ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Gemfi 450 - 1 A Pharma®, 450 mg Filmtabletten Gemfi 600 - 1 A Pharma®, 600 mg Filmtabletten

2.    QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Wirkstoff: Gemfibrozil Gemfi 450 - 1A Pharma

Jede Filmtablette enthält 450 mg Gemfibrozil.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Lactose-Monohydrat

Gemfi 600 - 1A Pharma

Jede Filmtablette enthält 600 mg Gemfibrozil.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Lactose-Monohydrat Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe, Abschnitt 6.1.

3.    DARREICHUNGSFORM

Filmtablette

Gemfi 450 - 1 A Pharma

weiße, oblonge Filmtabletten mit 2 Bruchkerben an beiden Seiten.

Die Bruchkerbe dient nur zum Teilen der Tablette, um das Schlucken zu erleichtern, und nicht zum Teilen in gleiche Dosen.

Gemfi 600 - 1 A Pharma weiße, ovale Filmtabletten

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Gemfi - 1 A Pharma ist angezeigt als unterstützende Behandlung neben einer Diät oder anderen nicht medikamentösen Therapien (z. B. sportlicher Betätigung, Gewichtsabnahme) für folgende Erkrankungen:

•    schwere Hypertriglyceridämie mit oder ohne niedrige HDL-Cholesterin-Werte

•    gemischte Hyperlipidämie, wenn ein Statin kontraindiziert ist oder nicht vertragen wird

•    primäre Hypercholesterinämie, wenn ein Statin kontraindiziert ist oder nicht vertragen wird

Primäre Prävention

Reduktion der kardiovaskulären Morbidität bei Männern mit erhöhtem Nicht-HDL-Cholesterin, bei denen ein hohes Risiko eines ersten kardiovaskulären Ereignisses besteht, wenn ein Statin kontraindiziert ist oder nicht vertragen wird (siehe Abschnitt 5.1).

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Vor der Gabe von Gemfibrozil müssen andere medizinische Probleme wie eine Schilddrüsenunterfunktion und Diabetes mellitus bestmöglich unter Kontrolle gebracht werden. Die Patienten sollten auf eine fettarme Standarddiät gesetzt werden, die während der Behandlung fortgeführt wird. Gemfi - 1 A Pharma wird oral eingenommen.

Dosierung

Erwachsene

Der Dosierungsbereich liegt zwischen 900 mg und 1.200 mg täglich.

Auswirkungen auf die Morbidität sind lediglich bei der Dosierung 1.200 mg täglich dokumentiert.

Die 1200-mg-Dosis wird 2-mal täglich zu je 600 mg eingenommen, eine halbe Stunde vor dem Frühstück und eine halbe Stunde vor dem Abendessen.

Die 900-mg-Dosis wird als Einmaldosis eine halbe Stunde vor dem Abendessen eingenommen.

Ältere Patienten (über 65 Jahre)

Wie bei Erwachsenen.

Kinder und Jugendliche

Eine Therapie mit Gemfibrozil ist bei Kindern noch nicht untersucht worden. Aufgrund der fehlenden Daten wird der Gebrauch von Gemfi - 1 A Pharma bei Kindern nicht empfohlen.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Niereninsuffizienz (glomeruläre Filtrationsrate 50 bis 80 bzw. 30 bis <50 ml/min/1,73 m²) sollte die Behandlung mit 900 mg täglich begonnen und die Nierenfunktion vor einer Dosiserhöhung geprüft werden. Gemfi - 1 A

Pharma darf nicht an Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Gemfibrozil ist bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Art der Anwendung

Die Filmtabletten werden mit ausreichend Flüssigkeit unzerkaut eingenommen.

4.3    Gegenanzeigen

•    Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

•    eingeschränkte Leberfunktion

•    schwere Niereninsuffizienz

•    bekannte Gallenblasen- oder Gallenwegserkrankung    mit    Cholelithiasis, auch in

der Anamnese

•    gleichzeitige Gabe von Repaglinid (siehe Abschnitt 4.5) oder Simvastatin (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5)

•    Patienten mit photoallergischen    oder    phototoxischen    Reaktionen    unter

Behandlung mit Fibraten in der Anamnese

4.4    Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Erkrankungen der Muskulatur (Myopathie/Rhabdomyolyse)

Es wurden Fälle von Myositis, Myopathie und deutlich erhöhter Kreatinphosphokinase, die mit Gemfibrozil in Zusammenhang standen, beobachtet. Auch Rhabdomyolysen wurden selten berichtet.

