ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1.    Bezeichnung des Arzneimittels

Gemcitabin Glenmark 1.000 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung

2.    Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Eine Durchstechflasche enthält 1.000 mg Gemcitabin (als Gemcitabinhydrochlorid) Nach Rekonstitution enthält die Lösung 38 mg/ml Gemcitabin.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung

Jede 1.000-mg-Durchstechflasche enthält 17,5 mg (< 1 mmol) Natrium. Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.    Darreichungsform

Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung Weißes bis weißgelbliches Pulver

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Gemcitabin ist für die Behandlung von lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem Harnblasenkarzinoms in Kombination mit Cisplatin indiziert.

Gemcitabin ist für die Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem Adenokarzinom der Bauchspeicheldrüse indiziert.

Gemcitabin ist in Kombination mit Cisplatin als Erstlinien-Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem nichtkleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) indiziert. Eine Monotherapie mit Gemcitabin kann für ältere Patienten oder solche mit einem Leistungsstatus von 2 in Betracht gezogen werden.

Gemcitabin ist in Kombination mit Carboplatin für die Behandlung von Patientinnen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem, epithelialem Ovarialkarzinom indiziert, deren Erkrankung nach einer platinbasierten Erstlinien-Therapie und einem rezidivfreien Zeitraum von mindestens 6 Monaten erneut aufgetreten ist.

Gemcitabin ist in Kombination mit Paclitaxel für die Behandlung von Patientinnen mit nicht operablem, lokal rezidivierendem oder metastasierendem Mammakarzinom indiziert, die nach einer adjuvanten/neoadjuvanten Chemotherapie ein Rezidiv entwickelt haben. Eine vorherige Chemotherapie sollte ein Anthrazyklin enthalten haben, es sei denn, dies war kontraindiziert.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Gemcitabin sollte nur von einem Arzt verschrieben werden, der über eine entsprechende Qualifikation in der Anwendung von onkologischen Chemotherapien verfügt.

Empfohlene Dosierung

Harnblasenkarzinom

Kombinationstherapie

Die empfohlene Dosis Gemcitabin beträgt 1.000 mg/m², verabreicht als 30-minütige Infusion. Die Dosis sollte in Kombination mit Cisplatin an den Tagen 1, 8 und 15 eines jeden 28-tägigen Behandlungszyklus verabreicht werden. Cisplatin wird in einer empfohlenen Dosis von 70 mg/m² an Tag 1 im Anschluss an Gemcitabin oder an Tag 2 eines jeden 28-tägigen Behandlungszyklus verabreicht. Anschließend wird dieser 4-wöchige Behandlungszyklus wiederholt. Die Dosis kann basierend auf dem vom Patienten erreichten Toxizitätsgrad bei jedem Zyklus oder innerhalb eines Zyklus reduziert werden.

Pankreaskarzinom

Die empfohlene Dosis Gemcitabin beträgt 1.000 mg/m², verabreicht als 30-minütige intravenöse Infusion. Diese sollte einmal wöchentlich für bis zu 7 Wochen, gefolgt von einer Ruhewoche, wiederholt werden. Nachfolgende Zyklen sollten aus einmal wöchentlichen Injektionen für 3 aufeinanderfolgende Wochen in einem Zeitrahmen von 4 Wochen bestehen. Die Dosis kann basierend auf dem vom Patienten erreichten Toxizitätsgrad bei jedem Zyklus oder innerhalb eines Zyklus reduziert werden.

Nichtkleinzelliges Lungenkarzinom Monotherapie

Die empfohlene Dosis Gemcitabin beträgt 1.000 mg/m², verabreicht als 30-minütige intravenöse Infusion. Diese sollte einmal wöchentlich für 3 Wochen, gefolgt von einer Woche Pause, wiederholt werden. Anschließend wird dieser 4-wöchige Behandlungszyklus wiederholt. Die Dosis kann basierend auf dem vom Patienten erreichten Toxizitätsgrad bei jedem Zyklus oder innerhalb eines Zyklus reduziert werden.

Kombinationstherapie

Die empfohlene Dosis Gemcitabin beträgt 1.250 mg/m² Körperoberfläche, verabreicht als 30-minütige intravenöse Infusion an Tag 1 und 8 des Behandlungszyklus (21 Tage). Die Dosis kann basierend auf dem vom Patienten erreichten Toxizitätsgrad bei jedem Zyklus oder innerhalb eines Zyklus reduziert werden. Cisplatin ist in Dosierungen von 75100 mg/m² einmal alle 3 Wochen angewendet worden.

Mammakarzinom

Kombinationstherapie

Die Verabreichung von Gemcitabin in Kombination mit Paclitaxel wird wie folgt empfohlen: Paclitaxel (175 mg/m²) an Tag 1 als etwa 3-stündige intravenöse Infusion, gefolgt von Gemcitabin (1.250 mg/m²) als 30--minütige intravenöse Infusion an den Tagen 1 und 8 eines jeden 21-tägigen Behandlungszyklus. Die Dosis kann basierend auf dem vom Patienten erreichten Toxizitätsgrad bei jedem Zyklus oder innerhalb eines Zyklus reduziert werden. Vor Beginn einer Kombinationstherapie mit Gemcitabin und Paclitaxel sollten die Patienten eine absolute Granulozytenzahl von mindestens 1.500 (x 10⁶/l) haben.

Ovarialkarzinom

Kombinationstherapie

Die Verabreichung von Gemcitabin in Kombination mit Carboplatin wird wie folgt empfohlen: Gemcitabin 1.000 mg/m² an den Tagen 1 und 8 eines jeden 21-tägigen Behandlungszyklus als 30-minütige Infusion; gefolgt an Tag 1 von Carboplatin in Übereinstimmung mit einem AUC*-Zielbereich von 4,0 mg/ml-min (*Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve). Die Dosis kann basierend auf dem vom Patienten erreichten Toxizitätsgrad bei jedem Zyklus oder innerhalb eines Zyklus reduziert werden.

Toxizitätsüberwachung und Dosisänderung aufgrund der Toxizität

Dosisänderung aufgrund einer nicht hämatologischen Toxizität Zum Nachweis einer nichthämatologischen Toxizität sollten regelmäßige körperliche Untersuchungen und Kontrollen der Nieren- und Leberfunktion durchgeführt werden. Die Dosis kann basierend auf dem vom Patienten erreichten Toxizitätsgrad bei jedem Zyklus oder innerhalb eines Zyklus reduziert werden. Eine Therapie mit Gemcitabin sollte generell bei einer schweren (Grad 3 oder 4) nicht hämatologischen Toxizität, mit Ausnahme von Übelkeit/Erbrechen, ausgesetzt oder eingeschränkt werden; diese Entscheidung liegt im Ermessen des behandelnden Arztes. Die Dosen sollten so lange ausgesetzt werden, bis die Toxizität nach Meinung des Arztes abgeklungen ist.

Zu Dosisanpassungen von Cisplatin, Carboplatin und Paclitaxel in einer Kombinationstherapie, sehen Sie bitte in den entsprechenden Fachinformationen nach.

Dosisänderung aufgrund einer hämatologischen Toxizität Beginn eines Zyklus

Unabhängig von der Indikation müssen vor jeder Dosis die Thrombozyten- und Granulozytenzahlen des Patienten überwacht werden. Die Patienten sollten vor Beginn eines Zyklus eine absolute Granulozytenzahl von mindestens 1.500 (x 10⁶/l) und eine Thrombozytenzahl von 100.000 (x 10⁶/l) haben.

Innerhalb eines Zyklus

Eine Dosisanpassung von Gemcitabin innerhalb eines Behandlungszyklus sollte entsprechend den nachfolgenden Tabellen vorgenommen werden:

Dosisanpassung von Gemcitabin innerhalb eines Zyklus für
Harnblasenkarzinom, NSCLC und Pankreaskarzinom, als Monotherapie oder in Kombination mit Cisplatin			verabreicht
absolute Granulozytenzahl (x 106/l)	Thrombozytenzahl (x 106/l)	Prozent der GemcitabinStandarddosis (%)
> 1.000	> 100.000		100
und
500-1.000	50.000-100.000		75
oder
< 500	< 50.000		Dosis
oder			aussetzen*

Die ausgesetzte Behandlung wird innerhalb eines Zyklus erst dann weitergeführt, wenn die absolute Granulozytenzahl mindestens 500 (x10⁶/l) und die Thrombozytenzahl 50.000 (x10⁶/l) erreicht.

Dosisanpassung von Gemcitabin innerhalb eines Zyklus für Mammakarzinom, verabreicht in Kombination mit Paclitaxel
Absolute Granulozytenzahl (x 106/l)	Thrombozytenzahl (x 106/l)	Prozent der Gemcitabin-Standarddosi s (%)
> 1.200	> 75.000	100

und
1.000- < 1.200 oder	50.000-75.000	75
700- < 1.000 und	> 50.000	50
< 700 oder	< 50.000	Dosis aussetzen1

*Die ausgesetzte Behandlung wird innerhalb eines Zyklus nicht weitergeführt. Die Behandlung beginnt an Tag 1 des nächsten Zyklus, sobald die absolute Granulozytenzahl mindestens 1.500 (x10⁶/l) und die Thrombozytenzahl 100.000 (x10⁶/l) erreicht hat.

Dosisanpassung von Gemcitabin innerhalb eines Zyklus für Ovarialkarzinom, verabreicht in Kombination mit Carboplatin
Absolute Granulozytenzahl (x 106/l)	Thrombozytenzahl (x 106/l)	Prozent der GemcitabinStandarddosis (%)
> 1.500	> 100.000	100
und
1.000-1.500	75.000-100.000	50
oder
< 1.000	< 75.000	Dosis
oder		aussetzen1

"Die ausgesetzte Behandlung wird innerhalb eines Zyk us nicht weitergeführt. Die Behandlung beginnt an Tag 1 des nächsten Zyklus, sobald die absolute Granulozytenzahl mindestens 1.500 (x106/l) und die Thrombozytenzahl 100.000 (x10⁶/l) erreicht hat.

Dosisanpassung aufgrund von hämatologischer Toxizität in nachfolgenden Behandlungszyklen (alle Indikationen)

Die Gemcitabin-Dosis sollte auf 75 % der ursprünglichen Anfangsdosis des Zyklus reduziert werden, wenn folgende hämatologische Toxizitäten auftreten:

Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion

Bei Patienten, die an Leber- oder Nierenfunktionsstörungen leiden, ist Gemcitabin mit Vorsicht anzuwenden, da für diese Patientenpopulation keine ausreichenden Informationen aus klinischen Studien für eindeutige Dosisempfehlungen vorliegen (siehe Abschnitt 4.4 und 5.2).

Ältere Patienten (> 65 Jahre)

Gemcitabin wurde von Patienten über 65 Jahren gut vertragen. Es gibt keine Hinweise darauf, dass bei älteren Patienten andere als die bereits für alle Patienten empfohlenen Dosisanpassungen erforderlich sind (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche (< 18 Jahre)

Eine Anwendung von Gemcitabin bei Kindern unter 18 Jahren wird aufgrund unzureichender Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit nicht empfohlen.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6)

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Die Verlängerung der Infusionszeit und eine erhöhte Dosierungshäufigkeit erhöhen nachweislich die Toxizität.

Hämatologische Toxizität

Gemcitabin kann die Knochenmarkfunktion supprimieren, was sich in Form einer Leukopenie, Thrombozytopenie und Anämie manifestiert.

Patienten, die Gemcitabin erhalten, sollten vor jeder Dosis hinsichtlich Ihre Thrombozyten, Leukozyten- und Granulozytenzahl überwacht werden. Wenn eine arzneimittelinduzierte Knochenmarksdepression nachgewiesen wird, sollte eine Aussetzung oder Änderung der Therapie in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.2). Allerdings währt eine Myelosuppression nur für kurze Zeit und führt in der Regel nicht zu einer Dosisreduktion und nur selten zu einem Behandlungsabbruch.

Periphere Blutwerte können sich auch nach dem Absetzen von Gemcitabin noch verschlechtern. Bei Patienten mit eingeschränkter Knochenmarkfunktion sollte die Behandlung mit Vorsicht begonnen werden. Wie bei anderen zytostatischen Behandlungen auch muss bei der Verabreichung einer Gemcitabin-Behandlung in Kombination mit einer anderen Chemotherapie das Risiko einer kumulativen Knochenmarkssuppresion in Erwägung gezogen werden.

Leber- und Nierenfunktionsstörungen

Die Verabreichung von Gemcitabin bei Patienten mit Lebermetastasen oder einer medizinischen Vorgeschichte mit Hepatitis, Alkoholmissbrauch oder Leberzirrhose führt möglicherweise zu einer Verschlechterung der zugrundeliegenden Leberfunktionsstörungen.

Nieren- und Leberfunktion (einschließlich virologische Tests) müssen regelmäßig anhand der Laborwerte überprüft werden.

Gemcitabin sollte bei Patienten, die an Leber- oder Nierenstörungen leiden, mit Vorsicht angewendet werden, da für diese Patientenpopulation keine ausreichenden Informationen aus klinischen Studien für eindeutige Dosisempfehlungen vorliegen (siehe Abschnitt 4.2).

