähr einer Woche nach der Anwendung Ganzkörperaufnahmen durchzuführen, damit die biologische Verteilung des [¹³¹I]Iobenguan beobachtet und die Aufnahme in den Tumorherden quantifiziert werden können.

Mehrfachanwendungen sind möglich. Die Zahl der Wiederholungen wird durch die toxischen Wirkungen auf das Knochenmark eingeschränkt. In der Fachliteratur wurde über kumulative Aktivitäten bis zu 29,6 GBq berichtet.

Die Aufnahme von Iobenguan in die chromaffinen Speichergranula kann in seltenen Fällen zu einer schnellen Freisetzung von Noradrenalin und dadurch zur Hochdruckkrise führen. Eine Kontrolle des EKG und des Blutdrucks kann bei einigen Patienten indiziert sein.

Wegen der möglichen Gewebsschädigung ist während der Infusion des Arzneimittels sorgfältig darauf zu achten, dass das radioaktive Material nicht aus dem Gefäß austritt und in das umgebende Gewebe gelangt. Des Weiteren ist darauf zu achten, dass der Wasserhaushalt des Patienten bei Therapiebeginn ausgeglichen ist und der Patient mindestens in den ersten 24 Stunden nach der Therapie reichlich Flüssigkeit zu sich nimmt und häufig die Blase entleert.

Eine Kontamination durch die vom Patienten ausgeschiedene Radioaktivität muss vermieden werden.

Hinweise für die Anwendung bei bestimmten Patientengruppen

Bei der Behandlung von Phäochromozytom-Patientenmit [¹³¹I]Iobenguan in therapeutischen Dosen ist zu beachten, dass aufgrund der Erkrankung die Katecholaminspiegel im Blut erhöht sein können. Eine Freisetzung von Katecholaminen aus den chromaffinen Granula durch Iobenguan kann außerdem nicht ausgeschlossen werden. Die Infusion sollte deshalb mit besonderer Vorsicht erfolgen, um ggf. ungünstige adrenerge Wirkungen auszuschließen.

Bei Patienten mit reduzierter Nierenfunktion aufgrund einer vorangegangenen Behandlung mit Zytostatika (z. B. mit Cisplatin-Präparaten) ist unter Umständen eine Anpassung der Aktivitätsdosierung erforderlich.

Bei Patienten mit diffuser Tumorinfiltration des Knochenmarkskönnen ernsthafte sekundäre Strahlenschäden auftreten. Die Verletzlichkeit des Knochenmarks ist insbesondere bei vorhergegangener oder gleichzeitiger Chemotherapie erhöht. Ernsthafte Knochenmarksdepressionen sind auch bei Patienten mit vorangegangenen Knochenmarkstransplantationen aufgetreten. Die toxischen Wirkungen auf das Knochenmark bei der Therapie mit [¹³¹I]Iobenguan müssen ständig mit größter Sorgfalt beobachtet werden.

Die Therapie mit [¹³¹I]Iobenguan sollte nur für Patienten in Erwägung gezogen werden, bei denen eine Transplantation mit autologem Knochenmark, das keine oder nur wenige Tumorzellen enthält, möglich ist.

Wichtige Information über bestimmte sonstige Bestandteile von GE Healthcare MIBG-131 zur Therapie:

Das Arzneimittel enthält Benzylalkohol: 10 mg/ml.

GE Healthcare MIBG-131 zur Therapieenthält Natrium: 0,15 mmol/ml (3,54 mg/ml). Wenn Sie eine kochsalzarme Diät einhalten müssen, sollten Sie dies berücksichtigen.

Bei Anwendung von GE Healthcare MIBG-131 zur Therapie mit anderen Arzneimitteln:

Bitte informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen/anwenden bzw. vor kurzem eingenommen/angewendet haben, auch wenn es sich um nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel handelt.

Nifedipin (ein Calcium-Kanal-Blocker) kann die Retention von Iobenguan in den adrenergen Speichervesikeln verlängern. Bei therapeutischer Verabreichung der folgenden Substanzen wurde eine verminderte Aufnahme des [¹³¹I]Iobenguan in Tumoren der Neuralleiste beobachtet: Reserpin, Labetalol, trizyklische Antidepressiva (Amitriptylin und Derivate wie Doxepin, Amoxepin; Imipramin und Derivate), Loxapin, Kokain, Calcium-Kanal-Blocker (Diltiazem, Nifedipin, Verapamil), Sympathomimetika (z. B. auch in Nasentropfen enthaltene wie Phenylephrin, Ephedrin oder Phenylpropylamin).