Eine Muskelschädigung muss bei jedem Patienten in Betracht gezogen werden, der eine diffuse Myalgie, Muskelschwäche und/oder eine deutliche Erhöhung der Muskel-CPK-Werte (>5 x ULN) aufweist. In diesen Fällen muss die Therapie abgesetzt werden.

Gleichzeitige Behandlung mit HMG-CoA-Reduktase-Hemmern Die gleichzeitige Gabe von Gemfibrozil mit Simvastatin ist kontraindiziert. Es wurden Fälle von schwerer Myositis mit deutlich erhöhter Kreatinphosphokinase im Blut und Myoglobinausscheidung im Harn (Rhabdomyolyse) berichtet, wenn Gemfibrozil und HMG-CoA-Reduktase-Hemmer gleichzeitig angewendet wurden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5). Es kann auch zu pharmakokinetischen Wechselwirkungen kommen (siehe auch Abschnitt 4.5), die eine Dosisanpassung notwendig machen.

Der Nutzen einer weiteren Verbesserung der Lipidwerte durch die kombinierte Anwendung von Gemfibrozil und HMG-CoA-Reduktase-Hemmern sollte sorgfältig gegen die möglichen Risiken einer solchen Kombination abgewogen werden. Außerdem wird eine klinische Kontrolle empfohlen.

Die Kreatinphosphokinase (CPK) muss vor Beginn der Behandlung mit einer solchen Kombination bei Patienten mit den folgenden prädisponierenden Faktoren für eine Rhabdomyolyse kontrolliert werden:

•    eingeschränkte Nierenfunktion

•    Schilddrüsenunterfunktion

•    Alkoholmissbrauch

•    Alter >70 Jahre

•    eigene oder Familienanamnese    einer vererbten Muskelerkrankung

•    Anamnese einer Muskelschädigung    durch    andere Fibrate    oder HMG-CoA-

Reduktase- Hemmer

Bei den meisten Patienten, die auf eine Monotherapie mit den beiden Substanzen alleine mit einem ungenügenden Ansprechen der Lipidwerte reagieren, gleichen die möglichen Vorteile einer kombinierten Anwendung von Gemfibrozil und HMG-CoA-Reduktase-Hemmern das Risiko einer schweren Myopathie, Rhabdomyolyse und akutem Nierenversagen nicht aus.

Anwendung bei Patienten mit Gallensteinbildung

Gemfibrozil kann die Cholesterinausscheidung in die Gallenflüssigkeit erhöhen, wodurch sich vermehrt Gallensteine bilden können. Fälle von Cholelithiasis wurden im Zusammenhang mit einer Gemfibrozil-Therapie berichtet. Bei Verdacht auf eine Cholelithiasis werden Untersuchungen der Gallenblase empfohlen. Die Therapie mit Gemfibrozil sollte abgesetzt werden, wenn Gallensteine gefunden wurden.

Kontrolle der Lipidwerte

Während der Behandlung mit Gemfibrozil sind regelmäßige Kontrollen der Lipidwerte erforderlich. Manchmal kann eine paradoxe Erhöhung des (Gesamt- und LdL-) Cholesterins bei Patienten mit einer Hypertriglyzeridämie auftreten. Wenn nach 3 Monaten Therapie mit der empfohlenen Dosierung kein ausreichender Behandlungserfolg eingetreten ist, sollte die Behandlung abgesetzt und eine Alternativbehandlung in Betracht gezogen werden.

Kontrolle der Leberfunktion

Es wurden erhöhte Werte von ALAT, ASAT, alkalischer Phosphatase, LDH, CK und Bilirubin berichtet. Diese sind normalerweise nach Absetzen von Gemfibrozil reversibel. Daher sollten regelmäßig Leberfunktionstests durchgeführt werden. Bei persistierenden pathologischen Werten muss die Therapie mit Gemfibrozil abgesetzt werden.

