Gemcitabin Hospira 1 G Pulver Zur Herstellung Einer Infusionslösung
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ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Gemcitabin Hospira 200 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung Gemcitabin Hospira 1 g Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung Gemcitabin Hospira 2 g Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Eine Durchstechflasche enthält Gemcitabinhydrochlorid entsprechend 200 mg Gemcitabin.
Eine Durchstechflasche enthält Gemcitabinhydrochlorid entsprechend
1 g Gemcitabin.
Eine Durchstechflasche enthält Gemcitabinhydrochlorid entsprechend
2 g Gemcitabin.
Nach der Rekonstitution enthält die Lösung 38 mg/ml Gemcitabin (als Hydrochlorid). Sonstige Bestandteile
Eine Durchstechflasche mit 200 mg enthält ca. 3,5 mg (0,15 mmol) Natrium.
Eine Durchstechflasche mit 1 g enthält ca. 17,5 mg (0,75 mmol) Natrium.
Eine Durchstechflasche mit 2 g enthält ca. 35 mg (1,5 mmol) Natrium.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung (Pulver zur Infusion) Weiße bis weißliche Masse oder Pulver.
4. KLINISCHE ANGABEN 4.1 Anwendungsgebiete Harnblasenkarzinom:
Lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes Harnblasenkarzinom, in Kombination mit Cispla-tin
Pankreaskarzinom:
Lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes Adenokarzinom des Pankreas
Nicht kleinzelliges Bronchialkarzinom:
Erstlinientherapie von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht kleinzelligem Bronchialkarzinom, in Kombination mit Cisplatin. Eine Gemcitabin-Monotherapie kommt bei älteren Patienten und bei Patienten mit einem Performance-Status 2 in Betracht.
Ovarialkarzinom:
Lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes epitheliales Ovarialkarzinom, in Kombination mit Carboplatin, bei Patientinnen mit einem Rezidiv nach einer rezidivfreien Zeit von mindestens 6 Monaten nach einer platinbasierten Erstlinientherapie.
Brustkrebs:
Nicht operabler, lokal rezidivierender oder metastasierter Brustkrebs, in Kombination mit Paclitaxel, bei Patientinnen mit einem Rezidiv nach einer adjuvanten/neoadjuvanten Chemotherapie. Die vorausgegangene Chemotherapie sollte ein Anthracyclin enthalten haben, sofern dies nicht klinisch kontraindiziert war.
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Zur intravenösen Infusion nach Rekonstitution. Bei der Rekonstitution entsteht eine farblose oder gelbliche Lösung.
Die Behandlung mit Gemcitabin sollte nur durch einen Arzt mit Chemotherapieerfahrung bei Krebserkrankungen erfolgen.
Harnblasenkarzinom (Kombinationstherapie):
Erwachsene: Die empfohlene Dosis für Gemcitabin beträgt 1000 mg/m2, über einen Zeitraum von 30 Minuten intravenös infundiert. Die Dosis sollte an den Tagen 1, 8 und 15 jedes 28-tägigen Behandlungszyklus in Kombination mit Cisplatin gegeben werden. Cisplatin wird in der empfohlenen Dosis von 70 mg/m2 am Tag 1 nach Gemcitabin oder am Tag 2 jedes 28-tägigen Behandlungszyklus gegeben. Dieser vierwöchige Zyklus wird anschließend wiederholt. Eine Dosisreduktion, abhängig von dem beim Patienten auftretenden Toxizitätsgrad, kann entweder während eines laufenden Behandlungszyklus oder beim nächsten Behandlungszyklus erfolgen.
Pankreaskarzinom:
Erwachsene: Die empfohlene Dosis für Gemcitabin beträgt 1000 mg/m2, über einen Zeitraum von 30 Minuten intravenös infündiert. Dies sollte während eines Zeitraums von bis zu sieben Wochen einmal wöchentlich wiederholt werden. Danach folgt eine Woche Pause. In den anschließenden Behandlungszyklen sollte die Infusion über einen Zeitraum von 3 Wochen einmal wöchentlich gegeben werden, gefolgt von einer Woche Pause. Eine Dosisreduktion, abhängig von dem beim Patienten auftretenden Toxizitätsgrad, kann entweder während eines laufenden Behandlungszyklus oder beim nächsten Behandlungszyklus erfolgen.
Nicht kleinzelliges Bronchialkarzinom (Monotherapie):
Erwachsene: Die empfohlene Dosis für Gemcitabin beträgt 1000 mg/m2 als 30-minütige intravenöse Infusion. Diese wird einmal wöchentlich für einen Zeitraum von 3 Wochen wiederholt, gefolgt von einer Woche Pause. Dieser Vierwochen-Zyklus wird anschließend wiederholt. Eine Dosisreduktion, abhängig von dem beim Patienten auftretenden Toxizitätsgrad, kann entweder während eines laufenden Behandlungszyklus oder beim nächsten Behandlungszyklus erfolgen.
Nicht kleinzelliges Bronchialkarzinom (Kombinationstherapie):
Erwachsene: Die empfohlene Dosis für Gemcitabin beträgt 1250 mg/m2 an den Tagen 1 und 8 des Behandlungszyklus (21 Tage) als 30-minütige intravenöse Infusion. Eine Dosisreduktion, abhängig von dem beim Patienten auftretenden Toxizitätsgrad, kann entweder während eines laufenden Behandlungszyklus oder beim nächsten Behandlungszyklus erfolgen.
Cisplatin wurde in Dosierungen von 75 - 100 mg/m2 einmal alle 3 Wochen eingesetzt.
Ovarialkarzinom (Kombinationstherapie):
Für Gemcitabin in Kombination mit Carboplatin wird eine Dosis von 1000 mg Gemcitabin/m2 an den Tagen 1 und 8 jedes 21-tägigen Behandlungszyklus, über einen Zeitraum von 30 Minuten intravenös infundiert, empfohlen. Nach Gemcitabin wird Carboplatin am Tag 1 gegeben, wobei eine Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve (AUC) von 4,0 mg/ml/min erreicht werden sollte. Eine Dosisreduktion, abhängig von dem beim Patienten auftretenden Toxizitätsgrad, kann entweder während eines laufenden Behandlungszyklus oder beim nächsten Behandlungszyklus erfolgen.
Brustkrebs (Kombinationstherapie):
Erwachsene: Für die Kombinationstherapie mit Gemcitabin und Paclitaxel wird folgende Vorgehensweise empfohlen:
Paclitaxel (175 mg/m2) wird über einen Zeitraum von 3 Stunden am Tag 1 intravenös infundiert, gefolgt von Gemcitabin (1250 mg/m2) an den Tagen 1 und 8 eines jeden 21-tägigen Behandlungszyklus als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 30 Minuten. Eine Dosisreduktion, abhängig von dem bei der Patientin auftretenden Toxizitätsgrad, kann entweder während eines laufenden Behandlungszyklus oder beim nächsten Behandlungszyklus erfolgen. Vor der Anwendung der Kombination von Gemcitabin und Paclitaxel sollte die Patientin eine absolute Granulozytenzahl von mindestens 1,5 x 109/l haben.