Nicht erwiesen, jedoch zu erwarten, ist auch eine verminderte Anreicherung von [¹³¹I]Iobenguan bei der Therapie mit Antihypertensiva, die postganglionäre sympathische Neuronen blockieren (z. B. Bethanidin, Debrisoquin, Bretylium und Guanethidin) sowie bei Verabreichung der Antidepressiva Maprotilin und Trazodon. Diese Arzneimittel sollten rechtzeitig vor der Anwendung von [¹³¹I]Iobenguan abgesetzt werden, um zu vermeiden, dass die erreichbare Energiedosis im Tumor gemindert und dadurch die Effektivität der Therapie beeinträchtigt wird.

Antiemetika zur Behandlung der mit einer therapeutischen [¹³¹I]Iobenguan -Anwendung im Allgemeinen einhergehenden Übelkeit sollten mit Vorsicht ausgewählt werden. Antiemetika aus der Wirkstoffgruppe der Dopamin- oder Serotoninrezeptor-Antagonisten in den üblichen klinischen Dosierungen interferieren nicht mit der Iobenguanaufnahme.

Wichtigste Inkompatibilitäten

Um die Stabilität des radioaktiven Arzneimittels nicht zu beeinträchtigen, darf es nicht mit anderen Arzneimitteln oder Komponenten (z. B. Radiodiagnostika, die mit Technetium-99m markiert sind) gemischt oder zusammen verabreicht werden.

Schwangerschaft und Stillzeit

Fragen Sie vor der Einnahme/Anwendung von allen Arzneimitteln Ihren Arzt oder Apotheker um Rat.

Schwangerschaft

Falls es erforderlich ist, einer Frau im gebärfähigen Alter ein radioaktives Arzneimittel zu verabreichen, so ist festzustellen, ob eine Schwangerschaft vorliegt. Grundsätzlich muss von einer Schwangerschaft ausgegangen werden, wenn die Menstruation ausgeblieben ist.

Nuklearmedizinische Untersuchungen bei Schwangeren beinhalten auch eine Strahlenexposition des Feten. Die Verabreichung von 7,4 GBq ergibt eine im Uterus absorbierte Dosis von 592 mGy. Strahlendosen über 0,5 mGy werden für den Fetus als potentielles Risiko betrachtet. Eine Therapie mit [¹³¹I]Iobenguan darf daher während der Schwangerschaft nicht durchgeführt werden.

Stillzeit

Nach Verabreichung einer diagnostischen [¹³¹I]Iobenguan-Dosis an eine stillende Mutter waren 0,03 % der injizierten Aktivität in der Muttermilch nachweisbar. Bei einem therapeutischen Einsatz während der Stillzeit ist abzustillen.

Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen:

Therapeutische Dosen von [¹³¹I]Iobenguan dürfen nur bei stationärer Unterbringung des Patienten verabreicht werden.

3. Wie ist GE Healthcare MIBG-131 zur Therapie anzuwenden?

Wenden Sie GE Healthcare MIBG-131 zur Therapie immer genau nach der Anweisung des Arztes an. Bitte fragen Sie bei Ihrem Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht ganz sicher sind.

Falls vom Arzt nicht anders verordnet, sind folgende Aktivitäten üblich:

- "Feste" therapeutische Aktivitäten von 3,7 - 7,4 GBq (100 - 200 mCi)

- individuell auf der Basis vorangegangener dosimetrischer Studien berechnete [¹³¹I]Iobenguan Aktivitäten

Die Aktivität sowie die Intervalle zwischen möglichen wiederholten Anwendungen werden hauptsächlich durch die Art des Tumors und die hämatologische Radiotoxizität bestimmt. Bei hoher Tumorprogredienz sind kürzere Zeiträume zwischen den wiederholten Anwendungen möglich.

Die empfohlenen Aktivitäten gelten für Kinder und Erwachsene gleichermaßen. Für ältere Personen sind keine besonderen Dosierungen erforderlich.

Bei jedem Patienten ist eine sorgfältige Abwägung zwischen dem zu erwartenden therapeutischen Nutzen und dem mit der Strahlenexposition verbundenen Risiko vorzunehmen. Um die Strahlendosis so gering wie möglich zu halten, darf die zu verabreichende Aktivität nicht höher bemessen werden, als für die therapeutische Wirksamkeit erforderlich ist.