Kontrolle des Blutbilds

Während der ersten 12 Monate der Behandlung mit Gemfibrozil werden regelmäßige Kontrollen des Blutbilds empfohlen. Selten wurden Anämie, Leukopenie, Thrombozytopenie, Eosinophilie und Knochenmarkhypoplasie berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln (siehe auch Abschnitte 4.3 und 4.5)

Gleichzeitige Anwendung von CYP2C8-, CYP2C9-, CYP2C19-, CYP1A2-, UGTA1- und UGTA3-Substraten

Das Wechselwirkungsprofil von Gemfibrozil ist komplex und verursacht eine erhöhte Exposition von zahlreichen Arzneimitteln, wenn sie gleichzeitig mit Gemfibrozil angewendet werden.

Gemfibrozil ist ein potenter Hemmer der Enzyme CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP1A2, UGTA1 und UGTA3 (siehe Abschnitt 4.5).

Gleichzeitige Anwendung von Antidiabetika

Es wurde über Fälle berichtet, in denen nach der gleichzeitigen Anwendung von Gemfibrozil mit Antidiabetika (orale Arzneimittel und Insulin) hypoglykämische Reaktionen auftraten. Es wird empfohlen, die Glucosewerte zu überwachen.

Gleichzeitige Anwendung von Antikoagulanzien

Gemfibrozil kann die Wirkung von oralen Antikoagulanzien verstärken, was eine sorgfältige Überwachung der Antikoagulanziendosierung erfordert. Antikoagulanzien sollten nur vorsichtig mit Gemfibrozil kombiniert werden. Um die gewünschten Prothrombinwerte aufrechtzuerhalten, kann eine Verringerung der Antikoagulanziendosis erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.5).

Wichtige Warnhinweise über bestimmte Bestandteile von Gemfi 450/600 - 1A Pharma

Diese Arzneimittel enthalten Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz,

Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Gemfi - 1 A Pharma nicht ein-nehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Das Wechselwirkungsprofil von Gemfibrozil ist komplex. /n-vivo-Studien haben gezeigt, dass Gemfibrozil eine starke Hemmwirkung auf CYP2C8 (ein Enzym, das beispielweise für den Metabolismus von z. B. Repaglinid, Rosiglitazon und Paclitaxel wichtig ist) ausübt. In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Gemfibrozil ein starker Hemmer von CYP2C9 (einem Enzym, das am Metabolismus von z. B. Warfarin und Glimepirid beteiligt ist), aber auch von CYP2C19, CYP1A2 und UGTA1 sowie UGTA3 ist (siehe Abschnitt 4.4).

Repaglinid

Die Kombination von Gemfibrozil mit Repaglinid ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Die gleichzeitige Anwendung führte, wahrscheinlich durch Hemmung der CYP2C8-Isoenzyme, zu einer 8-fachen Erhöhung der Plasmakonzentration von Repaglinid, was hypoglykämische Reaktionen auslöste.

Rosiglitazon

Eine Kombination von Gemfibrozil mit Rosiglitazon sollte nur vorsichtig vorgenommen werden. Die gleichzeitige Anwendung mit Rosiglitazon führte, wahrscheinlich durch Hemmung der CYP2C8-Isoenzyme, zu einer 2,3-fachen Erhöhung der systemischen Rosiglitazon-Exposition (siehe Abschnitt 4.4).

HMG-CoA-Reduktase-Hemmer

Die gleichzeitige Gabe von Gemfibrozil mit Simvastatin ist kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4). Die Kombination von Gemfibrozil mit einem Statin sollte generell unterbleiben (siehe Abschnitt 4.4). Die Anwendung von Fibraten allein ist gelegentlich mit einer Myopathie verbunden. Ein erhöhtes Risiko von unerwünschten muskuloskeletalen Ereignissen, einschließlich einer Rhabdomyolyse, wurde bei der gleichzeitigen Anwendung von Fibraten zusammen mit Statinen beobachtet.