Begleitende Strahlentherapie

Begleitende Strahlentherapie (entweder zusammen oder im Abstand von < 7 Tagen verabreicht): Es wurde über Toxizität berichtet (siehe Abschnitt 4.5 zu Einzelheiten und Anwendungsempfehlungen).

Lebendimpfungen

Gelbfieber-Impfstoff und andere attenuierte Lebendimpfstoffe werden für Patienten, die mit Gemcitabin behandelt werden, nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Kardiovaskuläre Erkrankungen

Aufgrund des Risikos für kardialen und/oder vaskuläre Erkrankungen unter Gemcitabin ist bei der Behandlung von Patienten, bei denen in der Vergangenheit bereits kardiovaskuläre Ereignisse aufgetreten sind, Vorsicht geboten.

Kapillarlecksyndrom

Es wurde berichtet, dass bei Patienten, die Gemcitabin als Monotherapie oder in Kombination mit anderen Chemotherapeutika erhielten, das Kapillarlecksyndrom auftrat. Bei frühzeitiger Erkennung und geeignetem Management ist die Erkrankung normalerweise behandelbar; es wurden jedoch auch Todesfälle berichtet. Die Erkrankung geht mit einer systemischen Erhöhung der Kapillardurchlässigkeit einher, aufgrund derer Flüssigkeiten und Proteine aus dem intravaskulären Raum in das Interstitium (den Zwischenzellraum) gelangen. Die klinischen Merkmale umfassen unter anderem Generalisiertes Ödem, Gewichtszunahme, Hypoalbuminämie, schwere Hypotension, akute Nierenfunktionsstörungen und Lungenödem. Bei der Entwicklung eines Kapillarlecksyndroms während der Therapie sollte Gemcitabin abgesetzt werden und es sind unterstützende Maßnahmen zu ergreifen.Das Kapillarlecksyndrom kann in einem späteren Zyklus auftreten und wurde in der Literatur mit dem bei Erwachsenen auftretenden respiratorischen Distress-Syndrom assoziiert.

Lungenerkrankungen

In Verbindung mit einer Gemcitabin-Therapie wurde über Auswirkungen auf die Lunge, manchmal auch in schwerwiegender Form (z. B Lungenödem, interstitielle Pneumonitis oder adultes respiratorisches Distress-Syndrom (ARDS)), berichtet. Wenn es zu solchen Auswirkungen kommt, dann sollte ein Abbruch der Gemcitabin-Therapie in Erwägung gezogen werden. Frühzeitig ergriffene Maßnahmen zur unterstützenden Versorgung können die Beschwerden lindern.

Erkrankungen der Nieren Hämolytisch-urämisches Syndrom

Bei Patienten, die Gemcitabin erhielten, wurde nur selten über klinische Befunde berichtet, die mit dem hämolytischen urämischen Syndrom (HUS) einhergehen (siehe Abschnitt 4.8). Das Hämolytisch-urämische Syndrom kann lebensbedrohlich sein. Bei den ersten Anzeichen einer mikroangiopatischen hämolytischen Anämie, wie z. B. schnell abfallenden Hämoglobinwerten mit zeitgleicher Thrombozytopenie und einer Erhöhung von Serumbilirubin und -kreatinin sowie des Blut-Harnstoff-Stickstoffwerts (BUN) oder der LDH, sollte Gemcitabin abgesetzt werden. Möglicherweise ist das Nierenversagen nach Therapieabbruch nicht reversibel und erfordert eine Dialyse.

Fertilität

In Fertilitätsstudien hat Gemcitabin bei männlichen Mäusen eine Hypospermatogenese verursacht (siehe Abschnitt 5.3). Aus diesem Grund wird Männern, die mit Gemcitabin behandelt werden, geraten, während und bis zu 6 Monate nach der Behandlung kein Kind zu zeugen und sich aufgrund einer möglichen Infertilität nach Gemcitabin-Therapie vor Behandlungsbeginn hinsichtlich der Kryokonservierung von Sperma beraten zu lassen (siehe Abschnitt 4.6).

Natrium

Gemcitabin 1.000 mg enthält 17,5 mg (< 1 mmol) Natrium pro Durchstechflasche, d.h. ist nahezu natriumfrei.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Es wurden keine speziellen Studien zu Wechselwirkungen durchgeführt (siehe Abschnitt 5.2).

Strahlentherapie

Begleitend (entweder zusammen oder im Abstand von < 7 Tagen verabreicht) - Die mit dieser multimodalen Therapie verbundene Toxizität hängt von vielen verschiedenen Faktoren ab, einschließlich der Gemcitabin-Dosis, der Häufigkeit der GemcitabinVerabreichung, der Strahlendosis, der Methode zur Planung der Strahlentherapie, dem Zielgewebe sowie dem Zielvolumen. Präklinische und klinische Studien haben gezeigt, dass Gemcitabin strahlensensibilisierende Wirkung hat. In einer Einzelstudie, in der Gemcitabin mit einer Dosis von 1,000 mg/m² begleitend zu einer therapeutischen Thoraxbestrahlung an Patienten mit nichtkleinzelligem Lungenkarzinom verabreicht wurde, wurde insbesondere bei Patienten mit einem großen Strahlentherapievolumen [mittlere Behandlungsvolumina 4.795 cm³] eine signifikante Toxizität in Form einer schweren und potenziell lebensbedrohlichen Mukositis, vornehmlich als Ösophagitis und Pneumonitis, beobachtet. Nachfolgend durchgeführte Studien legen nahe, dass es möglich ist, Gemcitabin in geringeren Dosen mit begleitender Strahlentherapie bei vorhersagbarer Toxizität zu verabreichen, wie beispielsweise eine Phase-2-Studie bei nichtkleinzelligem Lungenkarzinom, bei der über 6 Wochen thorakale Strahlendosen von 66 Gy begleitend mit Gemcitabin (600 mg/m², vier Mal) sowie Cisplatin (80 mg/m², zwei Mal) verabreicht wurden. Das optimale Dosierungsschema für die sichere Anwendung von Gemcitabin zusammen mit therapeutischen Strahlendosen ist jedoch nicht für alle Tumorarten bekannt.

Nichtbegleitend (mit einem Abstand von > 7 Tagen) - Die Analyse der Daten hat keinen Hinweis darauf ergeben, dass es bei Verabreichung von Gemcitabin mehr als 7 Tagen vor oder nach der Strahlentherapie zu einer verstärkten Toxizität kommt, mit Ausnahme eines „Radiation Recall". Die Daten legen nahe, dass nach dem Abklingen der akuten Strahlenwirkung oder mindestens eine Woche nach der Bestrahlung mit der Verabreichung von Gemcitabin begonnen werden kann.