Art und Dauer der Anwendung

Einmalige langsameintravenöse Infusion der aufgetauten Lösung über 1 - 4 Stunden. Die Schilddrüse muss ab 24 - 48 Stunden vor bis etwa 3 Wochen nach der Applikation blockiert werden (Kalium iodatum, entprechend 100 mg Iod täglich).

Eine Wiederholung der Therapie sollte in Abhängigkeit von der Knochenmarksfunktion frühestens nach 6 - 8 Monaten erfolgen. Bei einer "De-Novo"-Therapie des Neuroblastoms mit [¹³¹I]Iobenguan werden wiederholte Verabreichungen in Intervallen von 4 Wochen empfohlen.

Wichtiger Hinweis für das Auftauen des Präparates

Das Auftauen des Präparates muss im Bleitopf erfolgen - entweder 1 Stunde im Wasserbad bei 40 – 50°C oder 3 Stunden bei Raumtemperatur. Die aufgetaute Lösung sollte zur Infusion mit einem geeigneten Volumen (> 50 ml physiologische Kochsalzlösung) verdünnt werden.

Wenn Sie eine größere Menge GE Healthcare MIBG-131 zur Therapie angewendet haben als Sie sollten

Überdosierungseffekte sind vor allem auf die Freisetzung von Adrenalin durch Iobenguan zurückzuführen. Dieser Effekt ist nur von kurzer Dauer und erfordert Maßnahmen, die eine Blutdrucksenkung bewirken. Die sofortige Injektion eines schnell wirkenden -adrenergen Blockers (z. B. Phentolamin), gefolgt von einem -Blocker (z. B. Propranolol), ist erforderlich. Da Iobenguan renal eliminiert wird, sollte eine zu hohe Strahlenbelastung durch forcierte Diurese und möglichst häufige Blasenentleerungen reduziert werden.

4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann GE Healthcare MIBG-131 zur Therapie Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt:

Sehr häufig: mehr als 1 von 10 Behandelten

Häufig: weniger als 1 von 10, aber mehr als 1 von 100 Behandelten

Gelegentlich: weniger als 1 von 100, aber mehr als 1 von 1000 Behandelten

Selten: weniger als 1 von 1000, aber mehr als 1 von 10 000 Behandelten

Sehr selten: weniger als 1 von 10 000 Behandelten

Nicht bekannt: Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar

Mögliche Nebenwirkungen:

In Einzelfällen können nach therapeutischer Gabe von [¹³¹I]Iobenguan pectanginöse Beschwerden, Tachykardie, transiente Hypertonie, Hitzegefühl oder Abdominalschmerz beobachtet werden, die während oder unmittelbar nach der Infusion auftreten. Diese Nebenwirkungen treten erfahrungsgemäß bei schneller Infusion häufiger auf. Sie klingen innerhalb kurzer Zeit (weniger als 1 Stunde) wieder ab. Gelegentlich sind rezidivierende hypertensive Krisen über mehrere Tage beobachtet worden. Ebenfalls in Einzelfällen kann es zu Hypersensibilitätsreaktionen wie Urtikaria, Gesichtsrötung, Schüttelfrost, Fieber oder Übelkeit bis hin zu anaphylaktischen Reaktionen kommen.

Häufig ist nach Therapie eine reversible Knochenmarksdepression mit Abfall der Leukozyten und Thrombozyten zu beobachten. Ebenfalls häufig werden Übelkeit und Erbrechen während und nach der Infusion therapeutischer Dosen beschrieben.

Bei Patienten mit diffuser Tumorinfiltration des Knochenmarks können ernsthafte sekundäre Strahlenschäden auftreten. Ernsthafte Knochenmarksdepressionen sind auch bei Patienten mit vorangegangenen Knochenmarkstransplantationen aufgetreten.

Selten wurden irreversible, letale Knochenmarksaplasien beschrieben. In der Regel sind hierbei additive Effekte nach oder bei gleichzeitiger Chemotherapie anzunehmen.

Selten können Überempfindlichkeitsreaktionen durch Benzylalkohol auftreten.

Die in der klinischen Literatur berichteten Nebenwirkungen, wie Knochenmarks- und Blutzelldepressionen sowie Übelkeit und Erbrechen nach Verabreichung extrem hoher Radioaktivitätsdosen bei Neuroblastompatienten sind als radiotoxische Effekte einzustufen.