Gemfibrozil beeinflusst auch die Pharmakokinetik von Simvastatin, Lovastatin, Pravastatin und Rosuvastatin. Bei gleichzeitiger Anwendung von Gemfibrozil sind die AUC-Werte von Simvastatinsäure um beinahe das 3-fache und die von Pravastatin um das 3-fache erhöht. Der Mechanismus der Wechselwirkung mit Simvastatin beruht wahrscheinlich auf der Hemmung der Glukuronidation über UGTA1 und UGTA3. Die Wechselwirkung mit Pravastatin könnte aufgrund einer Störung der Transportproteine auftreten. In einer Studie mit gesunden Probanden, die 2-mal täglich 600 mg Gemfibrozil erhielten, führte die gleichzeitige Gabe einer Einzeldosis von 80 mg Rosuvastatin zu einer 2,2-fachen Erhöhung der mittleren C_max und einer 1,9-fachen Erhöhung der mittleren AUC von Rosuvastatin.

Orale Antikoagulanzien

Gemfibrozil kann die Wirkung von oralen Antikoagulanzien verstärken. Daher ist die sorgfältige Kontrolle der Antikoagulanzien-Dosierung erforderlich (siehe Abschnitt 4.4).

Bexaroten

Die gleichzeitige Anwendung von Gemfibrozil mit Bexaroten wird nicht empfohlen. Eine Untersuchung der Konzentrationen von Bexaroten bei Patienten mit kutanem T-Zell-Lymphom (CTCL) ergab, dass die gleichzeitige Gabe von Gemfibrozil zu einer erheblichen Erhöhung der Plasmakonzentrationen von Bexaroten führte.

Gallensäure-Resinbindung

Die Bioverfügbarkeit von Gemfibrozil kann bei gleichzeitiger Gabe mit IonenaustauschHarzen wie Colestipol reduziert sein. Zwischen der Einnahme der beiden Arzneimittel sollte daher ein Mindestabstand von 2 Stunden eingehalten werden.

Colchicin

Bei gleichzeitiger Gabe von Colchicin und Gemfibrozil kann das Risiko für Myopathie und Rhabdomyolyse erhöht sein. Dieses Risiko kann bei älteren Patienten und bei Patienten mit Leber- oder Nierenfunktionsstörung erhöht sein. Es werden klinische und biologische Kontrollen empfohlen, insbesondere zu Beginn der Kombinationsbehandlung.

Da Gemfibrozil eine hohe Plasmaeiweißbindung aufweist, besteht die Möglichkeit von Wechselwirkungen durch Verdrängungsreaktionen mit anderen Arzneimitteln.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden Daten zur Anwendung von Gemfi - 1 A Pharma bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien sind nicht hinreichend eindeutig, um Rückschlüsse auf die Schwangerschaft und auf die Entwicklung des Föten ziehen zu können (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Gemfibrozil darf nicht während der Schwangerschaft verwendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.

Stillzeit

Es liegen keine Daten über die Ausscheidung von Gemfibrozil in die Muttermilch vor. Gemfibrozil soll während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Fertilität

In Studien zur Reproduktionstoxizität an Ratten wurden reversible Abnahmen der männlichen Fertilität beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. In Einzelfällen können Benommenheit und Sehstörungen auftreten, welche die Fahrtüchtigkeit negativ beeinflussen.

4.8 Nebenwirkungen

Die am häufigsten aufgetretenen Nebenwirkungen sind gastrointestinaler Art und wurden bei ca. 7 % der Patienten beobachtet. Diese Nebenwirkungen führen normalerweise nicht zum Absetzen der Behandlung.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig (>1/10)

Häufig (>1/100 bis <1/10)

Gelegentlich (>1/1.000 bis <1/100)

Selten (>1/10.000 bis <1/1.000)

Sehr selten (<1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar) Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Selten: Knochenmarksinsuffizienz, schwere Anämie, Thrombozytopenie, Leukopenie, Eosinophilie

Psychiatrische Erkrankungen Selten: Depressionen, verringerte Libido

Erkrankungen des Nervensystems Häufig: Schwindel, Kopfschmerzen

Selten: periphere Neuritis, Parästhesien, Benommenheit, Schläfrigkeit

Augenerkrankungen

Selten: verschwommenes Sehen

Herzerkrankungen Gelegentlich: Vorhofflimmern

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Selten: Kehlkopfödem

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Sehr häufig: Dyspepsie

Häufig: Durchfall, Erbrechen, Übelkeit, Bauchschmerzen, Verstopfung, Blähungen Selten: Pankreatitis, Appendizitis