Überwachung der Toxizitäten und Dosisanpassung aufgrund der Toxizität Dosisanpassung aufgrund nicht hämatologischer Toxizität:
Regelmäßige körperliche Untersuchungen und eine Kontrolle der Nieren- und Leberfunktion müssen durchgeführt werden, um nicht-hämatologische Toxizitäten festzustellen. Eine Dosisreduktion, abhängig von dem bei dem Patienten auftretenden Toxizitätsgrad, kann entweder während eines laufenden Behandlungszyklus oder beim nächsten Behandlungszyklus erfolgen. Generell muss eine Therapie mit Gemcitabin bei schwerer (Grad 3 oder 4) nicht-hämatologischer Toxizität, mit Ausnahme von Übelkeit/Erbrechen, abhängig von der Beurteilung des behandelnden Arztes ausgesetzt werden oder die Dosis muss reduziert werden. Die nächste Gabe muss ausgesetzt werden, bis die Toxizität abgeklungen ist.
Dosisanpassungen von Cisplatin, Carboplatin und Paclitaxel in einer Kombinationstherapie sind den entsprechenden Fachinformationen zu entnehmen.
Dosisanpassung aufgrund der hämatologischen Toxizität:
Beginn eines Zyklus
Bei allen Indikationen müssen die Patienten vor jeder Dosis hinsichtlich Thrombozyten- und Granulozytenzahl überwacht werden. Die Patienten müssen vor Beginn eines Zyklus mindestens absolute Granulozytenzahlen von 15 00 (x 106/l) und Thrombozytenzahlen von 100000 (x 106/l) haben.
Innerhalb eines Zyklus
Dosisanpassungen von Gemcitabin innerhalb eines Zyklus müssen nach den Angaben in den folgenden Tabellen vorgenommen werden:
|
Dosisanpassung von Gemcitabin innerhalb eines Zyklus für Blasenkarzinom, Pankreaskarzinom und NSCLC bei Monotherapie oder in Kombination mit Cisplatin | |||
|
Absolute Granulozytenzahl (x 109/l) |
Thrombozytenzahl (x 109/l) |
% der Gesamtdosis | |
|
> 1 |
und |
> 100 |
100 |
|
0,5-1 |
oder |
50-100 |
75 |
|
< 0,5 |
oder |
< 50 |
Ausgesetzt* |
* Die ausgesetzte Behandlung kann im gleichen Zyklus erst wieder begonnen werden, wenn die absolute Granulozytenzahl mindestens 0,5 (x 109/l) und die Thrombozytenzahl 50 (x 109/l) erreicht.
|
Dosisanpassung von Gemcitabin innerhalb eines Zyklus für Ovarialkarzinom, in Kombination mit Carboplatin | |||
|
Absolute Granulozytenzahl (x 109/l) |
Thrombozytenzahl (x 109/l) |
% der Gesamtdosis | |
|
> 1,5 |
und |
> 100 |
100 |
|
1-1,5 |
oder |
75-100 |
50 |
|
< 1 |
oder |
< 75 |
Ausgesetzt* |
* Die ausgesetzte Behandlung kann im gleichen Zyklus nicht wieder begonnen werden. Die Behandlung kann am Tag 1 des nächsten Zyklus wieder begonnen werden, wenn die absolute Granulozytenzahl mindestens 1,5 (x 109/l) und die Thrombozytenzahl 100 (x 109/l) erreicht.
|
Dosisanpassung von Gemcitabin innerhalb eines Zyklus für Brustkrebs, in Kombination mit Paclitaxel | |||
|
Absolute Granulozytenzahl (x 109/l) |
Thrombozytenzahl (x 109/l) |
% der Gesamtdosis | |
|
> 1,2 |
und |
> 75 |
100 |
|
1-< 1,2 |
oder |
50-75 |
75 |
|
0,7-< 1 |
und |
> 50 |
50 |
|
< 0,7 |
oder |
< 50 |
Ausgesetzt* |
* Die ausgesetzte Behandlung kann im gleichen Zyklus nicht wieder begonnen werden. Die Behandlung kann am Tag 1 des nächsten Zyklus wieder begonnen werden, wenn die absolute Granulozytenzahl mindestens 1,5 (x 109/l) und die Thrombozytenzahl 100 (x 109/l) erreicht.
Dosisanpassung aufgrund hämatologischer Toxizitäten bei weiteren Behandlungszyklen (alle Indikationen)
Die Gemcitabindosis sollte auf 75 % der ursprünglichen Dosis des Zyklus reduziert werden, wenn folgende hämatologische Toxizitäten auftreten:
• absolute Granulozytenzahl < 0,5 x 109/l länger als 5 Tage
• absolute Granulozytenzahl < 0,1 x 109/l länger als 3 Tage
• febrile Neutropenie
• Thrombozyten < 25 x 109/l
• Verzögerung des nächsten Zyklus um mehr als eine Woche aufgrund von Toxizität
Art der Anwendung
Gemcitabin wird während der Infusion gut vertragen und kann ambulant gegeben werden. Wenn es zu einem Extravasat kommt, muss im Allgemeinen die Infusion sofort gestoppt und in einem anderen Blutgefäß neu begonnen werden. Der Patient sollte nach der Infusion sorgfältig überwacht werden.
Hinweise zur Rekonstitution, siehe Abschnitt 6.6.
Spezielle Patientengruppen
Patienten mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion:
Gemcitabin muss bei Patienten mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion mit Vorsicht angewendet werden, da es zu wenige Informationen aus klinischen Prüfungen für eine klare Dosisempfehlung für diese Patienten gibt (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).
Ältere Patienten (> 65 Jahre)
Gemcitabin wurde von Patienten über 65 Jahren gut vertragen. Es gibt keine Anhaltspunkte dafür, dass eine Dosisanpassung bei älteren Patienten, außer der bei allen Patienten empfohlenen, erforderlich ist (siehe Abschnitt 5.2).
Kinder und Jugendliche (< 18 Jahre)
Gemcitabin wird für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren aufgrund unzureichender Daten über Sicherheit und Wirksamkeit nicht empfohlen.
4.3 Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen Gemcitabin oder einen der sonstigen Bestandteile Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6)
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Eine Verlängerung der Infusionszeit und Verkürzung des Zeitabstands zwischen den Dosen erhöhen die Toxizität.
Hämatologische Toxizität
Gemcitabin kann die Knochenmarkfunktion unterdrücken. Dies manifestiert sich als Leukopenie, Thrombozytopenie und Anämie.