Andere Nebenwirkungen, wie pectanginöse Beschwerden, Tachykardie, transiente Hypertonie und Hitzegefühl, die sehr selten bei Phäochromozytompatienten beobachtet wurden, lassen auf den ersten Blick eine pharmakologische Wirkung des Noradrenalin-Analogons vermuten. Diese Symptome können jedoch sowohl völlig unspezifisch als auch auf die Grunderkrankung der Patienten zurückzuführen sein, die unter anderem durch hohe Katecholaminspiegel und hohe mobilisierbare Katecholamindepots gekennzeichnet ist.

Die häufigsten Nebenwirkungen bei Kindern sind Thrombozytopenien (isoliert) oder Knochenmarksdepressionen, insbesondere bei Tumorinfiltrationen des Knochenmarks.

Bei Auftreten von Überempfindlichkeitsreaktionen darf keine weitere Zufuhr des Arzneimittels erfolgen. Um im Notfall unverzüglich reagieren zu können, sollten entsprechende Instrumente (u. a. Trachealtubus und Beatmungsgerät) und Medikamente griffbereit sein.

Informieren Sie bitte Ihren Arzt oder Apotheker, wenn eine der aufgeführten Nebenwirkungen Sie erheblich beeinträchtigt oder Sie Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser Gebrauchsinformation angegeben sind.

5. Wie ist GE Healthcare MIBG-131 zur Therapie aufzubewahren?

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Verpackung angegebenen Verfalldatum (2 Tage nach dem Kalibriertermin) verwendet werden.

Aufbewahrungsbedingungen :

Das Arzneimittel muss in der gekühlten Verpackung in Trockeneis im Dunkeln aufbewahrt werden. Nach dem Auftauen ist es nach Vorschrift zu verdünnen und sofort, spätestens aber bis zwei Stunden danach zu verwenden.

Das Arzneimittel darf nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall entsorgt werden (siehe 8. Vorsichtsmaßnahmen zur Vermeidung von Gefahren für die Umwelt/Maßnahmen für die Entsorgung).

6. Weitere Informationen

Was GE Healthcare MIBG-131 zur Therapie enthält:

Der Wirkstoff ist: [¹³¹I]Iobenguan

1 ml Injektionslösung enthält 185 - 493,3 MBq (5 - 13,3 mCi) [¹³¹I]Iobenguan am Kalibriertermin.

Physikalische Eigenschaften des Nuklids:

Iod-131 wird im Kernreaktor durch die Bestrahlung von Tellur-130 mit Neutronen erzeugt. Das Nuklid kann auch durch die Extraktion von Urankernspaltungsprodukten gewonnen werden. Es zerfällt unter Emission von Gammaquanten u. a. mit Energien von 0,365 MeV (81,7 %), 0,637 MeV (7,2 %) und 0,284 MeV (6,1 %) und Beta-Strahlung mit einer Energie von 0,606 MeV zu stabilem Xenon-131. Die physikalische Halbwertszeit beträgt 8,02 Tage.

Die sonstigen Bestandteile sind:

1 ml Injektionslösung enthält:

Benzylalkohol, 10 mg; Iobenguan, Wasser für Injektionszwecke, Natriumchlorid, Kupfer(II)-nitrat, Essigsäure.

Wie GE Healthcare MIBG-131 zur Therapie aussieht und Inhalt der Packung:

Packungsgrößen

Auf jeder Durchstechflasche sind der Inhalt in ml und die Radioaktivitätskonzentration in MBq/ml angegeben.

Pharmazeutischer Unternehmer und Hersteller:

GE Healthcare Buchler GmbH & Co. KG

Gieselweg 1

38110 Braunschweig

Telefon 05307/930-0

Durchwahl Auftragsannahme

Telefon 05307/930-71 gebührenfrei: 0800/100 70 87

Telefax 05307/930-276 gebührenfrei: 0800/100 70 86

Diese Gebrauchsinformation wurde zuletzt überarbeitet im 11/2008

Die folgenden Informationen sind nur für Ärzte bzw. medizinisches Fachpersonal bestimmt:

7. Pharmakologische Eigenschaften

Iobenguan (auch (3-Iodbenzyl)-guanidin, m-Iodbenzylguanidin, mIBG) ist ein Analogon des Neurotransmitters Noradrenalin, mit einer Guanidin-Seitenkette. Diese verleiht dem Wirkstoff Ähnlichkeit mit dem Ganglienblocker Guanethidin. Wie Noradrenalin wird Iobenguan vor allem in den chromaffinen Granula postganglionärer Neuronen des sympathischen Nervensystems und im Nebennierenmark aufgenommen und gespeichert.

