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Gemcitabin-Actavis 40 Mg/Ml Konzentrat Zur Herstellung Einer Infusionslösung

Document: 16.02.2012   Fachinformation (deutsch) change

FI-138-02/12


Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben




Fachinformation



Bezeichnung des Arzneimittels


Gemcitabin-Actavis 40 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung



Qualitative und quantitative Zusammensetzung


Jeder ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 40 mg Gemcitabin (als Gemcitabinhydrochlorid).


Jede 5 ml Durchstechflasche enthält 200 mg Gemcitabin (als Gemcitabinhydrochlorid).

Jede 25 ml Durchstechflasche enthält 1 g Gemcitabin (als Gemcitabinhydrochlorid).

Jede 50 ml Durchstechflasche enthält 2 g Gemcitabin (als Gemcitabinhydrochlorid).


Sonstige Bestandteile:

Natrium 3,95 mg/ml und Ethanol 395 mg/ml.


Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.



Darreichungsform


Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.



Klare, farblose oder hellgelbe Lösung.



Klinische Angaben



4.1 Anwendungsgebiete


Gemcitabin ist in Kombination mit Cisplatin zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Harnblasenkarzinoms angezeigt.


Gemcitabin ist zur Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Adenokarzinom des Pankreas angezeigt.


Gemcitabin ist in Kombination mit Cisplatin als Erstlinientherapie von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom (NSCLC) angezeigt. Eine Gemcitabin-Monotherapie kann bei älteren Patienten oder solchen mit einem Performance Status 2 in Betracht gezogen werden.


Gemcitabin ist in Kombination mit Carboplatin zur Behandlung von Patientinnen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem epithelialen Ovarialkarzinom, bei Patientinnen mit einem Rezidiv nach einer rezidivfreien Zeit von mindestens 6 Monaten nach einer platinbasierten Erstlinientherapie angezeigt.


Gemcitabin ist angezeigt in Kombination mit Paclitaxel für die Behandlung von Patientinnen mit nicht operablem, lokal rezidiviertem oder metastasiertem Brustkrebs, bei denen es nach einer adjuvanten/neoadjuvanten Chemotherapie zu einem Rezidiv kam. Die vorausgegangene Chemotherapie sollte ein Anthracyclin enthalten haben, sofern dieses nicht klinisch kontraindiziert war.



4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung


Die Behandlung mit Gemcitabin sollte nur durch einen Arzt mit Chemotherapieerfahrung bei Krebserkrankungen erfolgen.


Empfohlene Dosierung


Harnblasenkarzinom

Kombinationstherapie

Die empfohlene Dosis für Gemcitabin beträgt 1000 mg/m² Körperoberfläche, über einen Zeitraum von 30 Minuten intravenös infundiert. Die Dosis sollte an den Tagen 1, 8 und 15 jedes 28-tägigen Behandlungszyklus in Kombination mit Cisplatin gegeben werden. Cisplatin wird in einer Dosis von 70 mg/m² Körperoberfläche am Tag 1 nach Gemcitabin oder am Tag 2 jedes 28-tägigen Behandlungszyklus gegeben. Dieser vierwöchige Zyklus wird anschließend wiederholt.

Eine Dosisreduktion, abhängig von dem beim Patienten auftretenden Toxizitätsgrad, kann entweder während eines laufenden Behandlungszyklus oder beim nächsten Behandlungszyklus erfolgen.


Pankreaskarzinom

Die empfohlene Dosis für Gemcitabin beträgt 1000 mg/m² Körperoberfläche über einen Zeitraum von 30 Minuten intravenös infundiert. Dies sollte während eines Zeitraums von 7 Wochen einmal wöchentlich wiederholt werden. Danach folgt eine Woche Pause. In den anschließenden Behandlungszyklen sollte die Infusion über einen Zeitraum von 3 Wochen einmal wöchentlich gegeben werden, gefolgt von einer Woche Pause. Eine Dosisreduktion, abhängig vom Toxizitätsgrad, kann entweder während eines laufenden Behandlungszyklus oder beim nächsten Behandlungszyklus erfolgen.


Nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom

Monotherapie

Die empfohlene Dosis für Gemcitabin beträgt 1000 mg/m² Körperoberfläche als 30-minütige intravenöse Infusion. Diese wird einmal wöchentlich für einen Zeitraum von 3 Wochen wiederholt, gefolgt von einer Woche Pause. Dieser 4-Wochen-Zyklus wird anschließend wiederholt. Eine Dosisreduktion, abhängig von Grad der Toxizität beim Patienten, kann entweder während eines laufenden Behandlungszyklus oder beim nächsten Behandlungszyklus erfolgen.


Kombinationstherapie

Die empfohlene Dosis für Gemcitabin beträgt 1250 mg/m² Körperoberfläche an den Tagen 1 und 8 des Behandlungszyklus (21 Tage) als 30 minütige intravenöse Infusion. Eine Dosisreduktion, abhängig vom Grad der Toxizität beim Patienten, kann entweder während eines laufenden Behandlungszyklus oder beim nächsten Behandlungszyklus erfolgen. Cisplatin wurde in Dosierungen von 75-100 mg/m2einmal alle 3 Wochen eingesetzt.


Brustkrebs

Kombinationstherapie

Für die Kombination von Gemcitabin mit Paclitaxel werden eine intravenöse Infusion von Paclitaxel (175 mg/m2Körperoberfläche) über einen Zeitraum von etwa 3 Stunden am Tag 1 jedes 21-tägigen Behandlungszyklus und anschließend an den Tagen 1 und 8 eine intravenöse Infusion von Gemcitabin (1250 mg/m2Körperoberfläche) über einen Zeitraum von 30 Minuten empfohlen.

Eine Dosisreduktion, abhängig von dem bei der Patientin auftretenden Toxizitätsgrad, kann entweder während eines laufenden Behandlungszyklus oder beim nächsten Behandlungszyklus erfolgen.

Vor der Anwendung der Kombination von Gemcitabin und Paclitaxel sollte die Patientin eine absolute Granulozytenzahl von mindestens 1500 (x 106/l) haben.


Ovarialkarzinom

Kombinationstherapie

Für Gemcitabin in Kombination mit Carboplatin wird eine Dosis von 1000 mg Gemcitabin/m2Körperoberfläche an den Tagen 1 und 8 jedes 21-tägigen Behandlungszyklus, über einen Zeitraum von 30 Minuten intravenös infundiert, empfohlen. Nach Gemcitabin wird Carboplatin am Tag 1 gegeben, wobei eine Area under curve (AUC) von 4,0 mg/ml x min erreicht werden sollte. Eine Dosisreduktion, abhängig vom Toxizitätsgrad, kann entweder während eines laufenden Behandlungszyklus oder beim nächsten Behandlungszyklus erfolgen.