Patienten, die Gemcitabin erhalten, müssen vor jeder Dosis hinsichtlich Thrombozyten-, Leukozyten- und Granulozytenzahl überwacht werden. Ein Aussetzen oder eine Anpassung der Therapie sollte in Erwägung gezogen werden, wenn eine Gemcitabin-induzierte Knochenmarkdepression aufgetreten ist (siehe Abschnitt 4.2). Allerdings ist die Myelosuppression von kurzer Dauer und führt üblicherweise nicht zu Dosisreduktionen und selten zum Absetzen.
Die peripheren Blutwerte können weiter absinken, nachdem die Behandlung mit Gemcitabin beendet wurde. Bei Patienten mit eingeschränkter Knochenmarkfunktion sollte die Behandlung mit Vorsicht begonnen werden. Wie bei anderen Behandlungen mit zytotoxischen Substanzen, muss das Risiko einer kumulativen Knochenmarkshemmung beachtet werden, wenn Gemcitabin zusammen mit anderer Chemotherapie gegeben wird.
Eingeschränkte Leberfunktion
Wird Gemcitabin Patienten mit Lebermetastasen oder Hepatitis oder mit Alkoholismus oder Leberzirrhose in der Vorgeschichte gegeben, kann es zu einer Verschlechterung der bestehenden eingeschränkten Leberfunktion kommen.
Nieren und Leberfunktion (einschließlich virologische Tests) müssen in regelmäßigen Abständen anhand der Blutwerte überprüft werden.
Gemcitabin muss bei Patienten mit Leberinsuffizienz oder Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion mit Vorsicht angewendet werden, da es zu wenige Informationen aus klinischen Prüfungen für eine klare Dosisempfehlung für diese Patienten gibt (siehe Abschnitt 4.2).
Gleichzeitige Strahlentherapie
Gleichzeitige Strahlentherapie (gleichzeitig oder im Abstand von < 7 Tagen): Es wurden Toxizitäten berichtet (siehe Abschnitt 4.5 zu weiteren Einzelheiten und Empfehlungen).
Lebendimpfstoffe
Gelbfieberimpfungen und andere attenuierte Lebendimpfstoffe werden bei Patienten, die mit Gemcitabin behandelt werden, nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).
Kardiovaskuläre Erkrankungen
Aufgrund des Risikos von kardialen und/oder vaskulären Funktionsstörungen unter Gemcitabin, ist besondere Vorsicht bei Patienten mit kardiovaskulären Ereignissen in der Anamnese erforderlich.
Lungenerkrankungen
Auswirkungen auf die Lunge, manchmal schwerwiegende (wie Lungenödem, interstitielle Pneumonitis oder akutes Atemnotsyndrom beim Erwachsenen [ARDS]) wurden im Zusammenhang mit einer Gemcitabin-Therapie berichtet. Die Ätiologie dieser Ereignisse ist nicht bekannt. In solchen Fällen muss der Abbruch der Gemcitabin-Behandlung in Betracht gezogen werden. Frühzeitige supportive Maßnahmen können zur Besserung der Beschwerden beitragen.
Erkrankungen der Nieren
Klinische Befunde, übereinstimmend mit einem hämolytisch-urämischen Syndrom (HUS), wurden selten berichtet bei Patienten, die Gemcitabin erhielten (siehe Abschnitt 4.8). HUS ist eine lebensbedrohliche Erkrankung. Die Behandlung mit Gemcitabin sollte bei den ersten Anzeichen einer möglichen mikroangiopathischen hämolytischen Anämie abgebrochen werden, wie bei schnell abnehmenden Hämoglobinwerten mit gleichzeitiger Thrombozytopenie, Anstieg von Serumbilirubin, Serumkreatinin, Blut Harnstoff-Stickstoff oder Lactatdehydro-genase (LDH). Ein Nierenversagen ist möglicherweise bei Absetzen der Therapie nicht reversibel und kann eine Dialyse erfordern.
Fertilität
In Fertilitätsstudien hat Gemcitabin bei männlichen Mäusen Hypospermatogenese verursacht (siehe Abschnitt 5.3). Daher wird Männern, die mit Gemcitabin behandelt werden, empfohlen, während der Behandlung und bis zu 6 Monate danach kein Kind zu zeugen und sich wegen der Möglichkeit einer Infertilität durch die Therapie mit Gemcitabin über eine Kryokonservierung von Sperma vor der Behandlung beraten zu lassen (siehe Abschnitt 4.6).
Natrium
Gemcitabin 200 mg enthält pro Durchstechflasche 3,5 mg (0,15 mmol) Natrium. Dies sollte in Betracht gezogen werden bei Patienten mit einer kontrollierten Natrium-Diät.
Gemcitabin 1 g enthält pro Durchstechflasche 17,5 mg (0,75 mmol) Natrium. Dies sollte in Betracht gezogen werden bei Patienten mit einer kontrollierten Natrium-Diät.
Gemcitabin 2 g enthält pro Durchstechflasche 35 mg (1,5 mmol) Natrium. Dies sollte in Betracht gezogen werden bei Patienten mit einer kontrollierten Natrium-Diät.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Es wurden keine speziellen Wechselwirkungsstudien durchgeführt (siehe Abschnitt 5.2). Strahlentherapie
Gleichzeitige Strahlentherapie (gleichzeitig oder im Abstand von <7 Tagen): Die Toxizität dieser kombinierten Behandlung hängt von vielen verschiedenen Faktoren ab, einschließlich der Gemcitabindosis, der Häufigkeit der Gemcitabingabe, der Strahlendosis, der Vorbereitung auf die Strahlenanwendung, dem Zielgewebe und dem Zielvolumen.
Präklinische und klinische Studien haben gezeigt, dass Gemcitabin eine strahlensensibilisierende Wirkung hat. In einer einzelnen klinischen Studie, in der Patienten mit nicht kleinzelligem Bronchialkarzinom in bis zu 6 aufeinander folgenden Wochen jeweils 1000 mg/m2 Gemcitabin gleichzeitig mit einer Bestrahlung des Thorax gegeben wurde, waren schwerwiegende und möglicherweise lebensbedrohliche Mukositiden, insbesondere Ösophagitis und Pneumonitis zu beobachten, speziell bei Patienten mit großem Bestrahlungsvolumen (mediane Behandlungsvolumina 4.795 cm3). Später durchgeführte Studien haben gezeigt, dass es möglich ist, Gemcitabin in niedrigerer Dosierung gleichzeitig mit einer Strahlentherapie zu geben, bei berechenbarer Toxizität, wie eine Phase II-Studie an Patienten mit nicht kleinzelligem Bronchialkarzinom, in der eine Bestrahlung des Thorax mit Dosen von 66 Gy gleichzeitig mit einer Verabreichung von Gemcitabin (4-mal 600 mg/m2) und Cisplatin (2-mal 80 mg/m2) innerhalb von 6 Wochen gegeben wurde. Das optimale Dosierungsschema für die sichere Anwendung von Gemcitabin zusammen mit therapeutischen Strahlendosen ist jedoch nicht für alle Tumorarten bekannt.