Strahlenschäden an den Zielgeweben (z. B. Ösophagitis, Kolitis und Pneumonitis) wurden sowohl in Verbindung mit begleitender als auch nichtbegleitender Verabreichung von Gemcitabin berichtet.

Sonstiges

Gelbfieber- und andere attenuierte Lebendimpfstoffe werden aufgrund des Risikos für eine systemische, möglicherweise tödliche Erkrankung, insbesondere bei immunsupprimierten Patienten, nicht empfohlen.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit Schwangerschaft

Es gibt keine ausreichenden Daten über die Anwendung von Gemcitabin bei schwangeren Frauen. Tierstudien haben eine Reproduktionstoxizität für Gemcitabin gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Aufgrund der Ergebnisse von Tierstudien und des Wirkmechanismus von Gemcitabin, darf die Substanz nicht während der Schwangerschaft

verabreicht werden, außer wenn dies unbedingt erforderlich ist. Frauen sollte geraten werden, während der Behandlung mit Gemcitabin nicht schwanger zu werden. Sollte es dennoch zu einer Schwangerschaft kommen, sollte die Patientin ihren behandelnden Arzt umgehend darüber informieren.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Gemcitabin in die Muttermilch übergeht. Unerwünschte Auswirkungen auf das gestillte Kind können nicht ausgeschlossen werden. Während einer Gemcitabin-Therapie muss abgestillt werden.

Fertilität

In Fertilitätsstudien hat Gemcitabin bei männlichen Mäusen eine Hypospermatogenese verursacht (siehe Abschnitt 5.3). Aus diesem Grund wird Männern, die mit Gemcitabin behandelt werden, geraten, während und bis zu 6 Monate nach der Behandlung kein Kind zu zeugen und sich aufgrund einer möglichen Infertilität nach Gemcitabin-Therapie vor Behandlungsbeginn hinsichtlich der Kryokonservierung von Sperma beraten zu lassen.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Allerdings wurde berichtet, dass Gemcitabin insbesondere in Kombination mit Alkohol leichte bis mäßige Schläfrigkeit verursacht. Daher sollte Patienten vom Führen eines Fahrzeugs oder dem Bedienen einer Maschine abgeraten werden, solange nicht gesichert ist, dass sie nicht schläfrig werden.

4.8 Nebenwirkungen

Zu den am häufigsten berichteten Nebenwirkungen in Verbindung mit einer GemcitabinBehandlung zählen: Übelkeit mit und ohne Erbrechen sowie erhöhte Werte für Lebertransaminasen (AST/ALT) und alkalische Phosphatase bei etwa 60 % der Patienten; Proteinurie und Hämaturie bei etwa 50 % der Patienten; Dyspnoe, berichtet bei 10—40 % der Patienten (die höchste Inzidenz bei Patienten mit Lungenkrebs); allergische Hautausschläge treten bei etwa 25 % der Patienten und sind bei 10 % der Patienten mit Pruritus assoziiert.

Die Häufigkeit und der Schweregrad der Nebenwirkungen werden von der Dosis, der Infusionsrate und den Zeiträumen zwischen den Dosen beeinflusst (siehe Abschnitt 4.4). Dosisbegrenzende Nebenwirkungen sind Verminderungen der Thrombozyten-, Leukozyten- und Granulozytenzahlen (siehe Abschnitt 4.2).

Klinische Studiendaten

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt: Sehr häufig (> 1/10), Häufig (> 1/100, < 1/10), Gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100), Selten (> 1/10.000, < 1/1.000), Sehr selten (<1/10.000).

Die folgende Tabelle mit Nebenwirkungen und deren Häufigkeiten basiert auf Daten aus klinischen Studien. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmender Schwere aufgeführt.

Systemorganklasse	Häufigkeitsgruppe
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Sehr häufig •    Leukopenie (Neutropenie Grad 3 = 19,3 %; Grad 4 = 6 %). Die Knochenmarkssuppression ist für gewöhnlich leicht bis mäßig und betrifft meistens die Granulozytenzahl (siehe Abschnitt 4.2) •    Thrombozytopenie •    Anämie Häufig •    Febrile Neutropenie Sehr selten •    Thrombozytose
Erkrankungen des Immunsystems	Sehr selten • Anaphylaktoide Reaktion
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen	Häufig • Anorexie
Erkrankungen des Nervensystems	Häufig •    Kopfschmerzen •    Insomnie •    Somnolenz Gelegentlich •    Schlaganfall
Herzerkrankungen	Gelegentlich •    Arrhythmien, überwiegend supraventrikulärer Natur •    Herzversagen Selten •    Myokardinfarkt
Gefäßerkrankungen	Selten •    Klinische Anzeichen einer peripheren Vaskulitis und Gangrän •    Hypotonie •    Sehr seltenKapillarlecksyndrom (siehe Abschnitt 4.4)

Systemorganklasse	Häufigkeitsgruppe
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums	Sehr häufig •    Dyspnoe - für gewöhnlich mild und schnell abklingend ohne Behandlung Häufig •    Husten •    Rhinitis Gelegentlich •    Interstitielle Pneumonitis (siehe Abschnitt 4.4) •    Bronchospasmus - für gewöhnlich mild und vorübergehend, erfordert aber möglicherweise eine parenterale Behandlung. Selten •    Pulmonales Ödem •    Adultes respiratorisches Distress-Syndrom (siehe Abschnitt 4.4)
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Sehr häufig •    Erbrechen •    Übelkeit Häufig •    Durchfall •    Stomatitis und Ulzeration im Mund •    Verstopfung Sehr selten •    Ischämische Kolitis
Leber- und Gallenerkrankungen	Sehr häufig •    Erhöhung der Lebertransaminasen (AST und ALT) sowie der alkalischen Phosphatase Häufig •    Erhöhtes Bilirubin Gelegentlich •    Schwere Hepatotoxizität, einschließlich Leberversagen und Tod Selten •    Erhöhte Gamma-Glutamyl-T ransferase (GGT)

Systemorganklasse	Häufigkeitsgruppe
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	Sehr häufig •    Allergische Hautreaktionen, häufig assoziiert mit Pruritus •    Alopezie Häufig •    Juckreiz •    Schwitzen Selten •    Schwere Hautreaktionen, einschließlich Schuppung und blasenförmigem Hautausschlag •    Ulzeration •    Ausbildung von Vesikeln und wunden Stellen •    Verschorfung Sehr selten •    Toxische epidermale Nekrolyse •    Stevens-Johnson-Syndrom
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen	Häufig •    Rückenschmerzen •    Myalgie
Erkrankungen der Nieren und Harnwege	Sehr häufig •    Hämaturie •    Leichte Proteinurie Gelegentlich •    Nierenversagen (siehe Abschnitt 4.4) •    Hämolytisch-urämisches Syndrom (siehe Abschnitt 4.4)
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Sehr häufig •    Grippeähnliche Symptome - die häufigsten Symptome sind Fieber, Kopfschmerzen, Schüttelfrost, Myalgie, Asthenie und Anorexie. Husten, Rhinitis, Unwohlsein, Transpiration und Schlafschwierigkeiten wurden ebenfalls berichtet. •    Ödem/peripheres Ödem -einschließlich Gesichtsödem. Ödeme sind in der Regel nach Behandlungsende reversibel. Häufig •    Fieber •    Asthenie •    Schüttelfrost Selten •    Reaktionen an der Injektionsstelle - zumeist leichter Art
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen	Selten •    Strahlenschäden (siehe Abschnitt 4.5) •    „Radiation Recall"

Kombinationstherapie bei Mammakarzinom

Bei der Verwendung von Gemcitabin in Kombination mit Paclitaxel steigt die Häufigkeit hämatologischer Toxizitäten 3. und 4. Grades. Dies gilt insbesondere für die Neutropenie. Allerdings ist der Anstieg dieser Nebenwirkungen nicht mit einer erhöhten Inzidenz von Infektionen oder hämorrhagischen Ereignissen assoziiert. Bei der Anwendung von Gemcitabin in Kombination mit Paclitaxel kommt es zu einem vermehrten Auftreten von Fatigue und febriler Neutropenie. Eine nicht mit Anämie assoziierte Fatigue klingt für gewöhnlich nach dem ersten Zyklus ab.

Nebenw Paclitaxel im Verg	rkungen 3. und 4. Grades leich zu Gemcitabin plus Paclitaxel
	Anzahl (%) der Patienten
	Paclitaxel-Arm (n = 259)		Gemcitabin-plus-Paclitaxel-Arm (n = 262)
	Grad 3	Grad 4	Grad 3	Grad 4
Hämatologisch
Anämie	5 (1,9)	1 (0,4)	15 (5,7)	3 (1,1)
Thrombozytopenie	0	0	14 (5,3)	1 (0,4)
Neutropenie	11 (4,2)	17 (6,6)*	82 (31,3)	45 (17,2)*
Nicht-Hämatologisch
Febrile Neutropenie	3 (1,2)	0	12 (4,6)	1 (0,4)
Fatigue	3 (1,2)	1 (0,4)	15 (5,7)	2 (0,8)
Durchfall	5 (1,9)	0	8 (3,1)	0
Motorische Neuropathie	2 (0,8)	0	6 (2,3)	1 (0,4)
Sensorische Neuropathie	9 (3,5)	0	14 (5,3)	1 (0,4)

*Eine über 7 Tage andauernde Neutropenie 4. Grades trat bei 12,6 % der Patienten im Kombinationsarm und bei 5,0 % der Patienten im Paclitaxel-Arm auf.

Kombinationstherapie bei Harnblasenkarzinom

Nebenwirkungen 3. und 4. Grades MVAC im Vergleich zu Gemcitabin plus Cisplatin

	Anzahl (%) der Patienten
	MVAC-Arm (Methotrexat, Vinblastin, Adriamycin und Cisplatin) (n = 196)		Gemcitabin-plus-Cisplatin-Arm (n = 200)
	Grad 3	Grad 4	Grad 3	Grad 4
Hämatologisch
Anämie	30 (16)	4 (2)	47 (24)	7 (4)
Thrombozytopenie	15 (8)	25 (13)	57 (29)	57 (29)
Nicht -Hämatologisch
Übelkeit und Erbrechen	37 (19)	3 (2)	44 (22)	0 (0)
Durchfall	15 (8)	1 (1)	6 (3)	0 (0)
Infektion	19 (10)	10 (5)	4 (2)	1 (1)
Stomatitis	34 (18)	8 (4)	2 (1)	0 (0)

Kombinationstherapie bei Ovarialkarzinom

Nebenw Carboplatin im Verg	rkungen 3. und 4. Grades leich zu Gemcitabin plus Carboplatin
	Anzahl (%) der Patienten
	Carboplatin-Arm (n = 174)		Gemcitabin-plusCarboplatin-Arm (n = 175)
	Grad 3	Grad 4	Grad 3	Grad 4
Labor
Anämie	10 (5,7)	4 (2,3)	39 (22,3)	9 (5,1)
Neutropenie	19 (10,9)	2 (1,1)	73 (41,7)	50 (28,6)
Thrombozytopenie	18 (10,3)	2 (1,1)	53 (30,3)	8 (4,6)
Leukopenie	11 (6,3)	1 (0,6)	84 (48,0)	9 (5,1)
Nicht Labor
Hämorrhagie	0 (0,0)	0 (0,0)	3 (1,8)	(0,0)
Febrile Neutropenie	0 (0,0)	0 (0,0)	2 (1,1)	(0,0)
Infektion ohne Neutropenie	0 (0)	0 (0,0)	(0,0)	1 (0,6)

Eine sensorische Neuropathie war ebenso häufiger in Kombinationsarm als bei Carboplatin-Monotherapie.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Abt. Pharmakovigilanz Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3 D-53175 Bonn

Website: http://www.bfarm.de zu melden.

4.9 Überdosierung

Es gibt kein bekanntes Antidot für eine Überdosierung von Gemcitabin. Dosen bis zu 5700 mg/m² wurden alle 2 Wochen über eine 30-minütige intravenöse Infusion bei klinisch akzeptabler Toxizität verabreicht. Im Fall einer vermuteten Überdosierung sollte der Patient anhand geeigneter Blutzellzahlen überwacht werden und zudem bei Bedarf eine unterstützende Therapie erhalten.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Pyrimidin-Analoga ATC-Code: L01BC05 Zytotoxische Aktivität in Zellkulturen

Gemcitabin wirkt auf eine Reihe kultivierter muriner und humaner Tumorzellen signifikant toxisch. Seine Wirkung ist zellphasenspezifisch: Gemcitabin tötet vorwiegend Zellen, die eine DNA-Synthese durchlaufen (S--Phase) und blockiert unter bestimmter Umständen die Progression der Zellen am Übergang der G₁/S-Phase. In vitro ist die zytotoxische Wirkung von Gemcitabin sowohl konzentrations- als auch zeitabhängig.

Antitumoraktivität in präklinischen Modellen

Die Antitumoraktivität von Gemcitabin hängt in Tiertumormodellen vom Behandlungsregime ab. Wird Gemcitabin täglich verabreicht, ist die Letalität unter den Tieren bei relativ geringer Antitumor-Aktivität deutlich erhöht. Wenn dagegen Gemcitabin jeden dritten oder vierten Tag verabreicht wird, können Mäuse nicht-letale Dosen mit hervorragender Aktivität gegen eine Reihe von Tumoren verabreicht werden.

Wirkmechanismus

Zellmetabolismus und Wirkmechanismus: Gemcitabin (dFdC) ist ein PyrimidinAntimetabolit. Es wird intrazellulär von Nukleosidkinasen in die aktiven Diphosphat- und Triphosphat-Nukleoside (dFdCDP, dFdCTP) metabolisiert. Die zytotoxische Wirkung Gemcitabins beruht auf der Hemmung der DNA-Synthese durch dFdCDP und dFdCTP mittels zweier Wirkmechanismen. Zum einen hemmt dFdCDP die Ribonukleotidreduktase, die als einziges Enzym für die Katalyse der Reaktionen verantwortlich ist, die Desoxynukleosidtriphosphate (dCTP) für die DNA-Synthese bereitstellen. Die Hemmung dieses Enzyms durch dFdCDP reduziert die Konzentration der Desoxynukleoside im Allgemeinen und des dCTP im Besonderen. Zum zweiten dFdCTP mit dCTP um den Einbau in die DNA (Selbstpotenzierung).

Ebenso wird eine kleine Menge Gemcitabin möglicherweise auch in die RNA eingebaut. Somit verstärkt die verringerte intrazelluläre dCTP-Konzentration den Einbau von dFdCTP in die DNA. Das Enzym DNA-Polymerase £ ist nicht in der Lage, Gemcitabin zu eliminieren und die wachsenden DNA-Stränge zu reparieren. Nach Einbau des Gemcitabins in die DNA wird noch ein weiteres Nukleotid zum wachsenden DNA-Strang hinzugefügt. Im Anschluss daran kommt es im Wesentlichen zu einer vollständigen Hemmung der weiteren DNA-Synthese (maskierte Kettentermination). Nach dem Einbau in die DNA scheint Gemcitabin den programmierten Zelltod (Apoptose) zu induzieren.

Klinische Daten Harnblasenkarzinom

Eine randomisierte Phase-III-Studie an 405 Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasierendem Urothelkarzinom hat gezeigt, dass es zwischen den beiden Behandlungsarmen Gemcitabin/Cisplatin und Methotrexat/Vinblastin/Adriamycin/Cisplatin (MVAC) in Bezug auf das mittlere Überleben (12,8 bzw. 14,8 Monate, p = 0,547), die Zeit bis zur Krankheitsprogression (7,4 bzw. 7,6 Monate, p = 0,842) sowie die Ansprechrate (49,4 % und 45,7 %, p = 0,512) keine Unterschiede gab. Allerdings verfügte die Kombination von Gemcitabin und Cisplatin über ein besseres Toxizitätsprofil als MVAC.

Pankreaskarzinom

In einer randomisierten Phase-III-Studie an 126 Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasierendem Pankreaskarzinom ergab sich für Gemcitabin im Vergleich zu 5-Fluoruracil in Bezug auf den klinischen Nutzen eine signifikant höhere Ansprechrate (23,8 % bzw. 4,8 %, p = 0,0022). Ebenso wurde bei mit Gemcitabin im Vergleich zu mit 5-Fluoruracil behandelten Patienten eine statistisch signifikante Verlängerung der Zeit bis zur Progression von 0,9 auf 2,3 Monate (Log-rank-Test p < 0,0002) sowie eine statistisch signifikante Verlängerung des mittleren Überlebens von 4,4 auf 5,7 Monate (Log-rankTest p < 0,0024) beobachtet.

Nichtkleinzelliges Lungenkarzinom

In einer randomisierten Phase-III-Studie an 522 Patienten mit inoperablem, lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem NSCLC ergab sich für Gemcitabin in Kombination mit Cisplatin eine statistisch signifikant höhere Ansprechrate als für Cisplatin allein (31,0 % bzw. 12,0 %, p < 0,0001). Bei mit Gemcitabin/Cisplatin im Vergleich zu nur mit Cisplatin behandelten Patienten wurde eine statistisch signifikante Verlängerung der Zeit bis zur Progression von 3,7 auf 5,6 Monate (Log-rank-Test p < 0,0012) sowie eine statistisch signifikante Verlängerung des mittleren Überlebens von 7,6 auf 9,1 Monate (Log-rank-Test p < 0,004) beobachtet.

In einer weiteren Phase-III-Studie an 135 Patienten mit NSCLC im Stadium IIIB oder IV zeigte eine Kombinationstherapie aus Gemcitabin und Cisplatin im Vergleich zu einer Kombinationstherapie aus Cisplatin und Etoposid eine statistisch signifikante höhere Ansprechrate (40,6 % bzw. 21,2 %, p = 0,025). Bei mit Gemcitabin/Cisplatin im Vergleich zu mit Etoposid/Cisplatin behandelten Patienten wurde eine statistisch signifikante Verlängerung der Zeit bis zur Progression von 4,3 auf 6,9 Monate (p = 0,014) beobachtet. Bei beiden Studien war die Verträglichkeit in den beiden Behandlungsarmen ähnlich.

Ovarialkarzinom

In einer randomisierten Phase-III-Studie wurden 356 Patientinnen mit fortgeschrittenem epithelialem Ovarialkarzinom, die mindestens 6 Monate nach Abschluss einer platinbasierten Therapie ein Rezidiv hatten, randomisiert einer Therapie mit Gemcitabin und Carboplatin (GCb) oder mit Carboplatin (Cb) zugeteilt. Bei mit GCb im Vergleich zu nur mit Cb behandelten Patientinnen wurde eine statistisch signifikante Verlängerung der Zeit bis zur Progression von 5,8 auf 8,6 Monate beobachtet (Log-rank-Test p = 0,0038). Unterschiede in der Ansprechrate von 47,2 % im GCb-Arm im Vergleich zu 30,9 % im Cb-Arm (p = 0,0016) sowie beim mittleren Überleben von 18 Monaten (GCb) im Vergleich zu 17,3 (Cb) (p = 0,73) favorisierten den GCb-Arm.

