Document: 14.04.2015   Fachinformation (deutsch) change

• 14.04.2015   Fachinformation (deutsch)
• 13.08.2014   Fachinformation (deutsch)

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Gemcitabin ist in Kombination mit Cisplatin zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Harnblasenkarzinoms angezeigt.

Gemcitabin ist zur Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Adenokarzinom des Pankreas angezeigt. Gemcitabin ist in Kombination mit Cisplatin als Erstlinientherapie bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht kleinzelligen Brochialkarzinom (NSCLC) angezeigt. Eine GemcitabinMonotherapie kann bei älteren Patienten oder solchen mit einem Performance-Status 2 in Betracht gezogen werden.

Gemcitabin ist in Kombination mit Carboplatin zur Behandlung von Patientinnen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem epithelialem Ovarialkarzinom bei Patientinnen mit einem Rezidiv nach einer rezidivfreien Zeit von mindestens 6 Monaten nach einer platinbasierten Erstlinientherapie angezeigt.

Gemcitabin ist angezeigt in Kombination mit Paclitaxel für die Behandlung von Patientinnen mit nicht operablem, lokal rezidiviertem oder metastasiertem Brustkrebs, bei denen es nach einer adjuvanten/neoadjuvanten Chemotherapie zu einem Rezidiv kam. Die vorausgegangene Chemotherapie sollte ein Anthrazyklin enthalten haben, sofern dieses nicht klinisch kontraindiziert war.

4.2    Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die Behandlung mit Gemcitabin sollte nur durch einen Arzt mit Chemotherapieerfahrung bei Krebserkrankungen erfolgen.

Empfohlene Dosierung

Harnblasenkarzinom

Kombinationstherapie

Die empfohlene Dosis für Gemcitabin beträgt 1000 mg/m² Körperoberfläche über einen Zeitraum von 30 Minuten intravenös infundiert. Die Dosis sollte an den Tagen 1, 8 und 15 jedes 28-tägigen Behandlungszyklus in Kombination mit Cisplatin gegeben werden. Cisplatin wird in einer Dosis von 70 mg/m² Körperoberfläche am Tag 1 nach Gemcitabin oder am Tag 2 jedes 28-tägigen Behandlungszyklus gegeben. Dieser vierwöchige Zyklus wird anschließend wiederholt.

Eine Dosisreduktion, abhängig von dem beim Patienten auftretenden Toxizitätsgrad, kann entweder während eines laufenden Behandlungszyklus oder beim nächsten Behandlungszyklus erfolgen.

Pankreaskarzinom

Die empfohlene Dosis für Gemcitabin beträgt 1000 mg/m² Körperoberfläche über einen Zeitraum von 30 Minuten intravenös infundiert. Dies sollte während eines Zeitraums von sieben Wochen einmal wöchentlich wiederholt werden. Danach folgt eine Woche Pause. In den anschließenden Behandlungszyklen sollte die Infusion über einen Zeitraum von 3 Wochen einmal wöchentlich gegeben werden, gefolgt von einer Woche Pause. Eine Dosisreduktion, abhängig vom Toxizitätsgrad, kann entweder während eines laufenden Behandlungszyklus oder beim nächsten Behandlungszyklus erfolgen.

Nicht kleinzelliges Bronchialkarzinom Monotherapie

Die empfohlene Dosis für Gemcitabin beträgt 1000 mg/m² Körperoberfläche als 30 minütige intravenöse Infusion. Diese wird einmal wöchentlich über einen Zeitraum von 3 Wochen wiederholt, gefolgt von einer Woche Pause. Dieser 4-Wochen-Zyklus wird anschließend wiederholt. Eine Dosisreduktion, abhängig vom Grad der Toxizität beim Patienten, kann entweder während eines laufenden Behandlungszyklus oder beim nächsten Behandlungszyklus erfolgen.

Kombinationstherapie

Die empfohlene Dosis für Gemcitabin beträgt 1250 mg/m² Körperoberfläche an den Tagen 1 und 8 des Behandlungszyklus (21 Tage) als 30 minütige intravenöse Infusion. Eine Dosisreduktion, abhängig vom Grad der Toxizität beim Patienten, kann entweder während eines laufenden Behandlungszyklus oder beim nächsten Behandlungszyklus erfolgen. Cisplatin wurde in Dosierungen von 75-100 mg/m² einmal alle 3 Wochen eingesetzt.

Brustkrebs

Kombinationstherapie

Für die Kombination von Gemcitabin mit Paclitaxel werden eine intravenöse Infusion von Paclitaxel (175 mg/m² Körperoberfläche) über einen Zeitraum von etwa 3 Stunden am Tag 1 jedes 21-tägigen Behandlungszyklus und anschließend an den Tagen 1 und 8 eine intravenöse Infusion von Gemcitabin (1250 mg/m² Körperoberfläche) über einen Zeitraum von 30 Minuten empfohlen.

Eine Dosisreduktion, abhängig von dem bei der Patientin auftretenden Toxizitätsgrad, kann entweder während eines laufenden Behandlungszyklus oder beim nächsten Behandlungszyklus erfolgen. Vor der Anwendung der Kombination von Gemcitabin und Paclitaxel sollte die Patientin eine absolute Granulozytenzahl von mindestens 1.500 (x 10⁶/l) haben.

Ovarialkarzinom

Kombinationstherapie

Für Gemcitabin in Kombination mit Carboplatin wird eine Dosis von 1000 mg Gemcitabin/m² Körperoberfläche an den Tagen 1 und 8 jedes 21-tägigen Behandlungszyklus, über einen Zeitraum von 30 Minuten intravenös infundiert, empfohlen. Nach Gemcitabin wird Carboplatin am Tag 1 gegeben, wobei eine Area under curve (AUC) von 4,0 mg/mhmin erreicht werden sollte. Eine Dosisreduktion, abhängig vom Toxizitätsgrad, kann entweder während eines laufenden Behandlungszyklus oder beim nächsten Behandlungszyklus erfolgen.

Monitoring der Toxizitäten und Dosisanpassung aufgrund der Toxizität

Dosisanpassung aufgrund nicht-hämatologischer Toxizität Regelmäßige körperliche Untersuchungen und eine Kontrolle der Nieren-und Leberfunktion müssen durchgeführt werden, um nicht-hämatologische Toxizitäten festzustellen.

Gemcitabin Accord 100 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 440 mg wasserfreies Ethanol pro ml Konzentrat.

Dies sollte bei Hochrisikogruppen wie etwa Patienten mit Lebererkrankung oder Epilepsie in Erwägung gezogen werden (siehe auch Abschnitt 4.4).

Eine Dosisreduktion, abhängig von dem bei dem Patienten auftretenden Toxizitätsgrad, kann entweder während eines laufenden Behandlungszyklus oder beim nächsten Behandlungszyklus erfolgen. Generell muss eine Therapie mit Gemcitabin bei schwerer (Grad 3 oder 4) nicht-hämatologischer Toxizität, mit Ausnahme von Übelkeit/Erbrechen, abhängig von der Beurteilung des behandelnden Arztes ausgesetzt werden oder die Dosis reduziert werden. Die nächste Gabe muss ausgesetzt werden, bis die Toxizität nach Beurteilung des Arztes abgeklungen ist. Zu Dosisanpassungen von Cisplatin, Carboplatin und Paclitaxel in einer Kombinationstherapie, sehen Sie bitte in den entsprechenden Fachinformationen nach.