Nicht gleichzeitig (im Abstand von > 7 Tagen): Die vorliegenden Daten weisen auf keine erhöhte Toxizität hin, wenn Gemcitabin mehr als 7 Tage vor oder nach einer Bestrahlung gegeben wird, mit Ausnahme eines „Radiation Recall“ Phänomens. Aus den Daten lässt sich
schließen, dass eine Behandlung mit Gemcitabin begonnen werden kann, nachdem die akuten Wirkungen der Strahlentherapie abgeklungen sind bzw. mindestens eine Woche nach der Bestrahlung.
Strahlenschäden am bestrahlten Gewebe (z. B. Ösophagitis, Kolitis und Pneumonitis) wurden im Zusammenhang mit der gleichzeitigen und nicht gleichzeitigen Anwendung von Gemcitabin berichtet.
Andere Wechselwirkungen
Eine Gelbfieberimpfung und andere attenuierte Lebendimpfstoffe werden aufgrund des Risikos einer systemischen, möglicherweise tödlichen Erkrankung nicht empfohlen, insbesondere bei immunsupprimierten Patienten.
4.6 Schwangerschaft und Stillzeit Schwangerschaft
Es liegen keine adäquaten Daten zur Anwendung von Gemcitabin bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Aufgrund der Ergebnisse aus tierexperimentellen Studien und des Wirkungsmechanismus von Gemcitabin, darf die Substanz nicht in der Schwangerschaft angewendet werden, außer wenn unbedingt erforderlich. Frauen sollten angewiesen werden, während einer Behandlung mit Gemcitabin nicht schwanger zu werden und ihren behandelnden Arzt unverzüglich zu informieren, falls dennoch eine Schwangerschaft auftritt.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Gemcitabin in der Muttermilch ausgeschieden wird, daher können Nebenwirkungen beim Säugling nicht ausgeschlossen werden. Während einer GemcitabinBehandlung muss abgestillt werden.
Fertilität
In Fertilitätsstudien verursachte Gemcitabin bei männlichen Mäusen eine Hypospermatogene-se (siehe Abschnitt 5.3). Daher wird Männern empfohlen, während der Behandlung mit Gemcitabin und bis zu 6 Monate danach kein Kind zu zeugen und sich wegen der Möglichkeit der Infertilität durch eine Gemcitabin-Therapie über eine Kryokonservierung von Sperma vor der Behandlung beraten zu lassen.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Jedoch kann Gemcitabin leichte bis mäßige Schläfrigkeit verursachen, insbesondere im Zusammenwirken mit Alkohol. Die Patienten müssen vor der aktiven Teilnahme am Verkehr oder dem Bedienen von Maschinen gewarnt werden, solange nicht gesichert ist, dass Gemcitabin sie nicht schläfrig macht.
4.8 Nebenwirkungen
Zu den am häufigsten berichteten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit einer GemcitabinBehandlung gehören: Übelkeit mit oder ohne Erbrechen, erhöhte Transaminasen (AST, ALT) und alkalische Phosphatase, berichtet bei etwa 60 % der Patienten; Proteinurie und Hämaturie, berichtet bei etwa 50 % der Patienten; Atemnot, berichtet bei 10 - 40 % der Patienten (höchste Inzidenz bei Patienten mit Lungenkrebs); allergische Hautausschläge treten bei etwa 25 % der Patienten auf und sind bei etwa 10 % der Patienten mit Juckreiz verbunden.
Die Häufigkeit und der Schweregrad der Nebenwirkungen hängen von der Dosis, der Infusionsgeschwindigkeit und dem Abstand zwischen den einzelnen Dosen ab (siehe Abschnitt
4.4). Dosisbegrenzende Nebenwirkungen sind eine Abnahme der Thrombozyten-, Leukozyten- und Granulozytenzahl (siehe Abschnitt 4.2).
Daten aus klinischen Prüfungen
Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: Sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100 - < 1/10), gelegentlich (> 1/1.000 - < 1/100), selten (> 1/10.000 - < 1/1.000), sehr selten (<1/10.000).
|
SYSTEMORGANKLASSE |
HÄUFIGKEITSGRUPPE |
|
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems |
Sehr häufig • Leukopenie (Neutropenie Grad 3 = 19,3 %; Grad 4 = 6 %) • Thrombozytopenie • Anämie Die Knochenmarksuppression ist gewöhnlich nur leicht oder mäßig ausgeprägt und betrifft meistens die Granulozytenzahl (siehe Abschnitt 4.2). Häufig • Febrile Neutropenie Sehr selten • Thrombozytose |
|
Erkrankungen des Immunsystems |
Sehr selten • Anaphylaktoide Reaktion |
|
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen |
Häufig • Anorexie |
|
Erkrankungen des Nervensystems |
Häufig • Kopfschmerzen • Schlaflosigkeit • Schläfrigkeit Gelegentlich • Schlaganfall |
|
Herzerkrankungen |
Gelegentlich • Arrhythmie, überwiegend supraventrikulär • Herzinsuffizienz Selten • Myokardinfarkt |
|
Gefäßerkrankungen |
Selten • Klinische Anzeichen einer peripheren Vaskulitis und einer Gangrän • Hypotonie |
|
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums |
Sehr häufig • Dyspnoe, gewöhnlich leicht und schnell ohne Behandlung abklingend Häufig • Husten |
|
• Schnupfen Gelegentlich • Interstitielle Pneumonitis (siehe Abschnitt 4.4) • Bronchospasmus - üblicherweise leicht und vorübergehend, kann aber auch parenterale Behandlung erfordern Selten • Lungenödem • Akutes Atemnotsyndrom beim Erwachsenen (siehe Abschnitt 4.4) | ||
|
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts |
Sehr häufig | |
|
• |
Erbrechen | |
|
• |
Übelkeit | |
|
Häufig | ||
|
• |
Durchfall | |
|
• |
Stomatitis und UlZeration der Mundschleimhaut | |
|
• |
Verstopfung | |
|
Sehr selten | ||
|
• |
Ischämische Kolitis | |
|
Leber- und Gallenerkrankungen |
Sehr häufig | |
|
• |
Erhöhung der Lebertransaminasen (AST und ALT) und der | |
|
alkalischen Phosphatase | ||
|
Häufig | ||
|
• |
Erhöhtes Bilirubin | |
|
Gelegentlich | ||
|
• |
Schwere LebertoxiZität, einschließlich Leberversagen und | |
|
Tod | ||
|
Selten | ||
|
• |
Erhöhte Gammaglutamyltransferase (GGT) | |
|
Erkrankungen der Haut und des Unterhaut- |
Sehr häufig | |
|
Zellgewebes |
• |
Allergischer Hautausschlag, häufig begleitet von JuckreiZ |
|
• |
Haarausfall | |
|
Häufig | ||
|
• |
JuckreiZ | |
|
• |
SchwitZen | |
|
Selten | ||
|
• |
Schwere Hautreaktionen, einschließlich Abschuppung und | |
|
Ausschlag mit Blasenbildung | ||
|
• |
UlZeration | |
|
• |
Blasen- und Geschwürbildung | |
|
• |
Abschuppung | |
|
Sehr selten | ||
|
• |
Toxische epidermale Nekrolyse | |
|
• Stevens-Johnson Syndrom | |
|
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen |
Häufig • Rückenschmerzen • Muskelschmerzen |
|
Erkrankungen der Nieren und Harnwege |
Sehr häufig • Hämaturie • Leichte Proteinurie Gelegentlich • Nierenversagen (siehe Abschnitt 4.4) • Hämolytisch-urämisches Syndrom (siehe Abschnitt 4.4) |
|
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort |
Sehr häufig • Grippeähnliche Symptome - die häufigsten Symptome sind Fieber, Kopfschmerzen, Schüttelfrost, Muskelschmerzen, Schwäche und Appetitlosigkeit. Husten, Schnupfen, Unwohlsein, Schwitzen und Schlafstörungen wurden ebenfalls berichtet. • Ödeme/periphere Ödeme, einschließlich Gesichtsödeme. Die Ödeme sind nach Beendigung der Behandlung gewöhnlich reversibel. Häufig • Fieber • Asthenie • Schüttelfrost Selten • Reaktionen an der Injektionsstelle, üblicherweise leichter Art |
|
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen |
Selten • Strahlenschäden (siehe Abschnitt 4.5) • Radiation Recall |
Kombinationstherapie bei Brustkrebs
Die Häufigkeit hämatologischer Toxizitäten 3. und 4. Grades, insbesondere Neutropenie, nimmt zu, wenn Gemcitabin in Kombination mit Paclitaxel eingesetzt wird. Allerdings ist die Zunahme dieser Nebenwirkungen nicht mit einer erhöhten Inzidenz von Infektionen oder Blutungsereignissen verbunden. Müdigkeit und febrile Neutropenie treten häufiger auf, wenn Gemcitabin in Kombination mit Paclitaxel verwendet wird. Müdigkeit, die nicht mit einer Anämie verbunden ist, klingt üblicherweise nach dem ersten Zyklus ab.
Grad 3 und 4 Nebenwirkungen: Paclitaxel versus Gemcitabin plus Paclitaxel
|
Anzahl (%) der Patienten | ||||
|
Paclitaxel-Arm |
Gemcitabin- plus | |||
|
(n = |
259) |
Paclitaxel-Arm (n = 262) | ||
|
Grad 3 |
Grad 4 |
Grad 3 |
Grad 4 | |
|
Hämatologisch | ||||
|
Anämie |
5 (1,9) |
1 (0,4) |
15 (5,7) |
3 (1,1) |
|
Thrombozytopenie |
0 |
0 |
14 (5,3) |
1 (0,4) |
|
Neutropenie |
11 (4,2) |
17 (6,6)* |
82 (31,3) |
45 (17,2)* |
|
Nicht-Hämatologisch | ||||
|
Febrile Neutropenie |
3 (1,2) |
0 |
12 (4,6) |
1 (0,4) |
|
Müdigkeit |
3 (1,2) |
1 (0,4) |
15 (5,7) |
2 (0,8) |
|
Diarrhö |
5 (1,9) |
0 |
8 (3,1) |
0 |
|
Motorische Neuropathie |
2 (0,8) |
0 |
6 (2,3) |
1 (0,4) |
|
Sensorische Neuropathie |
9 (3,5) |
0 |
14 (5,3) |
1 (0,4) |
* Eine mehr als 7 Tage anhaltende Neutropenie 4. Grades trat bei 12,6 % der Patienten im Kombinationsarm und 5,0 % der Patienten im Paclitaxel-Arm auf.
Kombinationstherapie bei Harnblasenkarzinom
Grad 3 und 4 Nebenwirkungen: MVAC versus Gemcitabin plus Cisplatin
|
Anzahl (%) der Patienten | ||||
|
MVAC (Methotrexat, Vin-blastin, Doxorubicin und Cisplatin)-Arm (n = 196) |
Gemcitabin- plus Cisplatin-Arm (n = 200) | |||
|
Grad 3 |
Grad 4 |
Grad 3 |
Grad 4 | |
|
Hämatologisch | ||||
|
Anämie |
30 (16) |
4 (2) |
47 (24) |
7 (4) |
|
Thrombozytopenie |
15 (8) |
25 (13) |
57 (29) |
57 (29) |
|
Nicht-Hämatologisch | ||||
|
Übelkeit und Erbrechen |
37 (19) |
3 (2) |
44 (22) |
0 (0) |
|
Diarrhö |
15 (8) |
1 (1) |
6 (3) |
0 (0) |
|
Infektion |
19 (10) |
10 (5) |
4 (2) |
1 (1) |
|
Stomatitis |
34 (18) |
8 (4) |
2 (1) |
0 (0) |
Kombinationstherapie bei Ovarialkarzinom
Grad 3 und 4 Nebenwirkungen: Carboplatin versus Gemcitabin plus Carboplatin
|
Anzahl (%) der Patienten | ||||
|
Carboplatin-Arm (n = 174) |
Gemcitabin- plus Carboplatin-Arm (n = 175) | |||
|
Grad 3 |
Grad 4 |
Grad 3 |
Grad 4 | |
|
Hämatologisch | ||||
|
Anämie |
10 (5,7) |
4 (2,3) |
39 (22,3) |
9 (5,1) |
|
Neutropenie |
19 (10,9) |
2 (1,1) |
73 (41,7) |
50 (28,6) |
|
Thrombozytopenie |
18 (10,3) |
2 (1,1) |
53 (30,3) |
8 (4,6) |
|
Leukopenie |
11 (6,3) |
1 (0,6) |
84 (48,0) |
9 (5,1) |
|
Nicht-Hämatologisch | ||||
|
Blutungen |
0 (0,0) |
0 (0,0) |
3 (1,8) |
(0,0) |
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Febrile Neutropenie |
0 (0,0) |
0 (0,0) |
2 (1,1) |
(0,0) |
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Infektion ohne Neutropenie |
0 (0) |
0 (0,0) |
(0,0) |
1 (0,6) |
Eine sensorische Neuropathie war im Kombinationsarm ebenfalls häufiger als unter einer Monotherapie mit Carboplatin.
4.9 Überdosierung
Es gibt kein Antidot bei einer Überdosierung mit Gemcitabin. Einzeldosen von bis zu 5,7 g/m2 wurden alle 2 Wochen als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 30 Minuten gegeben, mit klinisch akzeptabler Toxizität. Wenn der Verdacht einer Überdosierung besteht, sollten die Blutzellwerte des Patienten überwacht werden und eine geeignete Behandlung, wie benötigt, begonnen werden.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Pyrimidinanaloga.