Mammakarzinom

In einer randomisierten Phase-III-Studie an 529 Patientinnen mit inoperablem, lokal rezidivierendem oder metastasierendem Mammakarzinom mit einem Rezidiv nach einer adjuvanten/neoadjuvanten Chemotherapie ergab sich für Gemcitabin/Paclitaxel im Vergleich zu Paclitaxel eine statistisch signifikante Verlängerung der Zeit bis zur dokumentierten Progression der Krankheit von 3,98 auf 6,14 Monate (Log-rank-Test p = 0,0002). Nach 377 Todesfällen lag das Gesamtüberleben bei mit Gemcitabin/Paclitaxel im Vergleich zu mit Paclitaxel behandelten Patienten bei 18,6 Monaten versus 15,8 Monaten (Log-rank-Test p = 0,0489, HR 0,82); die Gesamtansprechrate lag bei 41,4 % bzw. 26,2

% (p = 0,0002).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Die Pharmakokinetik von Gemcitabin wurde in sieben klinischen Studien an 353 Patienten untersucht. Die 121 Frauen und 232 Männer waren zwischen 29 und 79 Jahren alt. Von diesen Patienten hatten etwa 45 % ein nichtkleinzelliges Lungenkarzinom und 35 % ein Pankreaskarzinom. Die nachfolgenden pharmakokinetischen Parameter wurden für Dosen zwischen 500 und 2.592 mg/m², die in einem Zeitraum von 0,4 bis 1,2 Stunden intravenös verabreicht wurden, ermittelt.

Die maximalen Plasmakonzentrationen (innerhalb von 5 Minuten nach Ende der Infusion ermittelt) lagen zwischen 3,2 und 45,5 pg/ml. Die Plasmakonzentrationen der Ausgangssubstanz nach einer Dosis von 1.000 mg/m²/30- Minuten liegen für etwa 30 Minuten nach Infusionsende bei über 5 pg/ml und für eine weitere Stunde bei über 0,4 pg/ml.

Verteilung

Das Verteilungsvolumen im zentralen Kompartiment lag bei 12,4 l/m² für Frauen und 17,5 l/m² für Männer (inter-individuelle Variabilität betrug 91,9 %). Das Verteilungsvolumen im peripheren Kompartiment lag bei 47,4 l/m². Das Volumen des peripheren Kompartiments war nicht geschlechtsspezifisch.

Die Plasmaproteinbindung wurde als vernachlässigbar angesehen.

Halbwertszeit: Diese lag in Abhängigkeit von Alter und Geschlecht zwischen 42 und 94 Minuten. Beim empfohlenen Dosierungsschema sollte die Elimination von Gemcitabin innerhalb von 5 bis 11 Stunden nach Infusionsbeginn nahezu abgeschlossen sein. Bei einer einmal wöchentlichen Verabreichung reichert sich Gemcitabin nicht an.

Metabolismus

Gemcitabin wird schnell von der Cytidindeaminase in Leber, Niere, Blut und anderen Geweben metabolisiert. Die intrazelluläre Metabolisierung von Gemcitabin ergibt Mono-, Di- und Triphosphate (dFdCMP, dFdCDP und dFdCTP), von denen dFdCDP und dFdCTP als aktiv gelten. Diese intrazellulären Metabolite wurden weder in Plasma noch in Urin nachgewiesen. Der primäre Metabolit, 2'-Desoxy-2', 2'-difluorouridin (dFdU), ist inaktiv und kann in Plasma und Urin nachgewiesen werden.

Ausscheidung

Die systemische Clearance reicht je nach Geschlecht und Alter von 29,2 l/h/m² bis

92,2 l/h/m² (inter-individuelle Variabilität betrug 52,2 %). Die Clearance bei Frauen liegt etwa 25 % unter den Werten der Männer. Trotz ihres schnellen Ablaufs scheint die Clearance sowohl bei Frauen als auch bei Männern mit dem Alter abzunehmen.

Geringere Clearance-Werte bei der empfohlenen Gemcitabin-Dosis von 1000 mg/m² als 30-minütige Infusion sollten keine verminderte Gemcitabin-Dosis erforderlich machen. Exkretion über den Urin: Weniger als 10 % wird als unveränderte Arznei ausgeschieden. Die renale Clearance betrug 2 bis 7 l/h/m².

In der Woche nach der Verabreichung wird zwischen 92 und 98 % der verabreichten Gemcitabin-Dosis wiedergefunden: 99 % im Urin, hauptsächlich in der Form von dFdU; 1 % der Dosis wird über den Stuhl ausgeschieden.

Kinetik von dFdCTP

Dieser Metabolit wird in peripheren mononukleären Blutzellen gefunden. Die nachfolgenden Informationen beziehen sich auf diese Zellen. Die intrazellulären Konzentrationen erhöhen sich proportional zu Gemcitabin-Dosen von 35-350 mg/m²/30- Minuten, was zu Steady-State-Konzentrationen von 0,4-5 pg/ml führt. Die dFdCTP-Konzentrationen erhöhen sich bei Gemcitabin-Plasmakonzentrationen von über 5 pg/ml nicht weiter, was nahelegt, dass deren Bildung in diesen Zellen sättigbar ist. Halbwertszeit der terminalen Elimination: 0,7-12 Stunden

Kinetik von dFdU

Maximale Plasmakonzentrationen (3-15 Minuten nach Ende der 30-minütigen Infusion, 1000 mg/m²): 28-52 pg/ml. Geringste Konzentration nach einmal wöchentlicher Dosierung: 0,07-1-12 pg/ml, ohne offensichtliche Akkumulation. Triphasische Plasmakonzentration vs. Zeitkurve, durchschnittliche Halbwertszeit der terminalen Phase - 65 Stunden (Bereich von 33-84 Stunden).

Bildung von dFdU aus der Ausgangssubstanz: 91-98 %.

Durchschnittliches Verteilungsvolumen des zentralen Kompartiments: 18 l/m² (Bereich von 11-22 l/m²).

Durchschnittliches Verteilungsvolumen im Steady-State (Vss): 150 l/m² (reichte von 96228 l/m²).

Gewebeverteilung: weitreichend.

Mittlere apparente Clearance: 2,5 l/h/m² (Bereich 1—4 l/h/m²).

Exkretion über den Urin: vollständig.

Gemcitabin und Paclitaxel Kombinationstherapie

Eine Kombinationstherapie veränderte weder die Pharmakokinetik von Gemcitabin noch die von Paclitaxel.

Gemcitabin und Carboplatin Kombinationstherapie

Bei Verabreichung in Kombination mit Carboplatin wurde die Pharmakokinetik von Gemcitabin nicht verändert.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Eine leichte bis mäßige Niereninsuffizienz (GFR von 30 bis 80 ml/min) hat keine gleichbleibende, signifikante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Gemcitabin.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In Studien mit Mehrfachdosierung von einer Dauer bis zu 6 Monaten mit Mäusen und Hunden war das wesentliche Ergebnis eine von Dosierungsintervall und Dosis abhängige reversible Hemmung der Hämatopoese.

In einem In-vitro-Mutationstest sowie einem In-v/Vo-Mikronukleustest am Knochenmark wirkte Gemcitabin mutagen. Langzeittierstudien zur Ermittlung des kanzerogenen Potentials wurden nicht durchgeführt.

In Fertilitätsstudien hat Gemcitabin bei männlichen Mäusen eine reversible Hypospermatogenese verursacht. Bei weiblichen Tieren wurden keine Auswirkungen auf die Fertilität festgestellt.

Die Auswertung experimenteller Tierstudien hat eine Reproduktionstoxizität (z. B. Geburtsdefekte und andere Auswirkungen auf die Entwicklung des Embryos oder Fötus, den Verlauf der T rächtigkeit oder der peri- und postnatalen Entwicklung) ergeben.

6. Pharmazeutische Angaben 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Gemcitabin 1000 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung enthält: Mannitol (Ph.Eur.) (E421)

Natriumacetat (E262)

Salzsäure (E507) (zur Einstellung des pH-Werts)

Natriumhydroxid (E524) (zur Einstellung des pH-Werts)

6.2    Inkompatibilitäten

Dieses Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3    Dauer der Haltbarkeit Ungeöffnete Durchstechflaschen: 24Monate Rekonstituierte Lösung:

Die chemische und physikalische Anbruchstabilität beträgt nachweislich 24 Stunden bei 30°C. Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt umgehend verwendet werden. Wird die zubereitete Lösung nicht umgehend verwendet, dann liegen die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen nach Anbruch in der Verantwortung des Anwenders. Diese würden normalerweise maximal 24 Stunden bei Raumtemperatur betragen, es sei denn, die

Rekonstitution (und gegebenenfalls weitere Verdünnung) erfolgte unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen.

Lösungen des rekonstituierten Gemcitabin dürfen nicht gekühlt werden, da dieses auskristallisieren kann.

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung Ungeöffnete Durchstechflasche: Nicht über 30°C lagern.

Aufbewahrungsbedingungen des rekonstituierten Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

Durchstechflaschen aus Flintglas vom Typ I, die mit einem Gummistopfen und einem Aluminiumsiegel in Kombination mit einer Kappe aus Polypropylen verschlossen sind.

Jede Packung enthält 1 Durchstechflasche.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Handhabung

Bei der Zubereitung und Entsorgung der Infusionslösung sind die üblichen Sicherheitsmaßnahmen für zytostatische Substanzen zu beachten. Die Infusionslösung ist in einer Sicherheitsbox zu handhaben. Zudem sind ein Schutzkittel und Handschuhe zu tragen. Wenn keine Sicherheitsbox verfügbar ist, muss die Ausrüstung um Maske und Schutzbrille ergänzt werden.

Wenn die zubereitete Lösung mit den Augen in Kontakt kommt, kann dies eine schwere Reizung verursachen. Die Augen sind umgehend und gründlich mit Wasser auszuspülen. Wenn die Reizung nicht abklingt, ist ein Arzt aufzusuchen. Wenn Lösung auf die Haut gerät, diese gründlich mit Wasser abspülen.

Hinweise zur Rekonstitution (und weiteren Verdünnung, wenn vorgenommen)

Das einzige zur Rekonstitution von sterilem Gemcitabin-Pulver zugelassene Verdünnungsmittel ist 0,9%ige Natriumchloridlösung (9 mg/ml) für Injektionszwecke (ohne Konservierungsmittel). Aufgrund von Überlegungen zur Löslichkeit liegt die maximale Gemcitabinkonzentration nach Rekonstitution bei 40 mg/ml. Eine Rekonstitution bei Konzentrationen über 40 mg/ml kann zu einer unvollständigen Auflösung führen und sollte vermieden werden.

1.    Verwenden Sie für die Rekonstitution und jede weitere Verdünnung von Gemcitabin zur Verabreichung durch intravenöse Infusion aseptische Technik.

2.    Gehen Sie zur Rekonstitution wie folgt vor: Geben Sie 5 ml einer sterilen 0,9%igen Natriumchloridlösung (9 mg/ml) für Injektionszwecke (ohne Konservierungsmittel) in die 200-mg-Durchstechflasche bzw. 25 ml einer sterilen 0,9%igen Natriumchloridlösung (9 mg/ml) für Injektionszwecke (ohne Konservierungsmittel) in die 1000-mg-Durchstechflasche. Das Gesamtvolumen nach Rekonstitution beträgt 5,26 ml (200-mg-Durchstechflasche) bzw. 26,3 ml (1000-mg-Durchstechflasche).

Dies ergibt unter Berücksichtigung des Verdrängungsvolumens des lyophilisierten Pulvers eine Gemcitabinkonzentration von 38 mg/ml. Zur Auflösung schütteln. Es kann eine weitere Verdünnung mit steriler 0,9%iger Natriumchloridlösung (9 mg/ml)

für Injektionszwecke (ohne Konservierungsmittel) vorgenommen werden. Die rekonstituierte Lösung ist eine klare, farblose bis leicht strohfarbene Lösung.

3. Parenterale Arzneimittel müssen vor der Verabreichung einer Sichtkontrolle auf Partikel und Verfärbung unterzogen werden. Bei Vorhandensein von Partikeln darf die Lösung nicht verabreicht werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterialien ist entsprechend den nationalen

Anforderungen für zytotoxische Stoffe zu beseitigen.

7. Inhaber der Zulassung

Glenmark Generics (Europe) Limited Laxmi House, 2 B Draycott Avenue Kenton, Middlesex HA3 0BU Vereinigtes Königreich

Mitvertrieb:

Glenmark Arzneimittel GmbH Industriestr. 31 82194 Gröbenzell

8. Zulassungsnummer

9. Datum der Erteilung der Zulassung [siehe Unterschrift]

10. Stand der Information

September 2013

1

absolute Granulozytenzahl < 500 x 10⁶/l für mehr als 5 Tage

• absolute Granulozytenzahl < 100 x 10⁶/l für mehr als 3 Tage

•    febrile Neutropenie

•    Thrombozyten < 25.000 x 10⁶/l

•    Verschiebung des Zyklus um mehr als 1 Woche aufgrund von Toxizität

Art der Anwendung

Gemcitabin ist während der Infusion gut verträglich und kann auch ambulant verabreicht werden. Bei Auftreten einer Extravasats muss die Infusion in der Regel umgehend gestoppt und in einem anderen Blutgefäß fortgesetzt werden. Der Patient sollte nach der Verabreichung sorgfältig überwacht werden.

Siehe Abschnitt 6.6 für Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung.

Besondere Patientenpopulationen