Monitoring der Toxizitäten und Dosisanpassung aufgrund der Toxizität


Dosisanpassung aufgrund nicht hämatologischer Toxizität

Regelmäßige körperliche Untersuchungen und eine Kontrolle der Nieren- und Leberfunktion müssen durchgeführt werden, um nicht-hämatologische Toxizitäten festzustellen.


Gemcitabin-Actavis 40mg/ml enthält 395 mg Ethanol pro ml Konzentrat. Dies sollte bei Hoch-Risiko Patientengruppen wie Patienten mit Lebererkrankung oder Epilepsie in Betracht gezogen werden (siehe auch Abschnitt 4.4).


Eine Dosisreduktion, abhängig von dem bei dem Patienten auftretenden Toxizitätsgrad, kann entweder während eines laufenden Behandlungszyklus oder beim nächsten Behandlungszyklus erfolgen. Generell muss eine Therapie mit Gemcitabin bei schwerer (Grade 3 oder 4) nicht-hämatologischer Toxizität, mit Ausnahme von Übelkeit/Erbrechen, abhängig von der Beurteilung des behandelnden Arztes ausgesetzt werden oder die Dosis reduziert werden. Die nächste Gabe muss ausgesetzt werden, bis die Toxizität nach Beurteilung des Arztes abgeklungen ist.


Zu Dosisanpassungen von Cisplatin, Carboplatin und Paclitaxel in einer Kombinationstherapie, sehen Sie bitte in den entsprechenden Fachinformationen nach.


Dosisanpassung aufgrund der hämatologischen Toxizität

Beginn eines Zyklus

Bei allen Indikationen muss der Patient vor jeder Dosis hinsichtlich Thrombozyten- und Granulozytenzahl überwacht werden. Die Patienten müssen mindestens absolute Granulozytenzahlen von 1500 (x 106/l) und Thrombozytenzahlen von 100.000 (x 106/l) vor dem Beginn eines Zyklus haben.


Innerhalb eines Zyklus

Dosisanpassungen von Gemcitabin innerhalb eines Zyklus müssen nach folgenden Tabellen vorgenommen werden:


Dosisanpassung von Gemcitabin innerhalb eines Zyklus für Blasenkarzinom, NSCLC und Pankreaskarzinom, bei Monotherapie oder in Kombination mit Cisplatin

absolute Granulozytenzahl

(x 106/l)

Thrombozytenzahl

(x 106/l)

Prozent der vollen

Gemcitabin-Actavis -Dosis (%)

> 1000 und

> 100.000

100

500 – 1000 oder

50.000 – 100.000

75

< 500 oder

< 50.000

Unterbrechung der Behandlung *

* Die ausgesetzte Behandlung kann innerhalb eines Zyklus erst wieder begonnen werden, wenn die Gesamtgranulozytenzahl mindestens 500 x 106/l und die Thrombozytenzahl 50.000 x 106/l erreicht.


Dosisanpassung von Gemcitabin innerhalb eines Zyklus für Brustkrebs in Kombination mit Paclitaxel

absolute Granulozytenzahl

(x 106/l)

Thrombozytenzahl

(x 106/l)

Prozent der vollen

Gemcitabin-Actavis -Dosis (%)

1200 und

> 75.000

100

1000 – < 1200 oder

50.000 – 75.000

75

700 – < 1000 und

50.000

50

< 700 oder

< 50.000

Unterbrechung der Behandlung *

*Die ausgesetzte Behandlung kann im gleichen Zyklus nicht wieder begonnen werden. Die Behandlung kann an Tag 1 des nächsten Zyklus wieder begonnen werden, wenn die Gesamtgranulozytenzahl mindestens 1.500 x 106/l und die Thrombozytenzahl 100.000 x 106/l erreicht.


Dosisanpassung von Gemcitabin innerhalb eines Zyklus für Ovarialkarzinom, in Kombination mit Carboplatin

absolute Granulozytenzahl

(x 106/l)

Thrombozytenzahl

(x 106/l)

Prozent der vollen

Gemcitabin-Actavis -Dosis (%)

> 1500 und

100.000

100

1000 – 1500 oder

75.000 – 100.000

50

< 1000 oder

< 75.000

Unterbrechung der Behandlung *

*Die ausgesetzte Behandlung kann im gleichen Zyklus nicht wieder begonnen werden. Die Behandlung kann an Tag 1 des nächsten Zyklus wieder begonnen werden, wenn die Gesamtgranulozytenzahl mindestens 1.500 x 106/l und die Thrombozytenzahl 100.000 x 106/l erreicht.


Dosisanpassung aufgrund hämatologischer Toxizitäten bei zukünftigen Behandlungszyklen für alle Indikationen

Die Gemcitabindosis sollte auf 75% der ursprünglichen Dosis des Zyklus reduziert werden, wenn folgende hämatologische Toxizitäten auftreten:


Art der Anwendung

Gemcitabin-Actavis wird während der Infusion gut vertragen und kann ambulant gegeben werden. Wenn es zu einem Extravasat kommt, muss im Allgemeinen die Infusion sofort gestoppt und in einem anderen Blutgefäß neu begonnen werden. Der Patient sollte nach der Infusion sorgfältig überwacht werden.


Hinweise zur Zubereitung, siehe Abschnitt 6.6.


Spezielle Patientengruppen


Patienten mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion

Gemcitabin muss bei Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz mit Vorsicht angewendet werden, da es zu wenig Informationen aus klinischen Prüfungen für eine klare Dosisempfehlung für diese Patienten gibt (siehe Abschnitte 4.4. und 5.2).


Ältere Patienten (> 65 Jahre)

Gemcitabin wurde bei Patienten über 65 Jahren gut vertragen. Es gibt keine Anhaltspunkte, dass eine Dosisanpassung bei Älteren, außer der bei allen Patienten empfohlenen erforderlich ist (siehe Abschnitt 5.2).


Kinder und Jugendliche (< 18 Jahren)

Gemcitabin wird für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren aufgrund unzureichender Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit nicht empfohlen.



4.3 Gegenanzeigen


Überempfindlichkeit gegen Gemcitabin oder einen der sonstigen Bestandteile.

Stillen (siehe Abschnitt 4.6).



4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung


Eine Verlängerung der Infusionszeit und Verkürzung des Zeitabstands zwischen den Dosen erhöhen die Toxizität.

Hämatologische Toxizität

Gemcitabin kann die Knochenmarksfunktion unterdrücken. Dies manifestiert sich als Leukopenie, Thrombozytopenie und Anämie.


Patienten, die Gemcitabin erhalten, müssen vor jeder Dosis hinsichtlich Thrombozyten-, Leukozyten- und Granulozytenzahl überwacht werden. Ein Aussetzen oder eine Anpassung der Therapie sollte in Erwägung gezogen werden, wenn eine Gemcitabin-induzierte Knochenmarksdepression aufgetreten ist (siehe Abschnitt 4.2). Allerdings ist die Myelosuppression von kurzer Dauer und führt üblicherweise nicht zu Dosisreduktionen und selten zum Absetzen. Die peripheren Blutwerte können weiter absinken, nachdem die Behandlung mit Gemcitabin beendet wurde. Bei Patienten mit eingeschränkter Knochenmarksfunktion sollte die Behandlung mit Vorsicht begonnen werden. Wie bei anderen Behandlungen mit zytotoxischen Substanzen, muss das Risiko einer kumulativen Knochenmarkshemmung beachtet werden, wenn Gemcitabin zusammen mit anderer Chemotherapie gegeben wird.


Leberinsuffizienz

Wird Gemcitabin Patienten mit Lebermetastasen oder Hepatitis, Alkoholismus oder Leberzirrhose in der Vorgeschichte gegeben, kann es zu einer Verschlechterung der bestehenden Leberinsuffizienz kommen.


Nieren und Leberfunktion (einschließlich virologische Tests) müssen in regelmäßigen Abständen anhand der Blutwerte überprüft werden.


Gemcitabin muss bei Patienten mit Leberinsuffizienz oder Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion mit Vorsicht angewendet werden, da es zu wenig Informationen aus klinischen Prüfungen für eine klare Dosisempfehlung für diese Patienten gibt (siehe Abschnitt 4.2.)


Gleichzeitige Strahlentherapie

Gleichzeitige Strahlentherapie (gleichzeitig oder im Abstand von ≤ 7 Tagen): Es wurden Toxizitäten berichtet (siehe Abschnitt 4.5 zu weiteren Einzelheiten und Empfehlungen).


Lebendimpfstoffe

Gelbfieberimpfungen und andere attenuierte Lebendimpfstoffe werden bei Patienten, die mit Gemcitabin behandelt werden, nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).


Kardiovaskuläre Erkrankungen

Aufgrund des Risikos von kardialen und/oder vaskulären Funktionsstörungen mit Gemcitabin, ist besondere Vorsicht bei Patienten mit kardiovaskulären Ereignissen in der Anamnese erforderlich.


Lungenerkrankungen

Auswirkungen auf die Lunge, manchmal schwerwiegende (wie Lungenödem, interstitielle Pneumonitis oder akutes Atemnotsyndrom beim Erwachsenen (ARDS)), wurden im Zusammenhang mit einer Gemcitabin-Therapie berichtet. Die Ätiologie dieser Ereignisse ist nicht bekannt. In solchen Fällen muss der Abbruch der Gemcitabin-Behandlung in Betracht gezogen werden. Frühzeitige supportive Maßnahmen können zur Besserung der Beschwerden beitragen.


Erkrankungen der Nieren

Klinische Befunde, übereinstimmend mit einem hämolytisch-urämischen Syndrom (HUS), wurden selten berichtet bei Patienten, die Gemcitabin erhielten (siehe Abschnitt 4.8). Die Behandlung mit Gemcitabin sollte bei den ersten Anzeichen einer mikroangiopathischen hämolytischen Anämie abgebrochen werden, wie bei schnell abnehmenden Hämoglobinwerten mit gleichzeitiger Thrombozytopenie, Erhöhung von Serumbilirubin, Serumkreatinin, Harnstoff oder LDH. Ein Nierenversagen ist möglicherweise bei Absetzen der Therapie nicht reversibel und kann eine Dialyse erfordern.


Fertilität

In Fertilitätsstudien hat Gemcitabin bei männlichen Mäusen Hypospermatogenese verursacht (siehe Abschnitt 5.3). Daher wird Männern, die mit Gemcitabin behandelt werden, empfohlen während der Behandlung und bis zu 6 Monaten danach kein Kind zu zeugen und sich wegen der Möglichkeit einer Infertilität durch die Therapie mit Gemcitabin über eine Kryokonservierung von Sperma beraten zu lassen (siehe Abschnitt 4.6).


Natrium

Gemcitabin-Actavis enthält Natrium, aber weniger als 1 mmol (23 mg) pro ml Konzentrat.


Ethanol

Dieses Arzneimittel enthält 50 Vol.-% Alkohol.

Das sind bis zu 19,75 g pro 2 g Dosis, entsprechend 500 ml Bier und 200 ml Wein.

Ein gesundheitliches Risiko besteht u. a. bei Leberkranken, Alkoholkranken, Epileptikern, Patienten mit organischen Erkrankungen des Gehirns, Schwangeren, Stillenden und Kindern.



4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen


Es wurden keine speziellen Wechselwirkungsstudien durchgeführt (siehe Abschnitt 5.2).


Strahlentherapie

Gleichzeitige Strahlentherapie (gleichzeitig oder im Abstand von ≤ 7 Tagen): Die Toxizität dieser kombinierten Behandlung hängt von vielen verschiedenen Faktoren ab, einschließlich der Gemcitabin-Dosis, der Häufigkeit der Gemcitabin-Gabe, der Strahlendosis, der Vorbereitung der Strahlenanwendung, dem bestrahlten Gewebe und dem bestrahlten Volumen. Präklinische und klinische Studien haben gezeigt, dass Gemcitabin eine strahlensensibilisierende Wirkung hat.

In einer einzelnen klinischen Studie, in der Patienten mit nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom in bis zu 6 aufeinander folgenden Wochen jeweils bis zu 1000 mg/m2Gemcitabin gleichzeitig mit einer Bestrahlung des Thorax gegeben wurde, wurden schwerwiegende und möglicherweise lebensbedrohliche Mukositiden,

insbesondere Ösophagitis und Pneumonitis, beobachtet, speziell bei Patienten, bei denen ein großes Volumen bestrahlt wurde (mittlere Behandlungsvolumina 4795 cm3).