Leber- und Gallenerkrankungen

Selten: cholestatischer Ikterus, Hepatitis, Cholelithiasis, Cholecystitis, abweichende Leberfunktionswerte

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Häufig: Ekzem, Ausschlag

Selten: Angioödem, exfoliative Dermatitis, Urtikaria, Dermatitis, Haarausfall, Lichtempfindlichkeit, Juckreiz

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Selten: Rhabdomyolyse, Myopathie, Myositis, Myasthenie, Synovitis, Myalgie,

Arthralgie, Schmerzen in den Extremitäten

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Selten: erektile Dysfunktion

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Häufig: Müdigkeit

Untersuchungen

Selten: Verringerung der Hämoglobin- und Hämatokrit-Werte, Verringerung der weißen Blutkörperchen, Erhöhung der Kreatinphosphokinase

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Abt. Pharmakovigilanz Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3

D-53175 Bonn Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Überdosierungen sind aufgetreten. Die unspezifischen Symptome, die bei einer Überdosierung berichtet wurden, sind Bauchkrämpfe, abweichende Leberfunktionswerte, Durchfall, Anstieg der Kreatinphosphokinase, Gelenk- und Muskelschmerzen, Übelkeit und Erbrechen. Diese Symptome waren vollkommen reversibel. Beim Auftreten von Überdosierungserscheinungen ist eine symptomatische Behandlung angezeigt.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Lipidsenker Chemische Gruppe: Fibrate ATC Code: C10A B04

Gemfibrozil ist eine nicht halogenierte phenoxypentanoische Säure. Gemfibrozil ist ein lipidregulierendes Pharmakon, das die Lipidspiegel reguliert.

Der genaue Mechanismus der lipidregulierenden Aktivität von Gemfibrozil ist noch nicht endgültig geklärt. Beim Menschen stimuliert Gemfibrozil die periphere Lipolyse von triglyceridreichen Lipoproteinen wie VLDL und Chylomikronen (durch Stimulation von LPL). Gemfibrozil hemmt auch die Synthese von VLDL in der Leber. Gemfibrozil erhöht HDL₂- und HDL₃-Subfraktionen sowie die Apolipoproteine A-I und A-II.

Tierstudien deuten darauf hin, dass Gemfibrozil den Umsatz und Abbau von Cholesterin aus der Leber erhöht.

Es liegen Belege dafür vor, dass die Behandlung mit Fibraten die Häufigkeit von Ereignissen bei koronaren Herzerkrankungen reduziert. Es liegen jedoch keine Hinweise für einen positiven Effekt im Hinblick auf die Gesamtmortalität in der primären oder sekundären Vorbeugung kardiovaskulärer Erkrankungen vor.

In der Helsinki-Herz-Studie, einer großen plazebokontrollierten Studie an 4.081 männlichen Patienten zwischen 40 und 55 Jahren mit primärer Dyslipidämie (vorwiegend erhöhtem Nicht-HDL-Cholesterin +/- Hypertriglyceridämie) aber keiner koronaren Herzerkrankung in der Anamnese, führte die Gabe von 2-mal täglich 600 mg Gemfibrozil zu einer signifikanten Reduzierung der Gesamtplasmatriglyceride, des Gesamt- und Low-Density- Lipoprotein-Cholesterins und zu einer signifikanten Erhöhung des High-Density-Lipoprotein-Cholesterins. Die kumulative Rate der kardialen Endpunkte (Herztod und nicht tödlicher Herzinfarkt) während einer 5-jährigen Nachuntersuchungsphase betrug 27,3/1.000 in der Gemfibrozil-Gruppe (56 Patienten) und 41,4/1.000 in der Plazebo-Gruppe (84 Patienten). Dies entspricht einer relativen Risikoverminderung von 34,0 % (95 %-Konfidenzintervall: 8,2 bis 52,6 p < 0,02) und einer absoluten Risikoverminderung von 1,4 % in der Gemfibrozil-Gruppe, verglichen mit Plazebo. Die Reduzierung bei den nicht tödlichen Herzinfarkten betrug 37 % und 26 % bei Herztod. Die Anzahl der Todesfälle aller Ursachen war jedoch gleich (44 in der Gemfibrozil- und 43 in der Plazebo-Gruppe). Patienten mit Diabetes und mit stark abweichenden Lipidfraktionen zeigten eine Reduzierung der KHK-Endpunkte um 68 % bzw. 71 %.