ATC-Code: L01BC05
Zytotoxische Aktivität in ZellkulturmodeHen
Gemcitabin wirkt in zahlreichen Kulturen von murinen und menschlichen Tumorzellen deutlich zytotoxisch. Es wirkt zellphasenspezifisch, wobei hauptsächlich Zellen während der DNA-Synthese (S-Phase) abgetötet werden; unter bestimmten Bedingungen wird die Zellprogression am Übergang von der G1- zur S-Phase blockiert. Die zytotoxische Wirkung von Gemcitabin in vitro ist sowohl konzentrations- als auch zeitabhängig.
Antitumor-Aktivität in präklinischen Modellen
Die Antitumoraktivität von Gemcitabin in Tumormodellen am Tier ist abhängig von der Häufigkeit der Verabreichung. Wird Gemcitabin täglich verabreicht, ist die Letalität unter den Tieren bei minimaler Antitumor-Aktivität deutlich erhöht. Wenn dagegen Gemcitabin jeden dritten oder vierten Tag verabreicht wird, können Mäusen nicht-letale Dosen mit hervorragender Aktivität gegen ein breites Spektrum von Tumoren verabreicht werden.
Zellmetabolismus und Wirkungsweise
Gemcitabin (dFdC), ein Pyrimidin-Antimetabolit, wird durch Nukleosidkinasen intrazellulär zu dem wirksamen Diphosphat-Nukleosid (dFdCDP) und Triphosphat-Nukleosid (dFdCTP) metabolisiert. Die zytotoxische Wirkung von Gemcitabin beruht auf der Hemmung der DNA-Synthese durch zwei Wirkungen von dFdCDP und dFdCTP. Zum einen blockiert dFdCDP die Ribonukleotidreduktase, die die Reaktion katalysiert, welche Deoxynukleosidtriphosphate (dCTP) für die DNA-Synthese liefert. Die Hemmung dieses Enzyms durch dFdCDP bewirkt eine allgemeine Reduktion der Konzentration von Deoxynukleosiden und speziell von dCTP. Zum zweiten konkurriert dFdCTP mit dCTP um den Einbau in die DNS (SelbstPotenzierung).
Außerdem kann in geringem Ausmaß ebenfalls Gemcitabin in die RNS eingebaut werden. Durch die Reduktion an intrazellulärem dCTP wird der Einbau von dFdCTP in die DNS verstärkt. Die DNS-Polymerase Epsilon ist nicht in der Lage, Gemcitabin zu entfernen und die gebildeten DNS-Stränge zu reparieren. Nachdem Gemcitabin in die DNS eingebaut wurde, erfolgt der Einbau eines weiteren Nukleotids in den DNS-Strang. Nach diesem Einbau resultiert eine vollständige Hemmung der weiteren DNS-Synthese (maskierter Kettenabbruch). Nach Einbau in die DNS scheint Gemcitabin den programmierten Zelltod (Apoptose) zu induzieren.
Klinische Daten
Harnblasenkarzinom: Eine randomisierte Phase-III-Studie mit 405 Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Übergangszellkarzinom des Urothels zeigte keine Unterschiede zwischen den zwei Behandlungsarmen Gemcitabin/Cisplatin versus Methotrexat/Vinblastin/ Adriamycin/Cisplatin (MVAC), in Bezug auf das mediane Überleben (12,8 und 14,8 Monate, p = 0,547), die Zeit bis zur Tumorprogression (7,4 und 7,6 Monate, p = 0,842) und Ansprechrate (49,4 % und 45,7 %, p = 0,512). Allerdings hatte die Kombination von Gemcitabin und Cisplatin ein besseres Toxizitätsprofil als MVAC.
Pankreaskarzinom: In einer randomisierten Phase-III-Studie bei 126 Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Pankreaskarzinom zeigte Gemcitabin eine statistisch signifikant höhere klinische Ansprechrate hinsichtlich eines klinischen Nutzen („clinical benefit response“) als 5-Fluorouracil (23,8 % und 4,8 %, p = 0,0022). Ebenso wurde bei Patienten, die mit Gemcitabin behandelt wurden, im Vergleich zu 5-Fluorouracil eine statistisch signifikante Verlängerung der Zeit bis zur Progression von 0,9 auf 2,3 Monate (log-rank p < 0,0002) und eine statistisch signifikante Verlängerung des medianen Überlebens von 4,4 auf 5,7 Monate (log-rank p < 0,0024) beobachtet.
Nicht kleinzelliges Bronchialkarzinom: In einer randomisierten Phase-III-Studie bei 522 Patienten mit inoperablem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC zeigte Gemcitabin in Kombination mit Cisplatin eine statistisch signifikant höhere Ansprechrate als Cisplatin alleine (31,0 % und 12,0 %, p < 0,0001). Eine statistisch signifikante Verlängerung der Zeit bis zur Progression von 3,7 auf 5,6 Monate (log-rank p < 0,0012) und eine statistisch signifikante Verlängerung des medianen Überlebens von 7,6 auf 9,1 Monate (log-rank p < 0,004) wurde bei Patienten beobachtet, die mit Gemcitabin/Cisplatin behandelt wurden, verglichen mit Cisplatin alleine.
In einer anderen randomisierten Phase-III-Studie an 135 Patienten mit NSCLC im Stadium IIIB oder IV zeigte eine Kombination von Gemcitabin und Cisplatin eine statistisch signifikant höhere Ansprechrate als eine Kombination von Cisplatin und Etoposid (40,6 % und 21,2 %, p = 0,025). Eine statistisch signifikante Verlängerung der Zeit bis zur Progression von 4,3 auf 6,9 Monate (p = 0,014) wurde bei mit Gemcitabin/Cisplatin im Vergleich zu den mit Etoposid/Cisplatin behandelten Patienten beobachtet.
In beiden Studien wurde eine vergleichbare Verträglichkeit in den zwei Behandlungsarmen beobachtet.
Ovarialkarzinom: In einer randomisierten Phase-III-Studie wurden 356 Patienten mit fortgeschrittenem epithelialem Ovarialkarzinom und einem Rezidiv mindestens 6 Monate nach Abschluss einer platinbasierten Therapie einer Behandlung mit Gemcitabin und Carboplatin (GCb) oder Carboplatin (Cb) zugeteilt. Bei den mit GCb behandelten Patienten wurde eine statistisch signifikante Verlängerung der Zeit bis zur Tumorprogression von 5,8 auf 8,6 Monate (log-rank p = 0,0038) beobachtet, verglichen mit den mit Cb behandelten Patienten. Unterschiede in der Ansprechrate von 47,2 % im GCb-Arm versus 30,9 % im Cb-Arm (p = 0,0016) und ein medianes Überleben von 18 Monaten (GCb) versus 17,3 (Cb) (p = 0,73) fielen zugunsten des GCb-Arms aus.
Brustkrebs: In einer randomisierten Phase-III-Studie an 529 Patienten mit inoperablem, lokal rezidivierendem oder metastasiertem Brustkrebs mit Rezidiv nach einer adjuvanten/neoadju-vanten Chemotherapie zeigte Gemcitabin in Kombination mit Paclitaxel eine statistisch signifikante Verlängerung der Zeit bis zur bestätigten Tumorprogression von 3,98 auf 6,14 Monate (log-rank p = 0,0002) bei mit Gemcitabin/Paclitaxel behandelten Patienten, im Vergleich zu den Patienten unter Paclitaxel alleine. Nach 377 Todesfällen betrug das Gesamtüberleben 18,6 Monate versus 15,8 Monate (log-rank p = 0,0489, HR 0,82) bei den mit Gemcita-bin/Paclitaxel behandelten Patienten, im Vergleich zu den Patienten unter Paclitaxel alleine, und die Gesamtansprechrate betrug 41,4 % und 26,2 % (p = 0,0002).
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Die Pharmakokinetik von Gemcitabin wurde in sieben klinischen Studien an insgesamt 353 Patienten untersucht. Die 121 Frauen und 232 Männer waren zwischen 29 und 79 Jahre alt. Von diesen Patienten litten etwa 45 % an einem nicht kleinzelligen Bronchialkarzinom und 35 % an einem Pankreaskarzinom. Die folgenden pharmakokinetischen Parameter wurden bei Dosierungen zwischen 500 und 2592 mg/m2, die über 0,4 bis 1,2 Stunden infundiert wurden, erhoben.
Die Plasma-Spitzen-Konzentration ermittelt innerhalb von 5 Minuten nach Ende der Infusion waren: 3,2 - 45,5 pg/ml. Nach einer Infusion von 1000 mg/m2/30 min werden Konzentrationen der Muttersubstanz von über 5 pg/ml für etwa 30 min nach Infusion erreicht; in der daran anschließenden Stunde liegen sie über 0,4 pg/ml.
Verteilung
Das Verteilungsvolumen im zentralen Kompartiment betrug 12,4 l/m2 bei Frauen und 17,5 l/m2 bei Männern (interindividuelle Variabilität: 91,9 %). Das Verteilungsvolumen des peripheren Kompartiments betrug 47,4 l/m2. Das Verteilungsvolumen im peripheren Kompartiment war nicht geschlechtsabhängig.
Die Plasmaproteinbindung war vernachlässigbar gering.
Halbwertzeit: 42 - 94 Minuten in Abhängigkeit von Alter und Geschlecht. Bei dem empfohlenen Dosierungsschema dürfte die Ausscheidung von Gemcitabin innerhalb von 5 - 11 Stunden nach Infusionsbeginn nahezu vollständig abgeschlossen sein. Bei einmaliger Gabe pro Woche kumuliert Gemcitabin nicht.
Metabolismus
Gemcitabin wird durch die Cytidindesaminase rasch in der Leber, den Nieren, im Blut und in weiteren Geweben metabolisiert.
Durch intrazellulären Metabolismus entstehen Gemcitabinmono-, -di- und - triphosphat (dFdCMP, dFdCDP und dFdCTP), von denen dFdCDP und dFdCTP als aktive Metaboliten angesehen werden. Diese intrazellulären Metaboliten waren im Plasma und im Urin nicht nachzuweisen. Der primäre Metabolit 2'-Deoxy-2', 2'-difluorouridin (dFdU) ist inaktiv und kommt im Plasma und im Urin vor.
Ausscheidung
Systemische Clearance: 29,2 l/h/m2 bis 92,2 l/h/m2, abhängig von Geschlecht und Alter (interindividuelle Variabilität: 52,2 %). Die Clearancewerte für Frauen liegen etwa 25 % unter denen für Männer. Die Clearance dürfte sich sowohl bei Männern als auch bei Frauen im höheren Alter verringern. Die niedrigeren Clearancewerte für Frauen und Männer sollten bei den empfohlenen Gemcitabin-Dosen von 1000 mg/m2 als 30-minütige Infusion jedoch keine Dosisreduktion erforderlich machen.
Ausscheidung im Harn : Weniger als 10 % werden als unverändertes Gemcitabin ausgeschieden.
Renale Clearance: 2 - 7 l/h/m2.
In der ersten Woche nach der Infusion werden 92 % - 98 % der Gemcitabin-Dosis ausgeschieden, 99 % davon im Urin, hauptsächlich in Form von dFdU. 1 % der Dosis wird über den Stuhl ausgeschieden.
Kinetik von dFdCTP
Dieser Metabolit wird in peripheren mononukleären Blutzellen gefunden; auf diese Zellen beziehen sich die folgenden Angaben.
Die intrazellulären Konzentrationen steigen in Relation zur verabreichten Gemcitabindosis von 35 - 350 mg/m2/30 min, wobei Steady-State-Konzentrationen von 0,4 - 5 pg/ml erreicht werden. Plasmakonzentrationen von über 5 pg Gemcitabin/ml führen zu keiner Erhöhung der dFdCTP-Spiegel. Dies lässt auf eine intrazelluläre Sättigung von dFdCTP schließen.
Halbwertzeit der terminalen Elimination: 0,7 - 12 Stunden.
Kinetik von dFdU
Plasma-Spitzen-Konzentration (3 - 15 min nach einer 30-minütigen Infusion von 1000 mg/m2):
28 - 52 pg/ml.
Plasma-Talspiegel nach einmaliger Gabe pro Woche:
0,07 - 1,12 pg/ml, wobei keine Kumulation erkennbar ist.
Triphasischer Plasmakonzentrationsverlauf gegen die Zeit; mittlere terminale Halbwertzeit: 65 Stunden (33 - 84 Stunden).
Bildung von dFdU aus der Muttersubstanz:
91 - 98 %
Mittleres Verteilungsvolumen im zentralen Kompartiment:
18 l/m2 (11 - 22 l/m2)
Mittleres Verteilungsvolumen im Steady State (Vss):
150 l/m2 (96 - 228 l/m2)
Gewebeverteilung:
ausgedehnt
Mittlere scheinbare Clearance:
2,5 l/h/m2 (1 - 4 l/h/m2)
Ausscheidung im Urin: vollständig
Gemcitabin undPaclitaxel Kombinationstherapie:
Eine Kombinationstherapie änderte die Pharmakokinetik von Gemcitabin oder Paclitaxel nicht.
Gemcitabin und Carboplatin Kombinationstherapie:
Die Pharmakokinetik von Gemcitabin war in Kombination mit Carboplatin nicht verändert. Eingeschränkte Nierenfunktion
Eine leicht bis mäßig eingeschränkte Nierenfunktion (glomeruläre Filtrationsrate 30 ml/min -80 ml/min) hat keine gleich bleibende, signifikante Wirkung auf die pharmakokinetischen Eigenschaften von Gemcitabin.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
In Studien mit Mehrfachdosierung von einer Dauer bis zu 6 Monaten mit Mäusen und Hunden war das wesentliche Ergebnis eine von Dosierungsintervall und Dosis abhängige reversible Hemmung der Hämatopoese.
Gemcitabin ist mutagen in vitro (Mutationstest) und in vivo (Knochenmark-MikronukleusTest).
Es wurden keine Langzeitstudien an Tieren zur Abschätzung des kanzerogenen Potentials durchgeführt.
In Fertilitätsstudien verursachte Gemcitabin bei männlichen Mäusen eine reversible Hypos-permatogenese. Eine Wirkung auf die Fertilität von weiblichen Mäusen wurde nicht festgestellt.
Die Auswertung von Tierstudien ergab eine Reproduktionstoxizität, wie z. B. konnatale Defekte und andere Einflüsse auf die Entwicklung des Embryo oder Fötus, den Verlauf der Ge-station oder die peri- und postnatale Entwicklung.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Mannitol, E421
Natriumacetattrihydrat
Salzsäure (zur Einstellung des pH-Werts)
Natriumhydroxid (zur Einstellung des pH-Werts)
6.2 Inkompatibilitäten
Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
In der Originalpackung:
2 Jahre
Nach Rekonstitution:
Die chemische und physikalische Gebrauchsstabilität wurde für 35 Tage bei 25°C nachgewiesen.
Aus mikrobiologischer Sicht sollte die Lösung sofort verwendet werden.
Die Lösung darf nicht gekühlt aufbewahrt werden, da es sonst zur Kristallisation kommen kann.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
In der Originalpackung:
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
Nach der Rekonstitution:
Für die Lagerungsbedingungen des zubereiteten Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Typ I Klarglasdurchstechflaschen mit Bromobutylstopfen. Die Durchstechflaschen können mit einer ONCO-TAIN-Schutzhülle versehen sein.
Packungsgrößen: Packungen mit 1 oder mit 5 Durchstechflaschen. Es werden möglicherweise nicht alle Packungen in den Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung
Rekonstitution:
Nur zur einmaligen Anwendung
Dieses Arzneimittel ist nur mit Natriumchlorid-Lösung für Injektionszwecke 9 mg/ml (0,9 %) kompatibel. Daher darf bei der Rekonstitution nur dieses Lösungsmittel verwendet werden. Die Kompatibilität mit anderen Wirkstoffen wurde nicht untersucht. Deshalb wird nicht empfohlen, dieses Arzneimittel bei der Rekonstitution mit anderen Wirkstoffen zu mischen.
Die Rekonstitution in höheren Konzentrationen als 38 mg/ml kann zu einer unvollständigen Auflösung führen und ist daher zu vermeiden.
Zur Rekonstitution langsam das entsprechende Volumen Natriumchlorid-Lösung für Injektionszwecke 9 mg/ml (0,9 %) zugeben (siehe nachstehende Tabelle) und zum Auflösen schütteln.
|
Darreichungsform |
Benötigtes Volumen Natriumchlorid-Lösung für Injektionszwecke 9 mg/ml (0,9 %) |
Verdrängungsvolumen |
Endkonzentration |
|
200 mg |
5 ml |
0,26 ml |
38 mg/ml |
|
1 g |
25 ml |
1,3 ml |
38 mg/ml |
|
2 g |
50 ml |
2,6 ml |
38 mg/ml |
Die entsprechende Menge des Arzneimittels kann mit Natriumchlorid-Lösung für Injektionszwecke 9 mg/ml (0,9 %) weiter verdünnt werden.
Parenterale Arzneimittel sind vor Verabreichung visuell auf Partikelbildung und Verfärbung zu prüfen, sofern es die Lösung und das Behältnis zulassen.
Nicht verwendete Lösung ist entsprechend den folgenden Angaben zu beseitigen.
Richtlinien für den sicheren Umgang mit zytotoxischen Arzneimitteln
Die örtlichen Richtlinien über die sichere Zubereitung und Handhabung zytotoxischer Arzneimittel sind zu beachten. Zytotoxische Zubereitungen dürfen nicht von schwangerem Personal gehandhabt werden. Injektionslösungen zytotoxischer Substanzen sind von ausgebildetem Fachpersonal mit Kenntnissen des betreffenden Arzneimittels herzustellen. Dies sollte in einem dafür vorgesehenen Bereich stattfinden. Die Arbeitsfläche muss mit einem saugfähigen, kunststoffbeschichteten Einwegabdecktuch bedeckt werden.
Geeigneter Augenschutz, Einmalhandschuhe, Gesichtsmaske und Einwegschutzkittel sind zu tragen. Es muss sorgfältig darauf geachtet werden, dass das Arzneimittel nicht mit den Augen in Berührung kommt. Im Falle einer versehentlichen Kontamination muss das Auge sofort und gründlich mit Wasser gespült werden.
Spritzen und Infusionssysteme müssen sorgfältig zusammengefügt werden, um ein Auslaufen zu vermeiden (die Verwendung von Luer-Lock-Systemen ist zu empfehlen). Großkalibrige Kanülen werden empfohlen, um den Druck und eine eventuelle Aerosolbildung auf ein Mindestmaß zu beschränken. Letzteres kann auch durch Verwendung einer Belüftungskanüle erreicht werden.
Verschüttete oder ausgelaufene Mengen müssen unter Verwendung von Schutzhandschuhen aufgewischt werden. Bei der Beseitigung von Exkrementen und Erbrochenem ist Vorsicht geboten.
Beseitigung
Bei der Entsorgung der zur Rekonstitution dieses Arzneimittels verwendeten Materialien ist mit entsprechender Sorgfalt und Vorsicht vorzugehen. Unverbrauchte Trockensubstanz oder kontaminiertes Material müssen in einen Abfallbeutel für Gefahrstoffe entsorgt werden. Scharfe Gegenstände (Kanülen, Spritzen, Durchstechflaschen usw.) müssen in einem geeigneten festen Behälter beseitigt werden. Das Personal, das mit dem Sammeln und Beseitigen dieser Abfälle befasst ist, muss sich der davon ausgehenden Gefahren bewusst sein. Der Abfall muss durch Verbrennung beseitigt werden. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
7. Inhaber der Zulassung
Hospira Deutschland GmbH Rablstraße 24 81669 München Deutschland
Telefon: +49 (0)89 43 77 77 - 0 Telefax: +49 (0)89 43 77 77 - 29 E-Mail: info.de@hospira.com
8. Zulassungsnummer(n)
200 mg: 66807.00.00
1 g: 66808.00.00
2 g: 66809.00.00
9. Datum der Erteilung der Zulassung / Verlängerung der Zulassung
6. August 2008
10. Stand der Information
03.2014
11. Verkaufsabgrenzung
Verschreibungspflichtig