Später durchgeführte Studien haben gezeigt, dass es möglich ist, Gemcitabin in niedrigerer Dosierung gleichzeitig mit einer Strahlentherapie zu geben bei berechenbarer Toxizität, wie eine Phase II-Studie bei NSCLC-Patienten, in der eine Bestrahlung des Thorax mit Dosen von 66 Gy gleichzeitig mit einer Verabreichung von Gemcitabin (600 mg/m² 4-mal) und Cisplatin (80 mg/m² 2-mal) innerhalb von 6 Wochen gegeben wurde. Das optimale Dosierungsschema für die sichere Anwendung von Gemcitabin zusammen mit therapeutischen Strahlendosen ist jedoch nicht für alle Tumorarten bekannt.


Nicht gleichzeitig (im Abstand von > 7 Tagen): Die Analyse der Daten ergibt keine erhöhte Toxizität, wenn Gemcitabin mehr als 7 Tage vor oder nach einer Bestrahlung gegeben wird, mit Ausnahme eines „Radiation Recall“ Phänomens.

Aus den Daten lässt sich schließen, dass eine Behandlung mit Gemcitabin begonnen werden kann, nachdem die akuten Wirkungen der Strahlentherapie abgeklungen sind bzw. mindestens eine Woche nach der Bestrahlung.


Strahlenschäden am bestrahlten Gewebe (z.B. Ösophagitis, Kolitis und Pneumonitis) wurden im Zusammenhang mit der gleichzeitigen und nichtgleichzeitigen Anwendung von Gemcitabin berichtet.


Andere

Eine Gelbfieberimpfung und andere attenuierte Lebendimpfstoffe werden nicht empfohlen aufgrund des Risikos einer systemischen, möglicherweise tödlichen Erkrankung, insbesondere bei immunsupprimierten Patienten.


Die Wirkung anderer Arzneimittel kann durch den Alkohol in diesem Arzneimittel verändert werden.



4.6 Schwangerschaft und Stillzeit


Schwangerschaft

Es liegen keine adäquaten Daten zur Anwendung von Gemcitabin bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Aufgrund der Ergebnisse aus tierexperimentellen Studien und des Wirkungsmechamismus, darf die Substanz nicht in der Schwangerschaft angewendet werden, es sei denn dies ist eindeutig erforderlich. Frauen sollten angewiesen werden, während einer Behandlung mit Gemcitabin nicht schwanger zu werden und Ihren behandelnden Arzt unverzüglich zu informieren, wenn dieses trotzdem eintreten sollte.


Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Gemcitabin in der Muttermilch ausgeschieden wird und Nebenwirkungen beim gestillten Kind können nicht ausgeschlossen werden. Während einer Gemcitabin-Behandlung muss abgestillt werden.


Fertilität

In Fertilitätsstudien verursachte Gemcitabin bei männlichen Mäusen eine reversible Hypospermatogenese (siehe Abschnitt 5.3). Daher wird Männern empfohlen, während der Behandlung mit Gemcitabin und bis zu 6 Monate danach kein Kind zu zeugen und sich wegen der Möglichkeit der Infertilität durch eine Gemcitabin-Therapie über eine Kryokonservierung von Sperma beraten zu lassen.



4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen


Die Menge Alkohol in diesem Arzneimittel kann die Fähigkeit am Straßenverkehr teilzunehmen oder Maschinen zu bedienen beeinträchtigen.

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Jedoch kann Gemcitabin leichte bis mäßige Schläfrigkeit verursachen, insbesondere im Zusammenwirken mit Alkohol. Die Patienten müssen vor der aktiven Teilnahme am Verkehr oder dem Bedienen von Maschinen gewarnt werden, solange nicht gesichert ist, dass sie nicht schläfrig werden.



4.8 Nebenwirkungen


Zu den am häufigsten berichteten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit einer Gemcitabin-Behandlung gehören: Übelkeit mit oder ohne Erbrechen, erhöhte Transaminasen (AST, ALT) und alkalische Phosphatase, berichtet bei etwa 60% der Patienten; Proteinurie und Hämaturie, berichtet bei etwa 50% der Patienten; Atemnot, berichtet bei 10-40% der Patienten (die höchste Inzidenz bei Patienten mit Lungenkrebs); allergische Hautausschläge treten bei etwa 25% der Patienten auf und sind bei etwa 10% der Patienten mit Juckreiz verbunden.


Die Häufigkeit und der Schweregrad der Nebenwirkungen hängen von der Dosis, der

Infusionsgeschwindigkeit und dem Abstand zwischen den einzelnen Dosen ab (siehe Abschnitt 4.4). Dosisbegrenzende Nebenwirkungen sind eine Abnahme der Thrombozyten-, Leukozyten- und Granulozytenzahl (siehe Abschnitt 4.2).


Daten aus klinischen Prüfungen

Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100), selten (≥1/10.000 bis <1/1000), sehr selten (<1/10.000).


Die folgende Tabelle von Nebenwirkungen und Häufigkeiten beruht auf Daten aus klinischen Studien.

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.


Systemorganklassen

Häufigkeitsgruppe

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig

Leukopenie (Neutropenie Grad 3 = 19,3%; Grad 4 = 6%) Die Knochenmarkssuppression ist üblicherweise leicht bis mäßig und betrifft meistens die Granulozytenzahl (siehe Abschnitt 4.2)

Thrombozytopenie

Anämie

Häufig

Febrile Neutropenie

Sehr selten

Thrombozytose

Erkrankungen des Immunsystems

Sehr selten

Anaphylaktoide Reaktion

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig

Appetitlosigkeit

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig

Kopfschmerzen

Schläfrigkeit

Schlaflosigkeit

Herzerkrankungen

Selten

Myokardinfarkt

Gefäßerkrankungen

Selten

• Hypotonie

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und

Mediastinums

Sehr häufig

Dyspnoe - üblicherweise leicht und schnell ohne Behandlung abklingend

Häufig

Husten

Schnupfen

Gelegentlich

interstitielle Pneumonitis (siehe Abschnitt 4.4)

Bronchospasmus - üblicherweise leicht und vorübergehend, kann aber auch parenterale Behandlung erfordern

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig

Übelkeit

Erbrechen

Häufig

Durchfall

Stomatitis und Ulzeration der Mundschleimhaut

Verstopfung

Leber- und Gallenerkrankungen

Sehr häufig

Erhöhung von Transaminasen (AST und ALT) und alkalischer Phosphatase

Häufig

erhöhtes Bilirubin

Selten

Erhöhte Gammaglutamyl Transferase (GGT)

Erkrankungen der Haut und des

Unterhautzellgewebes

Sehr häufig

Allergischer Hautausschlag, häufig begleitet von Juckreiz

Haarausfall

Häufig

Juckreiz

Schwitzen

Selten

Ulzeration

Blasen- und Geschwürbildung

Abschuppung

Sehr selten

Schwere Hautreaktionen, einschließlich Abschuppung und Ausschlag mit Blasenbildung

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und

Knochenerkrankungen

Häufig

Rückenschmerzen

Muskelschmerzen

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Sehr häufig

Hämaturie

Leichte Proteinurie

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig

Grippeähnliche Symptome – die häufigsten Symptome waren Fieber, Kopfschmerzen, Schüttelfrost, Myalgie, Asthenie und Anorexie. Husten, Rhinitis, Schwäche, Schwitzen und Schlafstörungen wurden ebenfalls berichtet.