Dosisanpassung aufgrund der hämatologischen Toxizität Beginn eines Zyklus

Bei allen Indikationen muss der Patient vor jeder Dosis hinsichtlich Thrombozyten- und Granulozytenzahl überwacht werden. Die Patienten müssen mindestens absolute Granulozytenzahlen von 1.500 (x 10⁶/l) und Thrombozytenzahlen von 100.000 (x 10⁶/l) vor dem Beginn eines Zyklus haben.

Innerhalb eines Zyklus

Dosisanpassungen von Gemcitabin innerhalb eines Zyklus müssen nach folgenden Tabellen vorgenommen werden:

Dosisanpassung von Gemcitabin innerhalb eines Zyklus für Blasenkarzinom, NSCLC und Pankreaskarzinom, bei Monotherapie oder in Kombination mit Cisplatin
Absolute Granulozytenzahl (x 106/l)	Thrombozytenzahl (x 106/l)	Prozent der vollen Gemcitabin-Dosis (%)
> 1.000 und	> 100.000	100
500-1.000 oder	50.000-100.000	75
<500 oder	< 50.000	Unterbrechung der Behandlung*

*Die ausgesetzte Behandlung kann innerhalb eines Zyklus erst wieder begonnen werden, wenn die Gesamtgranulozytenzahl mindestens 500 (x10⁶/l) und die Thrombozytenzahl 50.000 (x10⁶/l) erreicht.

Dosisanpassung von Gemcitabin innerhalb eines Zyklus für Brustkrebs, in Kombination mit Paclitaxel
Absolute Granulozytenzahl (x 106/l)		Thrombozytenzahl (x 106/l)	Prozent der vollen Gemcitabin-Dosis (%)
> 1.200	und	>75.000	100
1,000- <1.200	oder	50.000-75.000	75
700- <1.000	und	> 50.000	50
<700	oder	<50.000	Unterbrechung der Behandlung*
*Die ausgesetzte Behandlung kann im g			eichen Zyklus nicht wieder

begonnen werden. Die Behandlung kann an Tag 1 des nächsten Zyklus

wieder begonnen werden, wenn die Gesamtgranulozytenzahl mindestens 1.500 (x10⁶/l) und die Thrombozytenzahl 100,000 (x10⁶/l) erreicht.

begonnen werden. Die Behandlung kann an Tag 1 des nächsten Zyklus wieder begonnen werden, wenn die Gesamtgranulozytenzahl mindestens 1.500 (x10⁶/l) und die Thrombozytenzahl 100,000 (x10⁶/l) erreicht.

Dosisanpassung aufgrund hämatologischer Toxizitäten bei zukünftigen Behandlungszyklen für alle Indikationen

Die Gemcitabin-Dosis sollte auf 75% der ursprünglichen Dosis des Zyklus reduziert werden, wenn folgende hämatologische Toxizitäten auftreten:

• Absolute Granulozytenzahl < 500 x 10⁶/l länger als 5 Tage

• Absolute Granulozytenzahl < 100 x 10⁶/l länger als 3 Tage

•    Febrile Neutropenie

•    Thrombozyten < 25.000 x 10⁶/l

•    Verschieben des nächsten Behandlungszyklus um mehr als eine Woche aufgrund von Toxizität

Art der Anwendung

Gemcitabin wird während der Infusion gut vertragen und kann ambulant gegeben werden. Wenn es zu einem Extravasat kommt, muss die Infusion im Allgemeinen sofort gestoppt und in einem anderen Blutgefäß neu begonnen werden. Der Patient sollte nach der Infusion sorgfältig überwacht werden.

Hinweise zur Verdünnung siehe Abschnitt 6.6.

Spezielle Patientengruppen

Patienten mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion Gemcitabin muss bei Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz mit Vorsicht angewendet werden, da es zu wenig Informationen aus klinischen Prüfungen für eine klare Dosisempfehlung für diese Patienten gibt (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Ältere Patienten (> 65 Jahre)

Gemcitabin wurde bei Patienten über 65 Jahren gut vertragen. Es gibt keine Anhaltspunkte, dass eine Dosisanpassung bei älteren Patienten, außer der bei allen Patienten empfohlenen, erforderlich ist (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche (< 18 Jahre)

Gemcitabin wird für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren aufgrund unzureichender Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit nicht empfohlen.

Gemcitabin wurde in begrenzten klinischen Prüfungen der Phase I und Phase II bei Kindern mit einer Vielzahl verschiedener Tumorarten untersucht. Diese Prüfungen lieferten keine ausreichenden Daten, um die Wirksamkeit und Sicherheit von Gemcitabin bei Kindern zu ermitteln.

Die Konzentration muss verdünnt werden (100 mg/ml), da sonst eine lebensbedrohliche Überdosierung eintreten kann.

Gemcitabin Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält eine höhere Konzentration (100 mg/ml) als andere Gemcitabin-Präparate zur intravenösen Infusion. Gemcitabin Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung muss verdünnt werden. Die für einen einzelnen Patienten benötigte Gesamtmenge an Gemcitabin Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung sollte mit steriler 0,9 % Natriumchloridlösung verdünnt werden, um eine Endkonzentration von 0,1 bis 9 mg/ml zu erzielen (Anleitung zur Verdünnung siehe Abschnitt 6.6).

4.3    Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen Gemcitabin oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Stillen (siehe Abschnitt 4.6).

4.4    Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die

Anwendung

Gemcitabin Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung muss vor der Anwendung angemessen verdünnt werden. Die GemcitabinKonzentration in Gemcitabin Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung unterscheidet sich von der anderer GemcitabinPräparate (weitere Anweisungen zur Verdünnung siehe Abschnitt 6.6)

Die Konzentration muss verdünnt werden (100 mg/ml), da sonst eine lebensbedrohliche Überdosierung eintreten kann.

Gemcitabin Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält eine höhere Konzentration (100 mg/ml) als andere Gemcitabin-Präparate zur intravenösen Infusion. Gemcitabin Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung muss verdünnt werden. Die für einen einzelnen Patienten benötigte Gesamtmenge an Gemcitabin Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung sollte mit steriler 0,9% Natriumchloridlösung verdünnt werden, um eine Endkonzentration von 0,1 bis 9 mg/ml zu erzielen (Anleitung zur Verdünnung siehe Abschnitt 6.6).

Eine Verlängerung der Infusionszeit und Verkürzung des Zeitabstandes zwischen den Dosen erhöhen die Toxizität.

Hämatologische Toxizität

Gemcitabin kann die Knochenmarksfunktion unterdrücken. Dies manifestiert sich als Leukopenie, Thrombozytopenie und Anämie.

Patienten, die Gemcitabin erhalten, müssen vor jeder Dosis hinsichtlich Thrombozyten-, Leukozyten- und Granulozytenzahl überwacht werden. Ein Aussetzen oder eine Anpassung der Therapie sollte in Erwägung gezogen werden, wenn eine Gemcitabin-induzierte Knochenmarkdepression aufgetreten ist (siehe Abschnitt 4.2). Allerdings ist die Myelosuppression von kurzer Dauer und führt üblicherweise nicht zu Dosisreduktionen und selten zum Absetzen.

Die peripheren Blutwerte können weiter absinken, nachdem die Behandlung mit Gemcitabin beendet wurde. Bei Patienten mit eingeschränkter Knochenmarksfunktion sollte die Behandlung mit Vorsicht begonnen werden.