Pharmakologische Eigenschaften

Die Aufnahme von Iobenguan über die Zellmembranen sowohl von normalen als auch transformierten Zellen adrenergen Gewebes geschieht bei niedrigen Plasmakonzentrationen des Arzneimittels hauptsächlich mittels eines aktiven Prozesses.

So wurde im Tierversuch gezeigt und in der klinischen Anwendung bestätigt, dass typische Blockierer des Katecholamin-Aufnahmemechanismus, wie z. B. trizyklische Antidepressiva und Reserpin, die Anreicherung von Iobenguan im Nebennierenmark drastisch reduzieren. Bei hohen Plasmakonzentrationen des Iobenguans gelangt das Arzneimittel hauptsächlich durch passive Diffusion in die Zellen. Dieser Mechanismus kann nicht gesättigt werden und ist einer Hemmung weniger zugänglich. Intrazelluläres Iobenguan wird zumindest teilweise aktiv in die chromaffinen Granula der Zellen transportiert. Iobenguan kann außerdem Katecholamine aus den intrazellulären Speichern freisetzen. Bei verschiedenen Formen autonomer Denervierung (Horner's Syndrom, diabetisch autonome Neuropathie, Shy-Drager-Syndrom) wird eine reduzierte Anreicherung in den betroffenen Organen beobachtet. Im Gegensatz zu Noradrenalin interagiert Iobenguan jedoch anscheinend nicht mit - oder -Rezeptoren: -Blocker haben keinen Einfluß auf die Anreicherung des Iobenguan im Nebennierenmark, und nur hohe Konzentrationen eines -Blockers konnten im Tierversuch eine deutliche Hemmung der Iobenguan-Anreicherung bewirken.

Toxikologische Eigenschaften

Aktute Toxizität:

Im Tierversuch (Ratte) wurde für nicht radioaktiv markiertes Iobenguan eine Dosis letalis media (LD₅₀) von durchschnittlich 24,3 mg/kg ermittelt. Die meisten Mortalitäten traten während oder kurz nach Injektion der Substanz auf. Zu den toxischen Symptomen zählten Bewußtseins- und Koordinationsstörungen, verminderte Reflexe, Zyanose, Mydriasis, Exophthalmus, Piloarrektion und reduzierte Atemfrequenz, bis hin zum kurzzeitigen Atemstillstand; diese Symptome führten entweder zum Exitus oder klangen innerhalb einer Stunde p. i. ab.

Im Jahresbericht für 1990 des Niederländischen Krebsinstituts wurde berichtet, dass in einer weiteren Studie zur akuten Toxizität in der Ratte bis zu einer Dosis von 20 mg/kg der nicht markierten Substanz keine toxischen Symptome beobachtet wurden. In diesem Bericht wurde festgestellt, dass Dosen bis zu 150 mg Iobenguan für die Anwendung am Menschen noch als sicher gelten.

Bei Verabreichung von 80 mg des nicht radioaktiv markierten Iobenguans an Patienten wurden keine Nebenwirkungen festgestellt.

Für die Therapie mit [¹³¹I]Iobenguan werden üblicherweise Aktivitäten von 3,7 bis 7,4 GBq angewendet; 7,4 GBq (am Kalibrierungstermin) des GE Healthcare MIBG-131 zur Therapie enthalten bis zu 5,6 mg Iobenguan. Bezogen auf einen Standardmenschen von 70 kg Körpergewicht steht diese Menge zur Mindestmenge, die im Tierversuch toxische Wirkungen zeigte, im Verhältnis 1 : 250.

Toxizität nach wiederholter Verabreichung:

Im Tierversuch (Spezies nicht genannt) wurde nach wiederholter Verabreichung des unmarkierten Iobenguan an 9 aufeinander folgenden Tagen bei Gesamtdosen bis zu 360 mg/kg keine toxische Wirkung bis zu einer Dosis von 40 mg/kg beobachtet.

Kanzerogenität:

Bisher liegen keine Untersuchungen zur Kanzerogenität von [¹³¹I]Iobenguan vor. Mögliche kanzerogene Wirkungen sind eher als Folge der Strahlenexposition denn infolge der Substanzeigenschaften denkbar. Die biologische Verteilung des [¹³¹I]Iobenguan ähnelt der des [¹³¹I]Natriumiodid. In der Literatur ist bisher über 13 Fälle einer strahleninduzierten Leukämie nach ¹³¹Iod-Exposition berichtet worden. Bei Patienten, die mit ¹³¹Iod zur Therapie eines metastasierenden Schilddrüsenkarzinoms behandelt worden waren, traten im Folgezeitraum von 25 Jahren keine Fälle von strahleninduzierter Leukämie auf.

Mutagenität:

Ionisierende Strahlen können Krebs und Erbgutveränderungen erzeugen. Dazu liegen für dieses Arzneimittel keine Untersuchungen vor. Die eingesetzte Strahlendosis, die mit der therapeutischen Anwendung dieses radioaktiven Arzneimittels verbunden ist, lässt jedoch ein entsprechendes Risiko vermuten.

Reproduktionstoxizität:

Zur Embryotoxizität des Iobenguans liegen keine Untersuchungen vor. Die Anwendung von [¹³¹I]Iobenguan bei Schwangeren ist kontraindiziert.

Über einen Behandlungszeitraum von 25 Jahren wurde bei Personen, die als Kinder mit Radioiod zur Behandlung eines Schilddrüsenkarzinoms therapiert wurden, keine Abnahme der Fertilität oder Zunahme kongenitaler Veränderungen der Nachkommen im Vergleich zur Normalbevölkerung festgestellt.

Toxizität von Benzylalkohol:

Benzylalkohol kann bei Erwachsenen Überempfindlichkeitsreaktionen hervorrufen. Bei Neugeborenen, insbesondere bei solchen mit Zeichen der Unreife wurden zum Teil letale toxische Reaktionen nach Verabreichung benzylalkoholhaltiger Infusionslösungen beobachtet. Dabei wurden aus Unkenntnis über mehrere Tage täglich mindestens 130 mg/kg Körpergewicht der Substanz verabreicht. Die klinischen Symptome präsentierten sich als schwere metabolische Azidose mit einhergehender progressiver Enzephalopathie. Die Anwendung benzylalkoholhaltiger Arzneimittel ist deshalb bei Neugeborenen kontraindiziert.

Pharmakokinetische Eigenschaften

Nach i. v.-Applikation wird Iobenguan vor allem zellgebunden (Erythrozyten, Thrombozyten) im Blut transportiert. In den ersten Minuten nach Verabreichung erfolgt eine rasche renale Filtration, die nach wenigen Minuten wieder abfällt. Leber und Herz zeigen in den ersten 5 Minuten eine schnelle Akkumulation, die bis zu etwa 30 Minuten konstant bleibt. Ab etwa 4 Stunden p. i. zeigen sich die höchsten physiologischen Konzentrationen in Myokard, Leber, Milz und Speicheldrüsen, transient auch in den mittleren und basalen Lungenabschnitten. Die Darstellung des Kolons variiert sehr stark. Die Halbwertszeiten in den verschiedenen Organen weisen sehr große interindividuelle Unterschiede auf. So wird der Tracer aus dem Blut mit einer effektiven Halbwertszeit von 38,8 ± 11 Stunden und aus der Leber mit einer Halbwertszeit von 50,6 ± 17 Stunden eliminiert. Die effektiven Halbwertszeiten für die Elimination aus Tumorgewebe sind zum Teil deutlich länger: sie betragen für Phäochromozytome 13 Stunden, für Karzinoide 91 und für Neuroblastome 88 Stunden. Bei Kindern mit Neuroblastom wurden für die Verweildauer von Iobenguan in der Leber biologische Halbwertszeiten von 8 - 145 Stunden ermittelt.

Innerhalb von 24 Stunden werden ca. 55 % des injizierten Iobenguans im Urin wiedergefunden. Nach 4 - 6 Tagen sind ungefähr 70 - 90 % des Tracers auf diesem Wege ausgeschieden. Die Guanidinseitenkette schützt das mIBG vor enzymatischer Oxidation. So gelangt der größte Teil des ausgeschiedenen Tracers in unveränderter Form in den Urin. Nur nach hohen therapeutischen Dosen wurden bei einigen Phäochromozytompatienten Metabolite des Wirkstoffs im Urin nachgewiesen. In diesen Fällen wurden ca. 2 - 5 % der eingesetzten Radioaktivität als freies Iodid wiedergefunden, ca. 2 - 10 % in Form der meta-Iodhippursäure [¹³¹I] und < 2 % als 4-Hydroxy-3-Iodbenzylguanidin[¹³¹I].