Ödeme/periphere Ödeme, einschließlich Gesichtsödeme. Die Ödeme sind üblicherweise reversibel nach Beendigung der Behandlung.

Häufig

Fieber

Asthenie

Schüttelfrost

Selten

Reaktionen an der Injektionsstelle, üblicherweise leichter Art

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

Strahlenschäden (siehe Abschnitt 4.5)



Erfahrungen nach der Markteinführung (Spontanberichte), Häufigkeit unbekannt (kann aus den vorliegenden Daten nicht bestimmt werden)


Erkrankungen des Nervensystems

Schlaganfall


Herzerkrankungen

Arrythmie, überwiegend supraventrikulär

Herzinsuffizienz


Gefässerkrankungen

Klinische Anzeichen einer peripheren Vaskulitis und einer Gangrän


Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Lungenödem

Akutes Atemnotsyndrom beim Erwachsenen (siehe Abschnitt 4.4)


Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Ischämische Kolitis


Leber- und Gallenerkrankungen

Schwere Lebertoxizität, einschließlich Leberversagen und Tod


Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Schwere Hautreaktionen, einschließlich Abschuppung und Ausschlag mit Blasenbildung, Lyell Syndrom, Steven-Johnson Syndrom


Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Nierenversagen (siehe Abschnitt 4.4)

Hämolytisch-urämisches Syndrom (siehe Abschnitt 4.4)


Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

Radiation Recall


Kombinationstherapie bei Brustkrebs

Die Häufigkeit von Grad 3 und 4 hämatologischen Toxizitäten, insbesondere Neutropenie, nimmt zu, wenn Gemcitabin in Kombination mit Paclitaxel eingesetzt wird. Allerdings ist die Zunahme dieser Nebenwirkungen nicht mit einer erhöhten Inzidenz von Infektionen oder Blutungsereignissen verbunden.

Fatigue und febrile Neutropenie tretem häufiger auf, wenn Gemcitabin in Kombination mit Paclitaxel verwendet wird. Fatigue, die nicht mit einer Anämie verbunden ist, klingt üblicherweise nach dem ersten Zyklus ab.


Grad 3 und 4 Nebenwirkungen

Paclitaxel versus Gemcitabin plus Paclitaxel


Anzahl (%) der Patienten


Paclitaxel Arm

(N = 259)

Gemcitabin plus

Paclitaxel Arm

(N = 262)


Grad 3

Grad 4

Grad 3

Grad 4

Hämatologisch





Anämie

5 (1,9)

1 (0,4)

15 (5,7)

3 (1,1)

Thrombozytopenie

0

0

14 (5,3)

1 (0,4)

Neutropenie

11 (4,2)

17 (6,6)*

82 (31,3)

45 (17,2)*

Nicht-Hämatologisch





Febrile Neutropenie

3 (1,2)

0

12 (4,6)

1 (0,4)

Fatigue

3 (1,2)

1 (0,4)

15 (5,7)

2 (0,8)

Diarrhoe

5 (1,9)

0

8 (3,1)

0

Motorische Neuropathie

2 (0,8)

0

6 (2,3)

1 (0,4)

Sensorische Neuropathie

9 (3,5)

0

14 (5,3)

1 (0,4)

*Eine für mehr als 7 Tage anhaltende Grad 4 Neutropenie trat bei 12,6% der Patienten im Kombinationsarm und 5,0% der Patienten im Paclitaxelarm auf.



Kombinationstherapie bei Harnblasenkarzinom


Grad 3 und 4 Nebenwirkungen

MVAC versus Gemcitabin plus Cisplatin


Anzahl (%) der Patienten


MVAC (Methotrexat,

Vinblastin, Doxorubicin und Cisplatin) Arm

(N=196)

Gemcitabin plus Cisplatin

Arm

(N=200)


Grad 3

Grad 4

Grad 3

Grad 4

Hämatologisch





Anämie

30 (16)

4 (2)

47 (24)

7 (4)

Thrombozytopenie

15 (8)

25 (13)

57 (29)

57 (29)

Nicht-Hämatologisch





Übelkeit und Erbrechen

37 (19)

3 (2)

44 (22)

0 (0)

Diarrhoe

15 (8)

1 (1)

6 (3)

0 (0)

Infektion

19 (10)

10 (5)

4 (2)

1 (1)

Stomatitis

34 (18)

8 (4)

2 (1)

0 (0)


Kombinationtherapie beim Ovarialkarzinom

Grad 3 und 4 Nebenwirkungen

Carboplatin versus Gemcitabin plus Carboplatin


Anzahl (%) der Patienten


Carboplatin Arm

(N=174)

Gemcitabin plus

Carboplatin Arm

(N=175)


Grad 3

Grad 4

Grad 3

Grad 4

Hämatologisch





Anämie

10 (5,7)

4 (2,3)

39 (22,3)

9 (5,1)

Neutropenie

19 (10,9)

2 (1,1)

73 (41,7)

50 (28,6)

Thrombozytopenie

18 (10,3)

2 (1,1)

53 (30,3)

8 (4,6)

Leukopenie

11 (6,3)

1 (0,6)

84 (48,0)

9 (5,1)

Nicht-Hämatologisch





Hämorrhagie

0 (0)

0 (0)

3 (1,8)

0 (0)

Febrile Neutropenie

0 (0)

0 (0)

2 (1,1)

0 (0)

Infektion ohne Neutropenie

0 (0)

0 (0)

0 (0)

1 (0,6)


Eine sensorische Neuropathie war ebenso im Kombinationsarm häufiger als bei Carboplatin-Monotherapie.



4.9 Überdosierung


Es gibt kein Antidot bei einer Überdosierung mit Gemcitabin. Einzeldosen von bis zu 5700 mg/m² Körperoberfläche wurden alle 2 Wochen als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 30 Minuten gegeben, mit klinisch akzeptabler Toxizität. Wenn der Verdacht einer Überdosierung besteht, sollten die Blutzellwerte des Patienten überwacht werden und eine geeignete Behandlung, wie benötigt, begonnen werden.




Pharmakologische Eigenschaften



5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften


Pharmakotherapeutische Gruppe: Pyrimidin-Analoga

ATC-Code: L01B C05


Zytotoxische Aktivität in Zellkulturmodellen

Gemcitabin wirkt in zahlreichen Kulturen von menschlichen und murinen Tumorzellen deutlich zytotoxisch. Es wirkt zellphasenspezifisch, wobei hauptsächlich Zellen während der DNS-Synthese (S-Phase) abgetötet werden; unter bestimmten Bedingungen wird die Zellprogression am Übergang von der G1- zur S-Phase blockiert. Die zytotoxische Wirkung von Gemcitabin in vitro ist sowohl konzentrations- als auch zeitabhängig.


Antitumor-Aktivität in präklinischen Modellen

Die Antitumoraktivität von Gemcitabin in Tumormodellen am Tier ist abhängig von der Häufigkeit der Verabreichung. Wird Gemcitabin täglich verabreicht, ist die Letalität unter den Tieren bei relativ geringer Antitumor-Aktivität deutlich erhöht.

Wenn dagegen Gemcitabin jeden dritten oder vierten Tag verabreicht wird, können Mäusen nicht-letale Dosen mit hervorragender Aktivität gegen eine Reihe von Tumoren verabreicht werden.


Wirkmechanismus

Zellmetabolismus und Wirkmechanismus: Gemcitabin (dFdC), ein Pyrimidin-Antimetabolit, wird durch Nucleosidkinasen intrazellulär zu dem wirksamen Diphosphat-Nukleosid (dFdCDP) und Triphosphat-Nukleosid (dFdCTP) metabolisiert. Die zytotoxische Wirkung von Gemcitabin beruht auf der Hemmung der DNA Synthese durch zwei Wirkungen von dFdCDP und dFdCTP. Zum einen blockiert dFdCDP die Ribonukleotidreduktase, die die Reaktion katalysiert, welche Deoxynukleosidtriphosphate (dCTP) für die DNS-Synthese liefert. Die Hemmung dieses Enzyms durch dFdCDP bewirkt eine allgemeine Reduktion der Konzentration von Deoxynukleosiden und speziell von dCTP. Zum zweiten konkurriert dFdCTP mit dCTP um den Einbau in die DNS (Selbst-Potenzierung).


Außerdem kann in geringem Ausmaß ebenfalls Gemcitabin in die RNS eingebaut werden. Durch die Reduktion an intrazellulärem dCTP wird der Einbau von dFdCTP in die DNS verstärkt. Die DNS-Polymerase Epsilon ist nicht in der Lage, Gemcitabin zu entfernen und die gebildeten DNS-Stränge zu reparieren. Nachdem Gemcitabin in die DNS eingebaut wurde, erfolgt der Einbau eines weiteren Nukleotids in den DNS-Strang. Nach diesem Einbau resultiert eine vollständige Hemmung der weiteren DNS-Synthese (maskierter Kettenabbruch). Nach Einbau in die DNS scheint Gemcitabin den programmierten Zelltod (Apoptose) zu induzieren.


Klinische Daten

Harnblasenkarzinom

Eine randomisierte Phase III Studie mit 405 Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasierten Urothelkarzinom zeigte keine Unterschiede zwischen den zwei Behandlungsarmen Gemcitabin/Cisplatin versus Methotrexat / Vinblastin / Adriamycin / Cisplatin (MVAC), in Bezug auf das mittlere Überleben (12,8 und 14,8 Monate, p=0,547), Zeit bis zur Tumorprogression (7,4 und 7,6 Monate, p=0,842) und Ansprechrate (49,4% und 45,7%, p=0,512). Allerdings hatte die Kombination von Gemcitabin und Cisplatin ein besseres Toxizitätsprofil als MVAC.


Pankreaskarzinom

In einer randomisierten Phase III Studie bei 126 Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Pankreaskarzinom, zeigte Gemcitabin eine statistisch signifikant höhere Ansprechrate hinsichtlich eines klinischen Nutzens („clinical benefit response“) als 5-Fluorouracil (23,8% und 4,8%, p=0,0022). Ebenso wurde bei Patienten, die mit Gemcitabin behandelt wurden, im Vergleich zu 5-Fluorouracil eine statistisch signifikante Verlängerung der Zeit bis zum Progress von 0,9 auf 2,3 Monate (log-rank p<0,0002) und eine statistisch signifikante Verlängerung des mittleren Überlebens von 4,4 auf 5,7 Monate (log-rank p<0,0024) beobachtet.


Nichtkleinzelliges Bronchialkarzinom

In einer randomisierten Phase III Studie bei 522 Patienten mit inoperablem, lokal fortgeschrittenem oder metastasierten NSCLC, zeigte Gemcitabin in Kombination mit Cisplatin eine statistisch signifikant höhere Ansprechrate als Cisplatin alleine (31,0% und 12,0%, p<0,0001). Eine statistisch signifikante Verlängerung der Zeit bis zur Progression, von 3,7 auf 5,6 Monate (log-rank p<0,0012) und eine statistisch signifikante Verlängerung des mittleren Überlebens von 7,6 Monaten auf 9,1 Monate (log-rank p<0,004) wurde bei Patienten beobachtet, die mit Gemcitabin/Cisplatin behandelt wurden, verglichen mit Cisplatin alleine.


In einer anderen randomisierten Phase III Study von 135 Patienten mit NSCLC im Stadium IIIB or IV zeigte eine Kombination von Gemcitabin und Cisplatin eine statistisch signifikant höhere Ansprechrate als eine Kombination von Cisplatin und Etoposid (40,6% und 21,2 %, p=0,025). Eine statistisch signifikante Verlängerung der Zeit bis zum Progress von 4,3 auf 6,9 Monate (p=0,014) wurde bei mit Gemcitabin/Cisplatin im Vergleich zu den mit Etoposid/Cisplatin behandelten Patienten beobachtet. In beiden Studien wurde eine vergleichbare Verträglichkeit in den zwei Behandlungsarmen gefunden.


Ovarialkarzinom

In einer randomisierten Phase III Studie, wurden 356 Patienten mit fortgeschrittenem epithelialem Ovarialkarzinom mit einem Rezidiv mindestens 6 Monate nach Abschluss einer platinhaltigen Therapie randomisierteiner Therapie mit Gemcitabin und Carboplatin (GCb) oder Carboplatin (Cb) zugeteilt. Es wurde eine statistisch signifikante Verlängerung der Zeit bis zur Tumorprogression, von 5,8 auf 8,6 Monate (log rank p= 0,0038) bei den mit GCb behandelten Patienten beobachtet, verglichen mit den mit Cb behandelten Patienten.

Unterschiede in der Ansprechrate von 47,2% in dem GCb-Arm versus 30,9% im Cb-Arm (p=0,0016) und ein mittleres Überleben von 18 Monaten (GCb) versus 17,3 (Cb) (p=0,73) waren günstiger im GCb-Arm.


Brustkrebs

In einer randomisierten Phase III Studie mit 529 Patienten mit inoperablem, lokal rezidivierenden oder metastasierten Brustkrebs mit Rezidiv nach einer adjuvanten/neoadjuvanten Chemotherapie, zeigte Gemcitabin in Kombination mit Paclitaxel eine statistisch signifikante Verlängerung der Zeit bis zur bestätigten Tumorprogression von 3,98 auf 6,14 Monate (log-rank p=0,0002) bei mit Gemcitabine/Paclitaxel behandelten Patienten verglichen mit Paclitaxel behandelten Patienten. Nach 377 Todesfällen betrug das Gesamtüberleben 18,6 Monate versus 15,8 Monate (HR 0,82, p=0,0489) bei den mit Gemcitabin/Paclitaxel verglichen mit den mit Paclitaxel behandelten Patienten, und die Gesamtansprechrate betrug 41,4% und 26,2% (p= 0,0002).


5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften


Die Pharmakokinetik von Gemcitabin wurde in sieben klinischen Studien an insgesamt 353 Patienten untersucht. Die 121 Frauen und 232 Männer waren zwischen 29 und 79 Jahren alt. Von diesen Patienten litten etwa 45 % an einem nichtkleinzelligen Bronchialkarzinom und 35 % an einem Pankreaskarzinom.

Die folgenden pharmakokinetischen Parameter wurden bei Dosierungen zwischen 500 und 2592 mg/m2, die über 0,4 bis 1,2 Stunden infundiert wurden, erhoben.


Die Plasma-Spitzen-Konzentration ermittelt innerhalb von 5 Minuten nach Ende der Infusion waren: 3,2 - 45,5 μg/ml. Nach einer Infusion von 1000 mg/m2/30 min werden Konzentrationen der Muttersubstanz von über 5 μg/ml für etwa 30 min nach Infusion erreicht; in der daran anschließenden Stunde liegen sie über 0,4 μg/ml.


Verteilung

Das Verteilungsvolumen des zentralen Kompartimentes betrug: 12,4 l/m2bei Frauen und 17,5 l/m2bei Männern (die interindividuelle Variabilität betrug 91,9 %).

Das Verteilungsvolumen des peripheren Kompartimentes betrug: 47,4 l/m2(nicht geschlechtsabhängig).

Die Plasmaproteinbindung war vernachlässigbar gering.

Halbwertzeit: 42 - 94 Minuten in Abhängigkeit von Alter und Geschlecht. Bei dem empfohlenen Dosierungsschema ist die Ausscheidung von Gemcitabin innerhalb von 5 - 11 Stunden nach Infusionsbeginn nahezu vollständig abgeschlossen. Bei einmaliger Gabe pro Woche kumuliert Gemcitabin nicht.



Metabolismus

Gemcitabin wird durch die Cytidindeaminase rasch in der Leber, den Nieren, im Blut und weiteren Organen metabolisiert. Durch intrazellulären Metabolismus entstehen Gemcitabinmono-, -di- und - triphosphat (dFdCMP, dFdCDP und dFdCTP), von denen dFdCDP und dFdCTP als aktive Metaboliten angesehen werden. Diese intrazellulären Metaboliten wurden nicht im Plasma und im Urin gefunden. Der primäre Metabolit 2'-Deoxy-2', 2'-difluoruridin (dFdU) ist inaktiv und kommt im Plasma und im Urin vor.

Ausscheidung

Systemische Clearance: 29,2 l/Stunde/m2bis 92,2 l/Stunde/m2, abhängig vom Geschlecht und vom Alter (die interindividuelle Variabilität betrug 52,2 %). Die Clearancewerte für Frauen liegen etwa 25 % unter denen für Männer. Die Clearance verringert sich sowohl bei Männern als auch bei Frauen im höheren Alter. Die niedrigeren Clearancewerte für Frauen und Männer machen für die empfohlenen Gemcitabin-Dosen von 1000 mg/m² als 30-minütige Infusion jedoch keine Dosisreduktion erforderlich.

Ausscheidung im Harn: weniger als 10 % werden als unverändertes Gemcitabin ausgeschieden.

Renale Clearance: 2 - 7 l/Stunde/m2


Innerhalb einer Woche werden 92 % - 98 % der Gemcitabin-Dosis ausgeschieden, 99 % davon im Urin, hauptsächlich in Form von dFdU. 1 % der Dosis wird über den Faeces ausgeschieden.


Kinetik von dFdCTP

Dieser Metabolit wird in peripheren mononuklearen Blutzellen gefunden; auf diese Zellen beziehen sich die folgenden Angaben. Die intrazellulären Konzentrationen steigen in Relation zur verabreichten Gemcitabindosis von 35 - 350 mg/m2/30 min, wobei steady-state Konzentrationen von 0,4 - 5 μg/ml erreicht werden. Plasma-Konzentrationen von über 5 μg Gemcitabin/ml führen offenbar zu einer intrazellulären Sättigung von dFdCTP.

Halbwertszeit der terminalen Elimination: 0,7 - 12 Stunden.


Kinetik von dFdU

Plasma-Spitzen-Konzentration (3 - 15 min nach einer 30-minütigen Infusion von 1000 mg/m2): 28 – 52 μg/ml.

Plasma-Talspiegel nach einmaliger Gabe pro Woche: 0,07 - 1,12 μg/ml wobei keine Kumulation ersichtlich ist.

Triphasischer Plasmakonzentrationsverlauf gegen die Zeit; mittlere terminale Halbwertszeit 65 Stunden (33 - 84 Stunden).

Bildung von dFdU aus der Muttersubstanz: 91 % - 98 %.

Mittleres Verteilungsvolumen des zentralen Kompartiments: 18 l/m2(11 - 22 l/m2).

Mittleres Verteilungsvolumen im steady-state (Vss): 150 l/m2(96 - 228 l/m2).

Gewebeverteilung: ausgedehnt

Mittlere Clearance: 2,5 l/Stunde/m2(1 - 4 l/Stunde/m2)

Urinausscheidung: vollständig


Gemcitabin und Paclitaxel Kombinationstherapie

Eine Kombinationstherapie änderte die Pharmakokinetik von Gemcitabine oder Paclitaxel nicht.


Gemcitabin und Carboplatin Kombinationstherapie

Die Pharmakokinetik von Gemcitabin war in Kombination mit Carboplatin nicht verändert.


Eingeschränkte Nierenfunktion

Eine leicht bis mäßig eingeschränkte Nierenfunktion (glomeruläre Filtrationsrate 30 ml/min - 80 ml/min) hat keine gleichbleibende, signifikante Wirkung auf die pharmakokinetischen Eigenschaften von Gemcitabin.



5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit


In Studien mit Mehrfachdosierung von einer Dauer bis zu 6 Monaten mit Mäusen und Hunden war das wesentliche Ergebnis eine von Dosierungsintervall und Dosis abhängige reversible Hemmung der Hämatopoese.


Gemcitabin ist mutagen in vitro(Mutationstest) und in vivo(Knochenmark Mikronukleus Test). Langzeittierstudien des kanzerogenen Potentials wurden nicht durchgeführt.


In Fertilitätsstudien verursachte Gemcitabin bei männlichen Mäusen eine reversible Hypospermatogenese. Auf die Fertilität von weiblichen Mäusen wurde keine Wirkung festgestellt.


Die Auswertung von Tierstudien hat eine Reproduktionstoxizität gezeigt, wie z.B. konnatale Defekte und andere Einflüsse auf die Entwicklung des Embryos oder Fötus, den Verlauf der Gestation oder der peri- und postnatalen Entwicklung.



Pharmazeutische Angaben



6.1 Liste der sonstigen Bestandteile


Dinatriumhydrogenphosphat

Natriumhydroxid-Lösung

Salzsäure

Ethanol

Wasser für Injektionszwecke



6.2 Inkompatibilitäten


Dieses Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden außer denen, die im Abschnitt 6.6 genannt werden.



6.3 Dauer der Haltbarkeit


In der Originalverpackung:

36 Monate.


Nach dem ersten Öffnen

Die chemische und physikalische Stabilität wurde über 28 Tage bei 25°C gezeigt.

Aus mikrobiologischer Sicht kann das Produkt nach Öffnen für maximal

28 Tage bei 25°C gelagert werden. Andere Aufbewahrungszeiten und –bedingungen liegen in der Verantwortung des Anwenders.


Infusionslösung

Nach Verdünnung mit Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9%) Injektionslösung (5,2 mg/ml Gemcitabin) wurde die chemisch-physikalische Aufbewahrungszeit für

5 Tage bei 2°C – 8°C und bei ca. 30°C gezeigt.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die Infusionslösung direkt verbraucht werden. Wenn die Lösung nicht direkt verbraucht wird liegt die Anwendungszeit und- bedingung inder Verantwortung des Anwenders und sollte nicht länger als

24 Stunden bei 2°C bis 8°C sein, außer die Verdünnung erfolgt unter kontrollierten und validiert aseptischen Bedingungen.



6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung


Nicht im Kühlschrank lagern oder einfrieren.

Für die Lagerungsbedingungen des zubereiteten Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.



6.5 Art und Inhalt des Behältnisses


Farblose Durchstechflasche aus Typ-I-Glas mit Brombutyl-Kautschukstopfen und verschlossen mit einer Aluminiumkappe mit Polypropylenscheibe. Die Durchstechflasche wird mit oder ohne eine Plastikschutzfolie verpackt.


Packungsgrößen

1 x 5 ml Durchstechflasche

1 x 25 ml Durchstechflasche

1 x 50 ml Durchstechflasche


Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen vermarktet.


6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur

Handhabung


Handhabung

Bei der Zubereitung und Entsorgung der Infusionslösung müssen die üblichen Vorsichtsmaßnahmen für Zytostatika beachtet werden. Schwangere dürfen nicht mit zytotoxischen Zubereitungen umgehen. Die Handhabung der Infusionslösung sollte in einer Sicherheitsbox geschehen. Es sollten ein Schutzkittel und Handschuhe getragen werden. Steht keine Sicherheitsbox zur Verfügung, sollten eine Maske und Sicherheitsgläser getragen werden.

Bei Kontakt der Zubereitung mit den Augen kann es zu schwerwiegenden Reizungen kommen. Die Augen sollten sofort und gründlich ausgewaschen werden. Kommt es zu einer bleibenden Reizung, sollte ein Arzt aufgesucht werden. Wenn Lösung auf die Haut gerät, sollten Sie gründlich mit Wasser spülen.


Anleitung für die Zubereitung (und für den Fall einer weiteren Verdünnung)

Mit besonderer Sorgfalt sollte darauf geachtet werden, dass das Arzneimittel nach den folgenden Vorgaben verdünnt wird:


Das einzige zugelassene Lösungsmittel zur Verdünnung von Gemcitabin-Actavis 40mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung ist Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Injektionslösung (ohne Konservierungsmittel).

Verwenden Sie während der Zubereitung und weiteren Verdünnungen von Gemcitabin zur intravenösen Anwendung eine aseptische Technik.


Die Gesamtmenge Gemitabin-Actavis 40 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung, die für einen Patienten individuell benötigt wird, soll in mind. 500 ml steriler Natriumchlorid 9mg/ml (0,9%) Injektionslösung (ohne Konservierungsmittel) verdünnt und über 30 Minuten infundiert werden. Eine weitere Verdünnung kann mit demselben Verdünnungsmittel erfolgen. Die verdünnte Lösung ist eine klare, farblose oder strohfarbene Lösung.


Parenterale Arzneimittel sind vor der Anwendung visuell auf Partikel und Verfärbungen zu überprüfen. Werden Partikel gefunden, darf die Lösung nicht verabreicht werden.


Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.



Inhaber der Zulassung


Actavis Group PTC ehf.

Reykjavikurvegur 76-78

220 Hafnarfjördur

Island


Mitvertrieb

Actavis Deutschland GmbH & Co. KG

Willy-Brandt-Allee 2

81829 München



Zulassungsnummer


77426.00.00



Datum der Erteilung der Zulassung


31. März 2011



Stand der Information


Februar 2012



Verkaufsabgrenzung


Verschreibungspflichtig



271bed7b39dda1e73aa9fe84efb35f59.rtf Seite 23 von 23 Februar 2012