Bei der VA-HIT-Studie handelt es sich um eine Doppelblindstudie, bei der Gemfibrozil (1.200 mg pro Tag) bei 2.531 männlichen Patienten mit anamnestisch bekannter koronarer Herzkrankheit, HDL-C-Spiegeln <40 mg/dl (1,0 mmol/l) und normalen LDL-C-Spiegeln mit Plazebo verglichen wurde. Nach einem Jahr war der durchschnittliche HDL-C-Wert um 6 % höher und der durchschnittliche Triglycerid-Spiegel in der Gemfibrozil-Gruppe um 31 % niedriger als in der Plazebo-Gruppe. Die primären Endpunkte nicht tödlicher Myokardinfarkt oder Herztod traten bei 17,3 % der mit Gemfibrozil und bei 21,7 % der mit Plazebo behandelten Patienten auf (relative Risikoreduktion: 22%; 95-% Konfidenzintervall 7 bis 35 %; p=0,006). Hinsichtlich der sekundären Endpunkte kam es bei den mit Gemfibrozil behandelten Patienten zu einer relativen Risikoreduktion von 25 % (95% Konfidenzintervall -6 bis 47 %; p=0,10) für Schlaganfall, von 24 % (95 %-Konfidenzintervall 11 bis 36 %; p < 0,001) für den kombinierten Endpunkt aus Tod durch koronare Herzkrankheit, nicht tödlichem Myokardinfarkt oder nachgewiesenem Schlaganfall, 59 % (95%-Konfidenzintervall 33 bis 75 %; p < 0,001) für eine transitorische ischämische Attacke und 65 % (95%-Konfidenzintervall 37 bis 80 %; p<0,001) für eine Karotis-Endarterektomie.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Gemfibrozil wird nach oraler Gabe mit einer Bioverfügbarkeit von nahezu 100 % rasch und vollständig aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert. Da Nahrung die Bioverfügbarkeit leicht ändert, sollte Gemfibrozil 30 Minuten vor einer Mahlzeit eingenommen werden. Maximale Plasmaspiegel werden 1 bis 2 Stunden nach Einnahme erreicht. Nach Gabe von 600 mg 2-mal täglich wird eine C_max zwischen 15 und 25 mg/ml erreicht.

Verteilung

Das Verteilungsvolumen im Steady-State beträgt 9 bis 13 Liter. Die Plasmaproteinbindung von Gemfibrozil und seines Hauptmetaboliten beträgt mindestens 97 %.

Biotransformation

Gemfibrozil wird durch eine Ringmethylgruppe oxidiert und bildet sukzessiv einen Hydroxymethyl- und einen Carboxylmetabolit (als Hauptmetabolit). Dieser Metabolit hat im Vergleich zu der Muttersubstanz Gemfibrozil eine geringe Wirksamkeit und eine Eliminationshalbwertszeit von ca. 20 Stunden.

Die am Metabolismus von Gemfibrozil beteiligten Enzyme sind nicht bekannt. Das Wechselwirkungsprofil von Gemfibrozil ist komplex (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 4.5). In-vitro- und In-vivo-Studien haben gezeigt, dass Gemfibrozil die Enzyme CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP1A2, UGTA1 und UGTA3 hemmt.

Elimination

Gemfibrozil wird hauptsächlich durch Metabolisierung eliminiert. Beim Menschen wird etwa 70 % der angewendeten Dosis mit dem Urin ausgeschieden, hauptsächlich in Form von Konjugaten des Gemfibrozil und seiner Metaboliten. Weniger als 6 % der Dosis wird unverändert mit dem Urin ausgeschieden. 6 % der Dosis findet sich in den Fäzes. Die Gesamtclearance von Gemfibrozil liegt im Bereich von 100 bis 160 ml/min. und die Eliminationshalbwertszeit im Bereich von 1,3 bis 1,5 Stunden. Im therapeutischen Dosierungsbereich ist die Pharmakokinetik linear.

Besondere Patientengruppen

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wurden keine pharmakokinetischen Studien durchgeführt.