Strahlenexposition

Die durchschnittliche Strahlenexposition nach intravenöser Applikation von [¹³¹I]Iobenguan beträgt bei ausreichender Schilddrüsenblockade nach ICRP 53 (Angaben in mGy/MBq):

Organ Erwachsene 15,0 J 10,0 J 5,0 J 1,0 J

Nebenniere 0,17 0,23 0,33 0,45 0,69

Blasenwand 0,59 0,73 1,1 1,7 3,3

Knochenoberfläche 0,061 0,072 0,11 0,18 0,36

Mamma 0,069 0,069 0,11 0,18 0,35

Gastrointestinaltrakt

Magenwand 0,077 0,093 0,15 0,25 0,47

Dünndarm 0,074 0,091 0,15 0,24 0,45

oberer Dickdarm 0,08 0,096 0,16 0,26 0,48

unterer Dickdarm 0,068 0,081 0,13 0,21 0,39

Herz 0,072 0,091 0,14 0,2 0,35

Nieren 0,12 0,14 0,21 0,3 0,51

Leber 0,83 1,1 1,6 2,4 4,6

Lunge 0,19 0,28 0,39 0,6 1,2

Ovarien 0,066 0,088 0,14 0,23 0,42

Pankreas 0,1 0,13 0,2 0,32 0,57

Speicheldrüsen 0,23 0,28 0,38 0,51 0,75

Rotes Knochenmark 0,067 0,083 0,13 0,19 0,35

Milz 0,49 0,69 1,1 1,7 3,2

Testes 0,059 0,07 0,11 0,19 0,36

Schilddrüse 0,05 0,065 0,11 0,18 0,35

Uterus 0,08 0,1 0,16 0,26 0,48

Sonstiges Gewebe 0,062 0,075 0,12 0,19 0,37

Effektive Dosis 0,2 0,26 0,4 0,61 1,1

(mSv/MBq)

Bei den angegebenen Strahlenexpositionen ist zu beachten, dass die infolge der Grunderkrankung auftretenden Funktionsstörungen zu signifikant erhöhten Strahlenexpositionen von Organen, die nicht Zielorgane der Therapie sind, führen können. Insbesondere bei eingeschränkter Nierenfunktion können die Strahlenexpositionen verschiedener Organe (insbesondere des Knochens, Knochenmarks und der Lunge) sowie die effektive Dosis beträchtlich ansteigen.

8. Vorsichtsmaßnahmen zur Vermeidung von Gefahren für die Umwelt/Maßnahmen für die Entsorgung

Radioaktive Arzneimittel dürfen nur unter Vorkehrungen zum Schutz vor ionisierenden Strahlen und unter Beachtung pharmazeutischer Qualitätsanforderungen zubereitet und angewendet werden.

Mit radioaktiven Arzneimitteln behandelte Patienten stellen einen Risikofaktor für andere Personen aufgrund der vom Patienten ausgehenden Strahlung oder aufgrund von Ausscheidungen der Patienten dar. Zur Vermeidung der Exposition von Dritten und zur Vermeidung von Kontaminationen sind geeignete Vorsichtsmaßnahmen zu treffen.

Nach Gebrauch sind sämtliche Materialien (fest und flüssig), die in Zusammenhang mit der Zubereitung und Anwendung von radioaktiven Arzneimitteln verwendet wurden, zu dekontaminieren oder als radioaktiver Abfall zu behandeln. Radioaktiver Abfall, einschließlich nicht verwendeter Arzneimittel, ist gemäß den gesetzlichen Vorschriften und Auflagen zu entsorgen.

Gesetzliche Bestimmungen:

„Verordnung für die Umsetzung von EURATOM-Richtlinien zum Strahlenschutz“ vom 20.7.2001, Bundesgesetzblatt I, Nr. 38, S. 1714ff (2001).

„Strahlenschutz in der Medizin. Richtlinie nach der Verordnung über den Schutz vor Schäden durch ionisierende Strahlen (Strahlenschutzverordnung – StrlSchV)“ vom 24.6.2002, Bundesanzeiger, Nr. 207a (2002).

9. Zulassungsnummer

18966.00.00

10. Datum der Zulassung

25.04.1997

Verschreibungspflichtig