Wie bei anderen Behandlungen mit zytotoxischen Substanzen muss das Risiko einer kumulativen Knochenmarkhemmumg beachtet werden, wenn Gemcitabin zusammen mit anderer Chemotherapie gegeben wird.

Eingeschränkte Leber- und Nierenfunktion

Wird Gemcitabin Patienten mit Lebermetastasen oder Hepatitis,

Alkoholismus oder Leberzirrhose in der Vorgeschichte gegeben, kann es

zu einer Verschlechterung der bestehenden Leberfunktionsstörung

kommen.

Nieren- und Leberfunktion (einschließlich virologische Tests) müssen in regelmäßigen Abständen anhand der Blutwerte überprüft werden.

Gemcitabin muss bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion oder Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion mit Vorsicht angewendet werden, da es zu wenig Informationen aus klinischen Prüfungen für eine klare Dosierungsempfehlung für diese Patienten gibt (siehe Abschnitt 4.2).

Gleichzeitige Strahlentherapie

Gleichzeitige Strahlentherapie (gleichzeitig oder im Abstand von <7 Tagen): Es wurden Toxizitäten berichtet (siehe Abschnitt 4.5 zu weiteren Einzelheiten und Empfehlungen).

Lebendimpfstoffe

Gelbfieberimpfungen und andere attenuierte Lebendimpfstoffe werden bei Patienten, die mit Gemcitabin behandelt werden, nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Kardiovaskuläre Erkrankungen

Aufgrund des Risikos von kardialen und/oder vaskulären Funktionsstörungen mit Gemcitabin ist besondere Vorsicht bei Patienten mit kardiovaskulären Ereignissen in der Anamnese erforderlich.

Kapillarlecksyndrom

Bei Patienten, die Gemcitabin allein oder in Kombination mit anderen Chemotherapeutika erhielten, wurde vom Auftreten des Kapillarlecksyndroms berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Üblicherweise ist dieser Zustand behandelbar, sofern er rechtzeitig erkannt und adäquat behandelt wird, jedoch wurde auch von Todesfällen berichtet. Dieser Zustand bewirkt eine systemische kapillare Hyperpermeabilität, was bedeutet, dass Flüssigkeit und Proteine aus dem intravaskulären Raum in das Interstitium austreten. Zu den klinischen Merkmalen zählen generalisierte Ödeme, Gewichtszunahme, Hypoalbuminämie, schwere

Hypotonie, akute Nierenfunktionsstörung und Lungenödeme. Falls sich während der Therapie mit Gemcitabin ein Kapillarlecksyndrom entwickelt, sollte die Behandlung abgebrochen und unterstützende Maßnahmen eingeleitet werden. Ein Kapillarlecksyndrom kann in späteren Zyklen auftreten und wird in der Literatur oft als mit ARDS (akutes Atemnotsyndrom beim Erwachsenen) assoziiert beschrieben.

Posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRLS)

Bei Patienten, die Gemcitabin allein oder in Kombination mit anderen Chemotherapeutika erhielten, wurde ferner über das Auftreten eines posterioren reversiblen Leukoenzephalopathie-Syndroms (PRES) berichtet. Hierbei handelt es sich um ein seltenes, durch klinischradiologische Untersuchungen nachweisbares Syndrom mit reversiblen kortikalen Funktionsstörungen und subkortikalen Ödemen. Die Störung äußert sich in klinischen Anzeichen wie Bewusstseinsstörungen, epileptischen Anfällen, Kopfschmerzen, Sehstörungen, fokalen neurologischen Symptomen und akuter Hypertonie. Die Störung ist potenziell reversibel, wenn sie rechtzeitig erkannt wird und unterstützende Maßnahmen, Blutdruckeinstellung, Gabe von Antikonvulsiva und/oder eine Behebung der zugrunde liegenden Ursachen (z. B. Absetzen des auslösenden Wirkstoffs) vorgenommen wird, um Verletzungen des Zentralnervensystems (ZNS) oder Tod zu vermeiden. Die klinischen Anomalien und die damit einhergehenden Befunde im Magnetresonanztomogramm (MRT) klingen bei angemessener Behandlung normalerweise innerhalb von Tagen bis Wochen ab. PRES kann in späteren Behandlungszyklen auftreten. PRES ist bei Krankheiten wie Infektion/Sepsis/septischer Schock, Präeklampsie/Eklampsie, Autoimmunerkrankungen, chronischer Niereninsuffizienz und chronischer Hypertonie aufgetreten. Bei Patienten, die andere mit PRES assoziierte Chemotherapeutika erhalten, kann das Risiko einer PRES bestehen.

Lungenerkrankungen

Auswirkungen auf die Lunge, manchmal schwerwiegend (wie Lungenödem, interstitielle Pneumonitis oder akutes Atemnotsyndrom beim Erwachsenen (ARDS)), wurden im Zusammenhang mit einer Gemcitabin-Therapie berichtet. Die Ätiologie dieser Ereignisse ist nicht bekannt. In solchen Fällen muss der Abbruch der GemcitabinBehandlung in Betracht gezogen werden. Frühzeitige supportive Maßnahmen können zur Besserung der Beschwerden beitragen.

Erkrankungen der Nieren Hämolytisch-urämisches Syndrom

Klinische Befunde übereinstimmend mit einem hämolytisch-urämischen Syndrom (HUS) wurden selten berichtet bei Patienten, die Gemcitabin erhielten (siehe Abschnitt 4.8). HUS ist eine potenziell lebensbedrohliche Erkrankung. Die Behandlung mit Gemcitabin sollte bei den ersten Anzeichen einer mikroangiopathischen hämolytischen Anämie abgebrochen werden, wie bei schnell abnehmenden Hämoglobinwerten mit gleichzeitiger Thrombozytopenie, Erhöhung von Serumbilirubin, Serumkreatinin, Harnstoff oder LDH,. Ein Nierenversagen ist möglicherweise bei Absetzen der Therapie nicht reversibel und kann eine Dialyse erfordern.

Fertilität

In Fertilitätsstudien verursachte Gemcitabin bei männlichen Mäusen Hypospermatogenese (siehe Abschnitt 5.3). Daher wird Männern, die mit Gemcitabin behandelt werden, empfohlen während der Behandlung und bis zu 6 Monaten danach kein Kind zu zeugen. Aufgrund der Möglichkeit einer Infertilität durch die Therapie mit Gemcitabin sollten sie sich über eine Kryokonservierung von Sperma vor der Behandlung beraten lassen (siehe Abschnitt 4.6).

Natrium

Gemcitabin 100 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 206 mg (9,00 mmol) Natrium pro maximaler Tagesdosis (2250 mg). Dies ist zu berücksichtigen bei Personen unter Natrium kontrollierter (natriumarmer/-kochsalzarmer) Diät.

Ethanol

Dieses Arzneimittel enthält 44 Vol.-% Alkohol.

Das sind bis zu 9,9 g pro maximaler Tagesdosis (2250mg), entsprechend

250 ml Bier oder100 ml Wein.

Ein gesundheitliches Risiko besteht u. a. bei Leberkranken, Alkoholkranken, Epileptikern, Patienten mit organischen Erkrankungen des Gehirns, Schwangeren, Stillenden und Kindern.

4.5    Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige

Wechselwirkungen

Es wurden keine speziellen Wechselwirkungsstudien durchgeführt (siehe Abschnitt 5.2).

Strahlentherapie

Gleichzeitige Strahlentherapie (gleichzeitig oder im Abstand von < 7 Tagen): Die Toxizität dieser kombinierten Behandlung hängt von vielen verschiedenen Faktoren ab, einschließlich der Gemcitabin-Dosis, der Häufigkeit der Gemcitabin-Gabe, der Strahlendosis, der Vorbereitung der Strahlenanwendung, dem bestrahlten Gewebe und dem bestrahlten Volumen. Präklinische und klinische Studien haben gezeigt, dass Gemcitabin eine strahlensensibilisierende Wirkung hat. In einer einzelnen klinischen Studie, in der Patienten mit nicht kleinzelligem Bronchialkarzinom in bis zu 6 aufeinanderfolgenden Wochen jeweils bis zu

1.000 mg/m² Gemcitabin gleichzeitig mit einer Bestrahlung des Thorax gegeben wurde, wurden schwerwiegende und möglicherweise lebensbedrohliche Mukositiden, insbesondere Ösophagitis und Pneumonitis beobachtet, speziell bei Patienten, bei denen ein großes Volumen bestrahlt wurde(mittlere Behandlungsvolumina 4.795 cm³). Später durchgeführte Studien haben gezeigt, dass es möglich ist, Gemcitabin inniedriger Dosierung gleichzeitig mit einer Strahlentherapie zu geben bei berechenbarer Toxizität; wie eine Phase II Studie bei NSCLC-Patienten, in der eine Bestrahlung des Thorax mit Dosen von 66 Gy gleichzeitig mit einer Verabreichung von Gemcitabin (600 mg/m², vier mal) und Cisplatin (80 mg/m² zwei mal) innerhalb von 6 Wochen gegeben wurde. Das optimale Dosierungsschema für die sichere Anwendung von Gemcitabin zusammen mit therapeutischen Strahlendosen ist jedoch nicht für alle Tumorarten bekannt.

Nicht gleichzeitig (im Abstand von > 7 Tagen): Die Analyse der Daten ergibt keine erhöhte Toxizität, wenn Gemcitabin mehr als 7 Tage vor oder nach einer Bestrahlung gegeben wird, mit Ausnahme eines „Radiation-Recall" Phänomens. Aus den Daten lässt sich schließen, dass eine Behandlung mit Gemcitabin begonnen werden kann, nachdem die akuten Wirkungen der Strahlentherapie abgeklungen sind bzw. mindestens eine Woche nach der Bestrahlung.

Strahlenschäden am bestrahlten Gewebe (z. B. Ösophagitis, Kolitis und Pneumonitis) wurden in Zusammenhang mit der gleichzeitigen und nichtgleichzeitigen Anwendung von Gemcitabinhydrochlorid berichtet.

Andere

Eine Gelbfieberimpfung und andere attenuierte Lebendimpfstoffe werden nicht empfohlen aufgrund des Risikos einer systemischen, möglicherweise tödlichen Erkrankung, besonders bei immunsupprimierten Patienten.

Die in diesem Arzneimittel enthaltene Menge an Alkohol kann die Wirkungen anderer Arzneimittel verändern.

4.6    Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Anwendung von Gemcitabin bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Aufgrund der Ergebnisse tierexperimenteller Studien und des Wirkungsmechanismus von Gemcitabinhydrochlorid sollte diese Substanz nicht während der Schwangerschaft angewendet werden, außer wenn unbedingt notwendig. Frauen sollten angewiesen werden, während einer Behandlung mit Gemcitabin nicht schwanger zu werden und ihren behandelnden Arzt umgehend zu informieren, wenn dies trotzdem eintreten sollte.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Gemcitabin in der Muttermilch ausgeschieden wird. Nebenwirkungen beim gestillten Kind können nicht ausgeschlossen werden. Während einer Gemcitabin-Therapie muss abgestillt werden.

Fertilität

In Fertilitätsstudien verursachte Gemcitabin bei männlichen Mäusen Hypospermatogenese (siehe Abschnitt 5.3). Daher wird Männern, die mit Gemcitabin behandelt werden, empfohlen während der Behandlung und bis zu 6 Monate danach kein Kind zu zeugen. Aufgrund der Möglichkeit einer Infertilität durch die Therapie mit Gemcitabin sollten sie sich über eine Kryokonservierung von Sperma vor der Behandlung beraten lassen.

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen

Die in diesem Arzneimittel enthaltene Menge an Alkohol kann die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen.

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Jedoch kann Gemcitabin leichte bis mäßige Schläfrigkeit verursachen, insbesondere im Zusammenwirken mit Alkohol. Die Patienten müssen vor der aktiven Teilnahme am Verkehr oder dem Bedienen von Maschinen gewarnt werden, solange nicht gesichert ist, dass sie nicht schläfrig werden.

4.8    Nebenwirkungen

Zu den am häufigsten berichteten Nebenwirkungen in Zusammenhang mit einer Gemcitabin-Behandlung gehören: Übelkeit mit oder ohne Erbrechen, erhöhte Transaminasen (AST, ALT) und alkalische Phosphatase, berichtet bei etwa 60% der Patienten; Proteinurie und Hämaturie, berichtet bei etwa 50% der Patienten; Atemnot, berichtet bei 10-40% der Patienten (die höchste Inzidenz bei Patienten mit Lungenkrebs); allergische Hautausschläge treten bei etwa 25% der Patienten auf und sind bei etwa 10% der Patienten mit Juckreiz verbunden.

Die Häufigkeit und der Schweregrad der Nebenwirkungen hängen von der Dosis, der Infusionsgeschwindigkeit und dem Abstand zwischen den einzelnen Dosen ab (siehe Abschnitt 4.4). Dosisbegrenzende Nebenwirkungen sind eine Abnahme der Thrombozyten-, Leukozyten-und Granulozytenzahl (siehe Abschnitt 4.2).

Daten aus klinische Prüfungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

Sehr häufig (>1/10)

Häufig (> 1/100, < 1/10)

Gelegentlich (>1/1.000, < 1/100)

Selten (>1/10.000, < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000).

Die folgende Tabelle von Nebenwirkungen und Häufigkeiten beruht auf Daten aus klinischen Studien. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Systemorganklasse	Häufigkeitsgruppe
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Sehr häufig •    Leukopenie (Neutropenie Grad 3 = 19,3 %; Grad 4 = 6 %). Knochenmarksuppression ist üblicherweise leicht bis mäßig und betrifft meistens die Granulozytenzahl (siehe Abschnitt 4.2 und 4.4). •    Thrombozytopenie

	•    Anämie Häufig •    Febrile Neutropenie Sehr selten •    Thrombozytose
Erkrankungen des Immunsystems	Sehr selten • Anaphylaktoide Reaktion
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen	Häufig • Appetitlosigkeit
Erkrankungen des Nervensystems	Häufig •    Kopfschmerzen •    Schlaflosigkeit •    Schläfrigkeit Gelegentlich •    Schlaganfall Sehr selten •    Posteriores reversibles EnzephalopathieSyndrom (PRES) (siehe Abschnitt 4.4)
Herzerkrankungen	Gelegentlich •    Arrhythmie, überwiegend supraventrikulär •    Herzinfarkt Selten • Myokardinfarkt
Gefäßerkrankungen	Selten •    Klinische Anzeichen einer peripheren Vasculitis und einer Grangrän •    Hypotonie Sehr selten •    Kapillarlecksyndrom (siehe Abschnitt 4.4)
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums	Sehr häufig •    Dyspnoe - üblicherweise leicht und ohne Behandlung schnell abklingend Häufig •    Husten •    Schnupfen Gelegentlich •    Interstitielle Pneumonitis (siehe Abschnitt 4.4) •    Bronchospasmus - üblicherweise leicht und vorübergehend, kann aber auch parenterale Behandlung erfordern Selten •    Lungenödem •    Akutes Atemnotsyndrom beim Erwachsenen

	(siehe Abschnitt 4.4)
Magen-Darm Erkrankungen	Sehr häufig •    Erbrechen •    Übelkeit Häufig •    Durchfall •    Stomatitis und Ulzeration der Mundschleimhaut •    Verstopfung Sehr selten • Ischämische Kolitis
Leber-Gallen Erkrankungen	Sehr häufig •    Erhöhung von Transaminasen (AST und ALT), alkalischer Phosphatase Häufig •    Erhöhtes Bilirubin Gelegentlich • Schwere Lebertoxizität, einschließlich Leberversagen und Tod Selten •    Erhöhte Gamma-Glutamyltransferase (GGT)
Erkrankungen der Haut und des Subkutangewebes	Sehr häufig •    Allergischer Hautausschlag, häufig begleitet von Juckreiz •    Haarausfall Häufig •    Juckreiz •    Schwitzen Selten •    Schwere Hautreaktionen, einschließlich Abschuppung und Ausschlag mit Blasenbildung •    Ulzeration •    Blasen- und Geschwürbildung •    Abschuppung Sehr selten •    Toxische epidermale Nekrolyse •    Stevens-Johnson-Syndrom
Erkrankungen der Skelettmuskulatur und des Bindegewebes	Häufig •    Rückenschmerzen •    Muskelschmerzen
Erkrankungen der Nieren und Harnwege	Sehr häufig •    Hämaturie •    Leichte Proteinurie

	Gelegentlich •    Nierenversagen (siehe Abschnitt 4.4) •    Hämolytisch-urämisches Syndrom (siehe Abschnitt 4.4)
Allgemeine Störungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Sehr häufig •    Grippeähnliche Symptome - die häufigsten Symptome waren Fieber, Kopfschmerzen, Rückenschmerzen, Schüttelfrost, Muskelschmerzen, Schwäche und Appetitlosigkeit; Husten, Schnupfen, Unwohlsein, Schwitzen und Schlafstörungen wurden auch berichtet. •    Ödeme/periphere Ödeme einschließlich Gesichtsödeme. Die Ödeme sind üblicherweise reversibel nach Beendigung der Behandlung. Häufig •    Fieber •    Asthenie •    Schüttelfrost Selten •    Reaktionen an der Injektionsstelle -üblicherweise leichter Art.
Verletzungen, Vergiftungen und Verfahrenskomplikationen	Selten •    Strahlenschäden (siehe Abschnitt 4.5). •    Radiation-Recall-Phänomen

Kombinationstherapie bei Brustkrebs

Die Häufigkeit von Grad 3 und 4 hämatologischen Toxizitäten, insbesondere Neutropenie, nimmt zu, wenn Gemcitabin in Kombination mit Paclitaxel eingesetzt wird. Allerdings ist die Zunahme dieser Nebenwirkungen nicht mit einer erhöhten Inzidenz von Infektionen oder Blutungsereignissen verbunden. Fatigue und febrile Neutropenie treten häufiger auf, wenn Gemcitabin in Kombination mit Paclitaxel verwendet wird.

Fatigue, die nicht mit einer Anämie verbunden ist, klingt üblicherweise nach dem ersten Zyklus ab.

Grad 3 und 4 Nebenwirkungen Paclitaxel versus Gemcitabin plus Paclitaxel

	Anzahl (%) der Patienten
	Paclitaxel-Arm (N=259)		Gemcitabin plus Paclitaxel Arm (N=262)
	Grad 3	Grad 4	Grad 3	Grad 4
Hämatologisch
Anämie	_509_	1 (0,4)	15 (5,7)	3 (1,1)

Thrombozytopenie	0	0	14 (5,3)	1 (0,4)
Neutropenie	11 (4,2)	17 (6,6)*	82 (31,3)	45 (17,2)*
Nicht hämatologisch
Febrile Neutropenie	3 (1,2)	0	12 (4,6)	1 (0,4)
Fatigue	3 (1,2)	1 (0,4)	15 (5,7)	2 (0,8)
Diarrhoe	5 (1,9)	0	8 (3,1)	0
Motorische Neuropathie	2 (0,8)	0	6 (2,3)	1 (0,4)
Sensorische Neuropathie	9 (3,5)	0	14 (5,3)	1 (0,4)

*Eine für mehr als 7 Tage anhaltende Grad 4 Neutropenie trat bei 12,6% der Patienten im Kombinationsarm und 5,0% der Patienten im Paclitaxel-Arm auf.

Kombinationstherapie bei Harnblasenkarzinom

M	Grad 3 und 4 Nebenwirkungen VAC versus Gemcitabin plus Cisplatin
	Anzahl (%) der Patienten
	MVAC (Methotrexat, Vinblastin, Doxorubicin und Cisplatin) Arm (N=196)		Gemcitabin plus Cisplatin Arm (N=200)
	Grad 3	Grad 4	Grad 3	Grad 4
Hämatologisch
Anämie	30 (16)	4 (2)	47 (24)	7 (4)
Thrombozytopenie	15 (8)	25 (13)	57 (29)	57 (29)
Nicht hämatologisch
Übelkeit und Erbrechen	37 (19)	3 (2)	44 (22)	0 (0)
Diarrhoe	15 (8)	1 (1)	6 (3)	0 (0)
Infektion	19 (10)	10 (5)	4 (2)	1 (1)
Stomatitis	34 (18)	8 (4)	2 (1)	0 (0)

Kombinationstherapie bei Ovarialkarzinom

Grad 3 und 4 Nebenwirkungen Carboplatin versus Gemcitabin plus Carboplatin

	Anzahl (%) der Patientinnen
	Carboplatin-Arm (N=174)		Gemcitabin plus Carboplatin Arm (N=175)
	Grad 3	Grad 4	Grad 3	Grad 4
Hämatologisch
Anämie	10 (5,7)	4 (2,3)	39 (22,3)	9 (5,1)
Neutropenie	19 (10,9)	2 (1,1)	73 (41,7)	50 (28,6)
Thrombozytopenie	18 (10,3)	2 (1,1)	53 (30,3)	8 (4,6)
Leukopenie	11 (6,3)	1 (0,6)	84 (48,0)	9 (5,1)
Nicht hämatologisch
Hämorrhagie	0 (0,0)	0 (0)	3 (1,8)	0 (0)
Febrile Neutropenie	0 (0,0)	0 (0)	2 (1,1)	0 (0)
Infektion ohne	0 (0)	0 (0)	0 (0)	1 (0,6)

Neutropenie

Eine sensorische Neuropathie war ebenso häufiger im Kombinationsarm als bei Carboplatin-Monotherapie.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9    Überdosierung

Bei einer Überdosierung von Gemcitabinhydrochlorid gibt es kein Antidot. Einzeldosen von bis zu 5700 mg/m² Körperoberfläche wurden alle 2 Wochen als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 30 Minuten gegeben, mit klinisch akzeptabler Toxizität. Wenn der Verdacht einer Überdosierung besteht, sollten die Blutwerte des Patienten überwacht werden und eine geeignete Behandlung, wie benötigt, begonnen werden.

5.    PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1    Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, PyrimidinAnaloga

ATC-Code: L01BC05

Zytotoxische Aktivität in Zellkulturmodellen Zytotoxische Aktivität in Zellkulturmodellen: Gemcitabin wirkt in zahlreichen Kulturen von menschlichen und murinen Tumorzellen deutlich zytotoxisch.

Es wirkt zellphasenspezifisch, wobei hauptsächlich Zellen während der DNS-Synthese (S-Phase) abgetötet werden; unter bestimmten Bedingungen wird die Zellprogression am Übergang von der G1- zur S-Phase blockiert. Die zytotoxische Wirkung von Gemcitabin in vitro ist sowohl konzentrations- als auch zeitabhängig.

Antitumor-Aktivität in präklinischen Modellen Die Antitumoraktivität von Gemcitabin in Tumormodellen am Tier ist abhängig von der Häufigkeit der Verabreichung. Wird Gemcitabin täglich verabreicht, ist die Letalität unter den Tieren bei relativ geringer Antitumor-Aktivität deutlich erhöht.

Wenn dagegen Gemcitabin jeden dritten oder vierten Tag verabreicht wird, können Mäusen nicht-letale Dosen mit hervorragender Aktivität gegen eine Reihe von Tumoren verabreicht werden.

Wirkmechanismus

Zellmetabolismus und Wirkmechanismus: Gemcitabin (dFdC), ein Pyrimidin-Antimetabolit, wird durch Nucleosidkinasen intrazellulär zu dem wirksamen Diphosphat-Nucleosid (dFdCDP) und Triphosphat-Nucleosid (dFdCTP) metabolisiert. Die zytotoxische Wirkung von Gemcitabin beruht auf der Hemmung der DNS-Synthese durch zwei Wirkungen von dFdCDP und dFdCTP. Zum einen blockiert dFdCDP die Ribonukleotidreduktase, die die Reaktion katalyisert, welche Deoxynukleosidtriphosphate (dCTP) für die DNS-Synthese liefert. Die Hemmung dieses Enzyms durch dFdCDP bewirkt eine allgemeine Reduktion der Konzentration von Deoxynukleosiden und speziell von dCTP. Zum zweiten konkurriert dFdCTP mit dCTP um den Einbau in die DNS (Selbst-Potenzierung).

Außerdem kann Gemcitabin in geringem Ausmaß ebenfalls in die RNS eingebaut werden. Durch die Reduktion an intrazellulärem dCTP wird der Einbau von dFdCTP in die DNS verstärkt. Die DNS-Polymerase Epsilon ist nicht in der Lage, Gemcitabin zu entfernen und die gebildeten DNS-Stränge zu reparieren. Nach Gemcitabin in die DNS eingebaut wurde, erfolgt der Einbau eines weiteren Nucleotids in den DNS-Strang. Nach diesem Einbau resultiert eine vollständige Hemmung der weiteren DNS-Synthese (maskierter Kettenabbruch). Nach Einbau in die DNS scheint Gemcitabin den programmierten Zelltod (Apoptose) zu induzieren.

Klinische Daten Harnblasenkarzinom

Eine randomisierte Phase III Studie mit 405 Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom zeigte keine Unterschiede zwischen den zwei Behandlungsarmen Gemcitabin/Cisplatin versus Methotrexat/Vinblastin/Adriamycin/Cisplatin (MVAC), in Bezug auf das mittlere Überleben (12,8 und 14,8 Monate, p=0,547), Zeit bis zur Tumorprogression

(7,4 und 7,6 Monate, p=0,842) und Ansprechrate (49,4% und 45,7%, p=0,512). Allerdings hatte die Kombination von Gemcitabin und Cisplatin ein besseres Toxizitätsprofil als MVAC.

Pankreaskarzinom

In einer randomisierten Phase III Studie bei 126 Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Pankreaskarzinom zeigte Gemcitabin eine statistisch signifikant höhere Ansprechrate hinsichtlich eines klinischen Nutzens („Clinical Benefit Response") als 5-Fluorouracil (23,8% und 4,8%, p=0,0022). Ebenso wurde bei Patienten, die mit Gemcitabin behandelt wurden, im Vergleich zu 5-Fluorouracil, eine statistisch signifikante Verlängerung der Zeit bis zum Progress von 0,9 auf 2,3 Monate (Log-Rank p<0,0002) und eine statistisch signifikante Verlängerung des mittleren Überlebens von 4,4 auf 5,7 Monaten (LogRank p<0,0024) beobachtet.

Nicht kleinzelliges Lungenkarzinom

In einer randomisierten Phase III Studie bei 522 Patienten mit inoperablem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC zeigte Gemcitabin in Kombination mit Cisplatin eine statistisch signifikant höhere Ansprechrate als Cisplatin alleine (31,0% und 12,0%, p<0,0001).

Eine statistisch signifikante Verlängerung der Zeit bis zur Progression von 3,7 auf 5,6 Monate (Log-Rank p<0,0012) und eine statistisch signifikante Verlängerung des mittleren Überlebens von 7,6 Monaten auf 9,1 Monate (Log-Rank p<0,004) wurde bei Patienten, die mit Gemcitabin/Cisplatin behandelt wurden, beobachtet, verglichen mit Cisplatin alleine.

In einer anderen randomisierten Phase III Studie von 135 Patienten mit NSCLC im Stadium IIIB oder IV zeigte eine Kombination von Gemcitabin und Cisplatin eine statistisch signifikant höhere Ansprechrate als eine Kombination von Cisplatin und Etoposid (40,6% und 21,2%, p=0,025). Eine statistisch signifikante Verlängerung der Zeit bis zum Progress von 4,3 auf 6,9 Monate (Log-Rank p<0,014) wurde bei mit Gemcitabin/Cisplatin im Vergleich zu den mit Etoposide/Cisplatin behandelten Patienten beobachtet.

In beiden Studien wurde eine vergleichbare Verträglichkeit in den zwei Behandlungsarmen gefunden.

Ovarialkarzinom

In einer randomisierten Phase III Studie wurden 356 Patienten mit fortgeschrittenem epithelialem Ovarialkarzinom, mit einem Rezidiv mindestens 6 Monate nach Abschluss einer platinhaltigen Therapie auf eine Therapie mit Gemcitabin und Carboplatin (GCb) oder Carboplatin (Cb) randomisiert. Es wurde eine statistisch signifikante Verlängerung der Zeit bis zur T umorprogression von 5,8 auf 8,6 Monate (Log-Rank p<0,0038) bei den mit GCb behandelten Patienten beobachtet, verglichen mit den mit Cb behandelten Patienten. Unterschiede in der Ansprechrate von 47,2% im GCb-Arm versus 30,9% im Cb-Arm (p=0,0016) und mittleres Überleben von 18 Monaten (GCb) versus 17,3 (Cb) (p=0,73) waren günstiger im GCb-Arm.

Brustkrebs

In einer randomisierten Phase III Studie mit 529 Patienten mit inoperablem, lokal rezidivierendem oder metastasiertem Brustkrebs mit Rezidiv nach einer adjuvanten/neoadjuvanten Chemotherapie, zeigte Gemcitabin in Kombination mit Paclitaxel eine statistisch signifikante Verlängerung der Zeit bis zur bestätigten Tumorprogression von 3,98 auf 6,14 Monate (Log-Rank p=0,0002) bei mit Gemcitabin/Paclitaxel behandelten Patienten, verglichen mit Paclitaxel behandelten Patienten. Nach 377 Todesfällen betrug das Gesamtüberleben 18,6 Monate versus 15,8 Monate (HR 0,82, p=0,0489) bei den mit Gemcitabin/Paclitaxel verglichen mit den mit Paclitaxel behandelten Patienten und die Gesamtansprechrate betrug 41,4% und 26,2% (p= 0,0002).

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Die Pharmakokinetik von Gemcitabin wurde in sieben klinischen Studien an insgesamt 353 Patienten untersucht. Die 121 Frauen und 232 Männer waren zwischen 29 und 79 Jahren alt. Von diesen Patienten litten etwa 45% an einem nicht kleinzelligem Bronchialkarzinom und 35% an einem Pankreaskarzinom. Die folgenden pharmakokinetischen Parameter wurden bei Dosierungen zwischen 500 und 2.592 mg/m², die über 0,4 bis 1,2 Stunden infundiert wurden, erhoben.

Die Plasma-Spitzenkonzentration, ermittelt innerhalb von 5 Minuten nach Ende der Infusion, waren 3,2 - 45,5 ^g/ml. Nach einer Infusion von 1.000 mg/m²/30 min werden Konzentrationen der Muttersubstanz von über 5 ^g/ml für etwa 30 min nach Infusion erreicht; in der daran anschließenden Stunde liegen sie über 0.4 ^g/ml.

Verteilung

Das Verteilungsvolumen des zentralen Kompartiments betrug 12,4 l/m² bei Frauen und 17,5 l/m² bei Männern (die interindividuelle Variabilität betrug 91,9%). Das Verteilungsvolumen des peripheren Kompartiments betrug 47,4 l/m² (nicht geschlechtsabhängig).

Die Plasmaproteinbindung war vernachlässigbar gering.

Halbwertszeit: 42 und 94 Minuten in Abhängigkeit von Alter und Geschlecht. Bei dem empfohlenen Dosierungsschema ist die Ausscheidung von Gemcitabin innerhalb von 5 bis 11 Stunden nach Infusionsbeginn nahezu vollständig abgeschlossen. Bei einmaliger Gabe pro Woche kumuliert Gemcitabin nicht.

Metabolisierung

Gemcitabin wird durch die Cytidindeaminase in der Leber, den Nieren, im Blut und weiteren Organen metabolisiert. Durch intrazellulären Metabolismus entstehen Gemcitabin-Mono-, Di- und Triphosphat (dFdCMP, dFdCDP und dFdCTP) von denen dFdCDP und dFdCTP als aktive Metaboliten angesehen werden. Diese intrazellulären Metaboliten wurden nicht im Plasma oder Urin gefunden. Der primäre Metabolit 2'-Deoxy-2', 2'-difluorouridin (dFdU) ist inaktiv und kommt im Plasma und im Blut vor.

Ausscheidung

Systemische Clearance: 29,2 l/Std./m² und 92,2 l/Std./m²,, abhängig vom Geschlecht und Alter (die interindividuelle Variabilität betrug 52,2%). Die Clearancewerte für Frauen lagen etwa 25% unter denen für Männer. Die Clearance verringert sich sowohl bei Männern als auch bei Frauen im höheren Alter. Die niedrigeren Clearancewerte für Frauen und Männer machen für die empfohlenen Gemcitabin-Dosen von 1000 mg/m² als 30minütige Infusion jedoch keine Dosisreduktion erforderlich.

Ausscheidung im Harn: Weniger als 10% werden als unverändertes Gemcitabin ausgeschieden.

Renale Clearance: 2 bis 7 l/Stunde/m².

Innerhalb einer Woche werden 92% bis 98% der Gemcitabin-Dosis ausgeschieden, 99% davon im Urin, hauptsächlich in Form von dFdU.

1% der Dosis wird über die Fäzes ausgeschieden.

Kinetik von dFdCTP

Dieser Metabolit wird in peripheren mononuklearen Blutzellen gefunden; auf diese Zellen beziehen sich die folgenden Angaben. Die intrazellulären Konzentrationen steigen in Relation zur verabreichten Gemcitabin-Dosis von 35-350 mg/m²/30-min, wobei Steady-State Konzentrationen von 0,45 pg/ml erreicht werden. Plasmakonzentrationen von über 5 pg Gemcitabin /ml führen offenbar zu einer intrazellulären Sättigung von dFdCTP.

Halbwertszeit der terminalen Elimination: 0,7-12 Stunden.

Kinetik von dFdU

Plasma-Spitzenkonzentration (3-15 min nach einer 30-minütigen Infusion von

1000 mg/m²): 28-52 pg/ml.

Plasmatalspiegel nach einmaliger Gabe pro Woche: 0,07-1,12 pg/ml, wobei keine Kumulation ersichtlich ist. Triphasischer

Plasmakonzentrationsverlauf gegen die Zeit; mittlere terminale Halbwertszeit 65 Stunden (33-84 Stunden).

Bildung von dFdU aus der Muttersubstanz: 91%-98%.

Mittleres Verteilungsvolumen des zentralen Kompartiments: 18 l/m² (1122 l/m²).

Mittleres Verteilungsvolumen im Steady-State (Vss): 150 l/m² (96-228

l/m²).

Gewebeverteilung: ausgedehnt.

Mittlere offensichtliche Clearance: 2,5 l/Std./m² (1-4 l/Std./m²). Urinausscheidung: vollständig.

Gemcitabin und Paclitaxel Kombinationstherapie

Eine Kombinationstherapie änderte die Pharmakokinetik von Gemcitabin

oder Paclitaxel nicht.

Gemcitabin und Carboplatin Kombinationstherapie

Die Pharmakokinetik von Gemcitabin war in Kombination mit Carboplatin

nicht verändert.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Eine leicht bis mäßig eingeschränkte Nierenfunktion (glomeruläre Filtrationsrate

30 ml/min - 80 ml/min) hat keine gleichbleibende, signifikante Wirkung auf die pharmakokinetischen Eigenschaften von Gemcitabin.

5.3    Präklinische Daten zur Sicherheit

In Studien mit Mehrfachdosierung von einer Dauer bis zu 6 Monaten mit Mäusen und Hunden war das wesentliche Ergebnis eine von Dosierungsintervall und Dosis abhängige reversible Hemmung der Hämatopoese.

Gemcitabin ist mutagen in vitro (Mutationstest) und in vivo (Knochenmark Mikronukleus Test). Langzeittierstudien des kanzerogenen Potenzials wurden nicht durchgeführt.

In Fertilitätsstudien verursachte Gemcitabin bei männlichen Mäusen eine reversible Hypospermatogenese. Auf die Fertilität von weiblichen Mäusen wurde keine Wirkung festgestellt.

Die Auswertung von Tierstudien hat eine Reproduktionstoxizität gezeigt, wie z. B. konnatale Defekte und andere Einflüsse auf die Entwicklung des Embryo oder Fötus, den Verlauf der Gestation oder der perinatalen und postnatalen Entwicklung.

6.    PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Macrogol 300

Propylenglycol

Ethanol

Natriumhydroxid (zur pH-Einstellung) Salzsäure 50% (zur pH-Einstellung)

Nach Lagerung der verdünnten Lösung von Gemcitabin Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung in formbar gemachten Polyvinylchloridbehältern (PVC-Behältern), kann DEHP-Gehalt (Di-(2-ethylhexyl)phthalat) aus PVC-Behältern herausgelöst werden. Daher sollten die Zubereitung, Lagerung und Verabreichung von verdünnter Lösung unter Verwendung von nicht PVC-haltigen Vorrichtungen erfolgen.

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3    Dauer der Haltbarkeit

Nicht angebrochene Durchstechflasche:

2 Jahre

Nach dem Anbruch, aber vor dem Verdünnen:

Jede Durchstechflasche ist nur zur einmaligen Verwendung bestimmt und sollte unmittelbar nach dem Anbruch verwendet werden. Bei nicht unmittelbarer Verwendung ist der Anwender verantwortlich für Aufbewahrungszeit und -bedingungen nach dem Anbruch.

Nach dem Verdünnen:

Die chemische und physikalische Anbruchstabilität nach Verdünnung in 0,9% Natriumchloridlösung wurde für 60 Tage bei 25°C und 2°C bis 8°C nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die Infusionslösung unmittelbar verwendet werden. Wird sie nicht unmittelbar verwendet, ist der Anwender verantwortlich für Aufbewahrungszeit und -bedingungen. Diese sollte normalerweise 24 Stunden bei 2°C bis 8°C nicht überschreiten, es sei denn, die Verdünnung erfolgte unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen.

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Für die Lagerungsbedingungen des Arzneimittels nach Anbruch oder Verdünnung siehe Abschnitt 6.3.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

Das Konzentrat ist eine durchsichtige, farblose bis leicht gelbe Lösung. Es ist in Typ I 2-ml-Durchstechflaschen aus Klarglas abgefüllt, die mit 13 mm Kautschukstopfen verschlossen und mit 13 mm Aluminium-Bördelkappen versiegelt sind.

Das Konzentrat ist eine durchsichtige, farblose bis leicht gelbe Lösung. Es ist in Typ I 10-ml-Durchstechflaschen aus Klarglas

abgefüllt, die mit 20 mm Gummistopfen verschlossen und mit 20 mm Aluminium-Bördelkappen versiegelt sind.

Das Konzentrat ist eine durchsichtige, farblose bis leicht gelbe Lösung.

Es ist in Typ I 15-ml-Durchstechflaschen aus Klarglas abgefüllt, die mit 20 mm Gummistopfen verschlossen und mit 20 mm AluminiumBördelkappen versiegelt sind.

Das Konzentrat ist eine durchsichtige, farblose bis leicht gelbe Lösung.

Es ist in Typ I 20-ml-Durchstechflaschen aus Klarglas abgefüllt, die mit 20 mm Gummistopfen verschlossen und mit 20 mm AluminiumBördelkappen versiegelt sind.

Packungsgrößen:

1 x 2-ml-Durchstechflasche 1 x 10-ml-Durchstechflasche 1 x 15-ml-Durchstechflasche 1 x 20-ml-Durchstechflasche

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige

Hinweise zur Handhabung

Handhabung

Bei der Zubereitung und Entsorgung der Infusionslösung sind die üblichen Vorsichtsmaßnahmen für Zytostatika zu beachten. Die Handhabung der Infusionslösung sollte in einer Sicherheits-Arbeitsbox stattfinden, wobei Schutzkittel und Handschuhe getragen werden sollten. Falls keine Sicherheits-Arbeitsbox zur Verfügung steht, sollte zusätzlich eine Maske und Schutzbrille getragen werden.

Bei Kontakt des Arzneimittels mit den Augen kann dies schwerwiegende Reizungen verursachen. Die Augen sollten sofort und gründlich mit Wasser ausgespült werden. Bei andauernder Reizung sollte ein Arzt aufgesucht werden. Wenn Lösung auf die Haut gerät, sollten Sie gründlich mit Wasser spülen.

Anleitung für die Verdünnung

Das einzige zugelassene Verdünnungsmittel zur Verdünnung von sterilem Gemcitabin-Konzentrat ist 0,9 % Natriumchloridlösung zur Injektion

(ohne Konservierungsmittel).

•    Verwenden Sie für Gemcitabin zur intravenösen Infusionsanwendung aseptische Verfahren.

•    Gemcitabin Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung ist eine durchsichtige, farblose bis leicht gelbe Lösung mit einer Konzentration von 100 mg/ml Gemcitabin. Die für einen einzelnen Patienten benötigte Gesamtmenge an Gemcitabin Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung sollte mit steriler

0,9% Natriumchloridlösung verdünnt werden. Die Endkonzentration der mit der Maximaldosis Gemcitabin (~ 2,25 g) hergestellten Lösung sollte ca. 0,1 bis 9 mg/ml betragen. Die Konzentration von 4,5 mg/ml (bei Verwendung von 500 ml Lösungsmittel) bis 9 mg/ml (bei

Verwendung von 250 ml Lösungsmittel) entspricht einer Osmolarität von ca. 1000 mOsmol/kg bis 1700 mOsmol/kg. Die verdünnte Lösung ist eine durchsichtige, farblose bis leicht gelbe Lösung.

• Die Zubereitung, Lagerung und Verabreichung von verdünnter Lösung sollte unter Verwendung von nicht PVC-haltigen Vorrichtungen erfolgen.

Zubereitung der Infusionslösung

Gemcitabin Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 100 mg Gemcitabin pro ml Konzentratlösung. Die Konzentratlösung sollte vor der Verabreichung verdünnt werden.

Falls die Durchstechflaschen gekühlt gelagert werden, müssen die erforderliche Anzahl Kartons mit Gemcitabin Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung vor der Verwendung 5 Minuten lang bei unter 25°C stehen gelassen werden. Um die für einen Patienten benötigte Dosis zu erhalten, ist unter Umständen mehr als eine Durchstechflasche Gemcitabin Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung erforderlich.

Die benötigte Menge Gemcitabin Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung ist unter Verwendung einer kalibrierten Spritze aseptisch zu entnehmen.

Die benötigte Menge an Gemcitabin Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung muss in einem Infusionsbeutel mit steriler 0,9% Natriumchloridlösung verdünnt werden.

Den Infusionsbeutel durch manuelles Hin- und Herbewegen mischen. Die weitere Verdünnung mit dem gleichen Verdünnungsmittel kann bis zu einer Endkonzentration von 0,1 bis 9 mg/ml erfolgen.

Wie alle parenteralen Arzneimittel sollte auch die Gemcitabin Infusionslösung vor der Anwendung einer Sichtprüfung auf Partikel und Verfärbung unterzogen werden. Werden Partikel gefunden, darf die Lösung nicht verabreicht werden (Angaben zur Haltbarkeit nach Anbruch oder Verdünnung siehe Abschnitt 6.3).

Gemcitabin Infusionslösung ist nur zur einmaligen Verwendung bestimmt. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7.    INHABER DER ZULASSUNG

Accord Healthcare Limited, Sage House,

319, Pinner Road,

North Harrow,

Middlesex, HA1 4HF, Vereinigtes Königreich

ZULASSUNGSNUMMER

84099.00.00

DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

05.11.2012

STAND DER INFORMATION

04/2015