Über Patienten mit leichter, mäßiger und nicht dialysierter schwerer Niereninsuffizienz gibt es nur limitierte Erfahrungen. Diese limitierten Daten rechtfertigen die Anwendung von bis zu 1.200 mg täglich bei Patienten mit leichter bis mäßiger Niereninsuffizienz, falls sie kein anderes lipidsenkendes Arzneimittel erhalten.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In einer 2-Jahresstudie mit Gemfibrozil an männlichen Ratten, die die 10-fache klinische Dosis erhielten, traten subkapsuläre bilaterale Katarakte bei 10 %, und unilaterale Katarakte bei 6,3 % der Tiere auf.

In einer Kanzerogenitätsstudie an Mäusen mit Dosierungen, die dem 0,1-fachen und 0,7fachen der klinischen Exposition entsprachen (basierend auf der AUC), gab es im Vergleich zur Kontrollgruppe keine signifikanten Unterschiede in der Inzidenz von Tumoren. In einer Kanzerogenitätsstudie an Ratten mit Dosierungen, die dem 0,2-fachen und 1,3-fachen der klinischen Exposition entsprachen (basierend auf AUC), war die Inzidenz von benignen LeberKnoten und von Leberkarzinomen bei männlichen Tieren unter der hohen Dosis signifikant erhöht. Die Tiere mit niedriger Dosierung zeigten ebenfalls eine höhere Inzidenz von Leberkarzinomen, allerdings war der Anstieg in dieser Gruppe statistisch nicht signifikant.

Die durch Gemfibrozil und andere Fibrate verursachten Lebertumore bei kleinen Nagern werden im Allgemeinen der extensiven Peroxisomen-Proliferation bei diesen Spezies zugeschrieben und folglich als von geringer klinischer Relevanz eingestuft.

Bei männlichen Ratten verursachte Gemfibrozil auch benigne Leydig-Zell-Tumore. Die klinische Relevanz dieser Beobachtung ist gering.

In Studien zur Reproduktionstoxizität an männlichen Ratten über 10 Wochen führte die Gabe von Gemfibrozil bei Dosierungen von etwa der 2-fachen therapeutischen Dosis beim Menschen (bezogen auf die Körperoberfläche) zu einer verringerten Fertilität. Die Fertilität war nach einer medikamentenfreien Phase von 8 Wochen wieder hergestellt.

Gemfibrozil war weder bei der Ratte noch beim Kaninchen teratogen. Die Gabe der 1- bis 3fachen humanen Gemfibrozil-Dosis (bezogen auf die Körperoberfläche) an weibliche Kaninchen während der Organogenese resultierte in einer dosisabhängigen Verringerung der Wurfgröße. Die Gabe der 0,6- und 2-fachen klinischen Dosis von Gemfibrozil (bezogen auf die Körperoberfläche) an weibliche Ratten vom 15. Tag der Trächtigkeit bis zur Entwöhnung, hatte eine dosisabhängige Verringerung des Geburtsgewichtes sowie ein vermindertes Wachstum der Nachkommen während der Laktation zur Folge. Maternale Toxizität wurde bei beiden Spezies beobachtet, und die klinische Bedeutung der verringerten Wurfgröße beim Kaninchen und der verringerten Gewichtszunahme bei den jungen Ratten ist nicht geklärt.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

mikrokristalline Cellulose Hyprolose Hypromellose Lactose-Monohydrat Macrogol 4000 Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

Maisstärke

Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph.Eur.) Polysorbat 80

hochdisperses Siliciumdioxid Titandioxid

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Gemfi 450 - 1 A Pharma 3 Jahre

Gemfi 600 - 1 A Pharma 5 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für diese Arzneimittel sind keine besonderen Lagerbedingungen erforderlich.

Packungen mit 100 Filmtabletten

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung.

7. INHABER DER ZULASSUNGEN

1 A Pharma GmbH Keltenring 1 + 3 82041 Oberhaching Telefon: 089/6138825-0 Telefax: 089/6138825-65 E-Mail: medwiss@1apharma.com

8. ZULASSUNGSNUMMERN

Gemfi 450 - 1 A Pharma 12618.00.00

Gemfi 600 - 1 A Pharma 12618.01.00

9.    DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNGEN/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNGEN

28.08.1995/12.03.2007

10.    STAND DER INFORMATION

Juli 2014

11.    VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig