Document: 22.10.2014   Fachinformation (deutsch) change

• 22.10.2014   Fachinformation (deutsch)
• 22.09.2010   Fachinformation (deutsch)

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Fachinformation (Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels)

1.    BEZEICHNUNG DER ARZNEIMITTEL

Gentamycin-mp Ampullen 40 Gentamycin-mp Ampullen 80

40 mg/1 ml Injektionslösung 80 mg/2 ml Injektionslösung

2.    QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Wirkstoff: Gentamicin als Gentamicinsulfat

1 Ampulle zu 1 ml bzw. 2 ml Injektionslösung enthält 67,8 mg bzw. 135,6 mg Gentamicinsulfat, entsprechend 40 mg bzw. 80 mg Gentamicin.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung: Natriumchlorid, Natriumedetat und Natriumhydroxid. Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.    DARREICHUNGSFORM Injektionslösung

4.    KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Zur Behandlung von schweren Infektionen, die durch Gentamicin-empfindliche Erreger verursacht sind.

Grundsätzliche Indikationen für Aminoglykoside sind Infektionen durch Erreger, die gegenüber anderen, weniger toxischen Arzneimitteln resistent sind, sowie schwere Infektionen mit gramnegativen Erregern, im Krankenhaus erworbene Infektionen sowie Infektionen bei abwehrgeschwächten und neutropenischen Patienten.

Unter diesen Voraussetzungen kann Gentamicin angewendet werden bei:

-    Infektionen der Harn- und Geschlechtsorgane (Gonorrhö und Syphilis gehören nicht zum Anwendungsbereich)

-    nosokomialen Pneumonien (da Pneumonien im ambulanten Bereich überwiegend durch Pneumokokken verursacht werden, ist Gentamicin in diesen Fällen nicht das Mittel der 1. Wahl)

-    Endokarditis

-    intraabdominellen Infektionen

-    nosokomialer Sepsis

-    Meningitis durch gramnegative Erreger

-    Osteomyelitis und eitriger Arthritis

-    Infektionen oder drohender Infektionsgefahr bei abwehrgeschwächten Patienten.

Die allgemein anerkannten Richtlinien für den angemessenen Gebrauch von antibakteriellen Wirkstoffen sind bei der Anwendung von Gentamycin-mp Ampullen 40/80 zu berücksichtigen.

Hinweis: Im Sinne einer kalkulierten Chemotherapie ist eine Kombinationsbehandlung vorwiegend zusammen mit einem Betalaktam-Antibiotikum oder mit einem gegen anaerobe Bakterien wirksamen Antibiotikum bei lebensbedrohlichen Infektionen mit unbekanntem Erreger, bei gemischten anaeroben/aeroben Infektionen, bei bakterieller Endokarditis, bei systemischen Pseudomonas-Infektionen sowie bei abwehrgeschwächten, vorwiegend neutropenischen Patienten angezeigt.

4.2. Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Die Applikation kann als intramuskuläre Injektion und langsame intravenöse Injektion (nur Sulfit-freie Lösungen) oder als Kurzinfusion erfolgen. Als Anfangsdosis werden unabhängig von der Nierenfunktion

1.5- 2,0 mg/kg Körpergewicht empfohlen.

Die empfohlene Tagesdosis bei Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen mit normaler Nierenfunktion beträgt 3-6 mg/kg Körpergewicht pro Tag und sollte bevorzugt als Einmaldosis, ansonsten aufgeteilt in 2 Einzeldosen gegeben werden.

Die empfohlene Tagesdosis bei Kleinkindern und Säuglingen nach dem ersten Lebensmonat beträgt

4.5- 7,5 mg/kg pro Tag und sollte bevorzugt als Einmaldosis, ansonsten aufgeteilt in 2 Einzeldosen gegeben werden.

Die empfohlene Tagesdosis bei Neugeborenen ist 4-7 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Aufgrund der längeren Halbwertszeit erhalten Neugeborene die erforderliche Dosis als Einzeldosis.

Bei eingeschränkter Nierenfunktion sollte die empfohlene Tagesdosis reduziert und an die Nierenfunktion angepasst werden.

Monitoring-Hinweis

Es wird empfohlen, die Serumkonzentration von Gentamicin zu überwachen, vor allem bei älteren Patienten, bei Neugeborenen und bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion. Die Proben werden am Ende des Dosierungsintervalls (Talspiegel) genommen. Talspiegel sollten 2 mg/l bei zweimal täglicher Anwendung und 1 mg/l bei einmal täglicher Dosierung nicht überschreiten.

Empfehlungen zur Dosierung und Therapieüberwachung von Gentamicin

Dosierung (Erwachsene)

Initialdosis:    120 mg Gentamicin (1,5-2 mg Gentamicin/kg)

Infusionsdauer:    30-60 min

Erhaltungsdosis:    3-6 mg Gentamicin/kg/Tag

Dosierungsintervall: Die Dosierungsintervalle können der individuellen Halbwertszeit angepasst werden. Die Berechnung der Halbwertszeit erfolgt aufgrund der gemessenen Konzentrationen (Spitzen- und Talspiegel) entweder graphisch oder mit Taschenrechner (siehe Beispiel)

Beispiel:

Halbwertszeit

Blutentnahmen: Sie erfolgen am Ende eines Dosierungsintervalls (Talspiegel) und unmittelbar nach Ende der Infusion (Spitzenspiegel). Überhöhte Talspiegel (größer als 2 mg Gentamicin/l bei konventioneller Dosierung und größer als 1 mg Gentamicin/l bei täglicher Einmaldosierung) weisen auf eine Akkumulation hin (Nephrotoxizität!), Dosierungsintervall verlängern oder eventuell Dosis reduzieren.

Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion

Gentamicin wird hauptsächlich durch glomeruläre Filtration ausgeschieden. Demnach muss die Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion entsprechend angepasst werden.

Für die Dosierungsanpassung gibt es zwei Möglichkeiten:

A.    Verlängerung der Dosisintervalle bei gleich bleibender Dosis (Folgedosen identisch mit Initialdosis).

B.    Verringerung der Dosis bei gleich bleibenden Dosisintervallen (Folgedosen kleiner als Initialdosis).

A. Verlängerung der Dosisintervalle bei gleich bleibender Dosis

Die Abschätzung der individuellen Dosisintervalle (in Stunden) kann mit Hilfe folgender Gleichungen erfolgen:

^t 1/2 ind

Tind = Tn ............

^t1/2 N

oder

^Cl genta (N)

Tind = Tn ............

^Cl genta (ind)

Da die Gentamicin-Clearance direkt proportional der Kreatinin-Clearance ist, lässt sich auch folgende Näherungsgleichung anwenden

Cl cr (N)

Tind = Tn ------------

^Cl cr (ind)

individuelles Dosierungsintervall (h) normales Dosierungsintervall (meist 8 h)

Halbwertszeit des Gentamicins beim Nierengesunden (ca. 2-3 h)

Halbwertszeit des Gentamicins bei eingeschränkter Nierenfunktion (Bestimmung der Halbwertszeiten siehe oben)

Gentamicin-Clearance

Kreatinin-Clearance

Beispiel:

Bei einer Kreatinin-Clearance von 30 ml/min wäre das Applikationsintervall bei gleich bleibender Dosis 100

Tind = 8 ----------(h) = 26 Std.

30

bei Zugrundelegung einer Cl _cr (_N) von 100 ml/min.

B. Verringerung der Dosis bei gleich bleibenden Dosisintervallen

Da Gentamicin fast ausschließlich renal ausgeschieden wird, können die Folgedosen bei stark eingeschränkter Nierenfunktion nach folgender Formel abgeschätzt werden:

Cl _cr*

D* = ..............x Dn

^Cl cr (normal)

Cl cr*	=	Kreatinin-Clearance bei eingeschränkter Nierenfunktion
Cl cr (normal)	=	Kreatinin-Clearance bei normaler Nierenfunktion
Dn	=	Normaldosis
D*	=	Folgedosis bei eingeschränkter Nierenfunktion

Folgende Tabelle gibt einen Anhaltspunkt zur Verringerung der Dosis bei gleich bleibenden Dosisintervallen (8-stündiges Dosisintervall):

Serum-Kreatinin (mg/100 ml)	Kreatinin-Clearance (ml/min/1,73 m2)	Folgedosen (Prozent der Initialdosis)
Kleiner als 1,0	Größer als 100	100
1,1-1,3	71-100	80
1,4-1,6	56-70	65
1,7-1,9	46-55	55
2,0-2,2	41-45	50
2,3-2,5	36-40	40
2,6-3,0	31-35	35
3,1-3,5	26-30	30
3,6-4,0	21-25	25
4,1-5,1	16-20	20
5,2-6,6	11-15	15
6,7-8,0	kleiner als 10	10

Dabei muss beachtet werden, dass sich die Nierenfunktion im Laufe der Behandlung ändern kann.

Die Kreatinin-Clearance sollte als Parameter vor allem bei Patienten mit schwankenden PlasmaKreatinin-Konzentrationen bevorzugt werden, wie dies bei schweren Infektionen (z. B. Sepsis) beobachtet wird.

Wenn nur die Serumkreatininwerte bekannt sind, kann die Kreatinin-Clearance nach folgenden Formeln abgeschätzt werden:

Männer:

Körpergewicht in (kg) x (140 minus Lebensjahre)

Clcr= -

72 x Serum-Kreatinin (mg/100 ml)

bzw.

Männer:

Körpergewicht in (kg) x (140 minus Lebensjahre)

CI =

cr

0,814 x Serum-Kreatinin (pmol/l)

Frauen: 0,85 x dem obigen Wert

Wenn die Serum-Kreatinin-Werte zur Beurteilung der Nierenfunktion herangezogen werden, sollten diese Befunde mehrfach erhoben werden, da nur bei gleich bleibend eingeschränkter Nierenfunktion eine Korrelation zu den Kreatinin-Clearance-Werten besteht.

Dosierung bei Hämodialysepatienten

Bei einer Kreatinin-Clearance unter 5 ml/min ist die Hämodialyse angezeigt. Gentamicin ist dialysierbar. Bei einer 4-5stündigen Hämodialyse muss mit 50-60 %, bei einer 8-12stündigen Hämodialyse mit 70-80 % Konzentrationsminderung gerechnet werden. Nach jeder Dialyseperiode muss individuell nachdosiert werden, ausgehend von den aktuellen Gentamicin-Serumkonzentrationen.

Normalerweise beträgt die empfohlene Dosis nach der Dialyse 1-1,7 mg/kg Körpergewicht.

Da Hämodialyse-Patienten gewöhnlich unter Antikoagulantien-Therapie stehen, darf hier wegen der Gefahr der Hämatombildung nicht intramuskulär injiziert werden.

Art der Anwendung

Zur intravenösen oder intramuskulären Injektion oder zur intravenösen Infusion.

Die Injektion/Infusion ist nicht zusammen mit anderen Arzneistoffen zu verabreichen (s. auch Abschnitt 6.2).

Um hohe Spitzenkonzentrationen zu vermeiden, empfiehlt sich eine Infusion über eine Dauer von 30-60 Minuten.

Gentamycin-mp Ampullen 40/80 können zur Infusion mit physiologischer Kochsalzlösung verdünnt werden.

Gentamycin-mp Ampullen 40/80 können, falls ärztlich angezeigt, unverdünnt direkt in die Vene injiziert werden; die Injektion muss langsam, während 2-3 Minuten erfolgen.

Dauer der Anwendung

Bei üblichen bakteriellen Infektionskrankheiten richtet sich die Behandlungsdauer nach dem Verlauf der Erkrankung. Normalerweise ist eine Behandlungsdauer von 7-14 Tagen ausreichend.

Die Dauer der Therapie sollte 10-14 Tage möglichst nicht überschreiten.

4.3. Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen Gentamicin, andere Aminoglykoside oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Bei fortgeschrittener Niereninsuffizienz oder bei vorbestehender Innenohrschwerhörigkeit sollten Gentamycin-mp Ampullen 40/80 nur bei vitaler Indikation angewendet werden.

Da Gentamicin neuromuskulär blockierende Eigenschaften hat, ist bei Patienten mit neuromuskulären Vorerkrankungen (z. B. bei Myasthenia gravis, Parkinson'scher Krankheit) besondere Aufmerksamkeit geboten. Dies gilt auch für Patienten, die gleichzeitig Muskelrelaxantien erhalten (z. B. bei der perioperativen Gabe von Gentamicin).

Zur Vermeidung von unerwünschten Arzneimittelwirkungen wird die kontinuierliche Überwachung der Nierenfunktion (Serumkreatinin, Kreatinin-Clearance vor, während und nach der Anwendung) und die Kontrolle der vestibulären und cochleären Funktion sowie der Leber- und Laborparameter empfohlen.

Die regelmäßige Überwachung der Serum-Elektrolytkonzentrationen (speziell von Magnesium, Calcium und Kalium) wird empfohlen, da ein Pseudo-Bartter-Syndrom auftreten kann (s. auch Abschnitt 4.8).

-    Dosierung streng nach Kreatinin-Clearance. Bei eingeschränkter Nierenfunktion muss die Dosis der Nierenleistung angepasst werden.

-    Bei eingeschränkter Nierenfunktion muss auch die lokale Gabe (Inhalation, endotracheale Instillation) bei gleichzeitiger systemischer Anwendung in der Gesamtdosierung berücksichtigt werden.

-    Therapiebegleitende Kontrollen der Gentamicin-Konzentrationen im Serum bei allen problematischen Behandlungen. Spitzenkonzentrationen von 10-12 mg/l und Talkonzentrationen von 2 mg/l sollten bei der konventionellen, mehrmals täglichen Gabe nicht überschritten werden. Bei einmal täglicher Gabe sollte der Talspiegel unter 1 mg/l liegen.

-    Bei schon bestehender Innenohrschädigung oder langer Therapiedauer ist zusätzlich eine Überwachung der Gleichgewichtsfunktion sowie des Hörvermögens erforderlich.

-    Therapiedauer möglichst begrenzen auf 10-14 Tage.

-    Vermeiden einer erneuten Aminoglykosid-Therapie unmittelbar im Anschluss an eine vorangegangene Aminoglykosid-Behandlung: möglichst 7-14-tägiges therapiefreies Intervall.

-    Möglichst keine gleichzeitige Gabe anderer potentiell oto- und nephrotoxischer Substanzen. Lässt sich diese nicht vermeiden, ist eine besonders engmaschige Kontrolle der Nierenfunktion angezeigt.

-    Gewährleistung einer ausreichenden Hydratation und Urinproduktion.

Gentamycin-mp Ampullen 40/80 enthalten Natrium, aber weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Dosiereinheit.

4.5    Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Gentamicin / Muskelrelaxantien und Ether

Die neuromuskulär-blockierenden Eigenschaften der Aminoglykoside werden durch Ether und Muskelrelaxantien verstärkt.

Wird Gentamicin unter oder unmittelbar nach Operationen verabreicht, kann bei gleichzeitiger Anwendung von Muskelrelaxantien vom nicht depolarisierenden Typ die neuromuskuläre Blockade vertieft und verlängert sein. Diese Wechselwirkungen können Ursache unerwarteter Zwischenfälle sein. Wegen des erhöhten Risikos sollten solche Patienten besonders überwacht werden.

Durch Injektion von Calciumchlorid kann die Aminoglykosid-bedingte neuromuskuläre Blockade aufgehoben werden.

Gentamicin / Methoxyfluran-Anästhesie

Aminoglykoside können die nierenschädigende Wirkung von Methoxyfluran verstärken. Bei gleichzeitiger Anwendung sind schwerste Nephropathien möglich.

Gentamicin / andere potentiell nephro- oder ototoxische Arzneimittel

Wegen des erhöhten Nebenwirkungsrisikos sollten Patienten besonders überwacht werden, die gleichzeitig oder anschließend mit potentiell oto- oder nephrotoxischen Medikamenten behandelt werden, wie z. B.: Amphotericin B, Colistin, Cephalosporine, Ciclosporin, Cisplatin, Vancomycin, Schleifendiuretika wie Etacrynsäure und Furosemid.

Bei Cisplatin-enthaltenden Arzneimitteln ist zu beachten, dass noch 3 bis 4 Wochen nach Gabe dieser Arzneimittel die Nephrotoxizität von Gentamicin verstärkt werden kann.

Gentamicin / andere Antibiotika

Die Kombinationstherapie mit geeigneten Antibiotika (z. B. mit Betalaktamen) kann zu einem synergistischen Effekt führen.

Synergistische Wirkungen mit Acylamino-Penicillinen auf Pseudomonas aeruginosa, mit Ampicillin auf Enterokokken und mit Cephalosporinen auf Klebsiella pneumoniae sind beschrieben. Gentamicin darf jedoch nicht mit Betalaktamantibiotika gemischt werden, da es zu einer Inaktivierung der Kombinationspartner kommt, s. auch Abschnitt 6.2

4.6    Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden Daten zur Anwendung von Gentamicin während der Schwangerschaft vor. Tierstudien haben eine reproduktionstoxische Wirkung von Gentamicin gezeigt (siehe 5.3). Gentamicin durchdringt die Plazentaschranke und erreicht im fetalen Gewebe und in der Amnionflüssigkeit messbare Konzentrationen. Es besteht die potentielle Gefahr, dass Gentamicin zu Schäden des Innenohrs und der Niere beim Feten führt. Deshalb sollte Gentamicin während der Schwangerschaft grundsätzlich nur bei vitalen Indikationen angewendet werden und wenn keine sichereren Behandlungsaltemativen zur Verfügung stehen.

Stillzeit

Gentamicin geht in geringen Mengen in die Muttermilch über, und niedrige Konzentrationen wurden im Serum gestillter Säuglinge gefunden. Ist eine Anwendung von Gentamicin in der Stillzeit erforderlich, sollte abgestillt werden.

Beim gestillten Säugling können Durchfalle und eine Sprosspilzbesiedelung der Schleimhäute auftreten. An die Möglichkeit einer Sensibilisierung sollte gedacht werden.

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Gentamicin hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Es können jedoch Nebenwirkungen auftreten, die die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen.

4.8    Nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt:

Sehr häufig:	>	1/10
Häufig:	>	1/100 bis < 1/10
Gelegentlich:	>	1/1.000 bis < 1/100
Selten:	>	1/10.000 bis < 1/1.000
Sehr selten:	<	1/10.000

Nicht bekannt: (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

•    Selten: Veränderung der Zahl der Blutplättchen (Thrombozytopenie) und der weißen Blutkörperchen (Leukopenie, Eosinophilie, Granulozytopenie)

Erkrankungen des Immunsystems

•    Sehr selten: Überempfindlichkeitsreaktionen unterschiedlichen Schweregrades, die von Hautausschlag und Juckreiz über Arzneimittelfieber bis zu schweren akuten Überempfindlichkeitsreaktionen (Anaphylaxie) reichen können.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

•    Häufigkeit nicht bekannt: Pseudo-Bartter-Syndrom (s. auch Abschnitt 4.4)

Erkrankungen des Nervensystems

•    Sehr selten: Polyneuropathien und periphere Parästhesien

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

•    Schädigungen des Nervus statoacusticus (N VIII), wobei sowohl das Gleichgewichts- als auch das Hörorgan betroffen sein können, sind möglich.

Bei den ototoxischen Reaktionen stehen vestibuläre Störungen im Vordergrund. Hörstörungen betreffen zuerst den Hochtonbereich und sind zumeist irreversibel. Wichtigster Risikofaktor ist eine vorbestehende Niereninsuffizienz; ferner steigt das Risiko mit der Höhe der Gesamt- und Tagesdosis.

Symptome der ototoxischen Wirkungen sind z. B. Schwindel, Ohrenklingen/Ohrensausen (Tinnitus), Minderung des Hörvermögens.

Leber- und Gallenerkrankungen

•    Gelegentlich: reversibler Anstieg von Leberenzymen (Transaminasen, alkalische Phosphatase) sowie der Bilirubinkonzentrationen im Serum

Skelettmuskulatur-. Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

•    Da Gentamicin neuromuskulär blockierende Eigenschaften hat, ist bei Patienten mit Störungen der neuromuskulären Übertragung (z. B. Myasthenia gravis; Parkinson'scher Krankheit) sowie bei gleichzeitiger Gabe von Muskelrelaxantien besondere Aufmerksamkeit angezeigt, s. auch Abschnitt 4.4.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

•    Sehr häufig: Störungen der Nierenfunktion

Nierenfunktionsstörungen wie Einschränkung der glomerulären Filtrationsrate werden bei ca.

10 % der mit Gentamicin behandelten Patienten beobachtet und sind meist reversibel. Die wichtigsten Risikofaktoren sind hohe Gesamtdosis, lange Therapiedauer, erhöhte Serumspiegel (hohe Talspiegel); daneben können Alter, Hypovolämie und Schock zusätzliche Risiken darstellen.

Klinische Anzeichen der Nierenschädigung sind: Proteinurie, Zylindrurie, Hämaturie, Oligurie, Erhöhung der Kreatinin- und Harnstoffkonzentrationen im Serum.

•    Sehr selten: akutes Nierenversagen.

Allgemeine Erkrankungen und Schmerzen am Verabreichungsort

•    Schmerzen an der Injektionsstelle sind möglich.

Untersuchungen

•    Selten: Hypokaliämie, Hypokalzämie und Hypomagnesiämie bei hochdosierter Langzeittherapie (mehr als 4 Wochen), vgl. auch Abschnitt 4.4.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website: http://www.bfarm.de, anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Gentamicin besitzt eine enge therapeutische Breite. Bei Kumulation (z. B. infolge eingeschränkter Nierenfunktion) kann es zur Nierenschädigung und zur Schädigung des Nervus statoacusticus kommen. Nierenschädigungen sind mit Talspiegeln von größer als 4 mg/l korreliert.

Therapie bei Überdosierung:

Absetzen der Medikation. Es gibt kein spezifisches Antidot. Gentamicin kann durch Hämodialyse entfernt werden.

Therapie bei neuromuskulärer Blockade:

Bei neuromuskulärer Blockade (meist durch Wechselwirkungen verursacht, s. Abschnitt 4.5) ist die Gabe von Calciumchlorid zweckmäßig, gegebenenfalls künstliche Beatmung.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Gentamicin ist ein parenterales Antibiotikum aus der Gruppe der Aminoglykoside. Es stellt ein Gemisch aus den strukturell sehr ähnlichen Homologen Gentamicin Q, Q_a und C₂ dar.

ATC-Code: J01GB03

Wirkungsweise

Der Wirkungsmechanismus von Gentamicin beruht auf einer Störung der Proteinbiosynthese am bakteriellen Ribosom durch Interaktion mit der rRNS und nachfolgender Hemmung der Translation. Hieraus resultiert eine bakterizide Wirkung.

Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik

Die Wirksamkeit hängt im Wesentlichen von dem Quotienten aus maximaler Serumkonzentration (C_max)

und minimaler Hemmkonzentration (MHK) des Erregers ab.

Resistenzmechanismen

Eine Resistenz gegenüber Gentamicin kann auf folgenden Mechanismen beruhen:

•    Enzymatische Inaktivierung: Die enzymatische Modifikation der Aminoglykosidmoleküle ist der häufigste Resistenzmechanismus. Hierfür sind Acetyltransferasen, Phosphotransferasen oder Nukleotidyltransferasen verantwortlich, die zumeist plasmidkodiert sind.

•    Verminderte Penetration und aktiver Efflux: Diese Resistenzmechanismen finden sich vor allem bei Pseudomonas aeruginosa.

•    Veränderung der Zielstruktur: Modifikationen innerhalb der Ribosomen kommen als Ursache einer Resistenz vor. Diese entstehen entweder durch Mutation oder die Bildung von Methyltransferasen.

Es besteht eine weitgehende Kreuzresistenz von Gentamicin mit anderen Aminoglykosidantibiotika.

Grenzwerte

Die Testung von Gentamicin erfolgt unter Benutzung der üblichen Verdünnungsreihe. Folgende

minimale Hemmkonzentrationen für sensible und resistente Keime wurden festgelegt:

EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) Grenzwerte

Erreger	Sensibel	Resistent
Enterobacteriaceae	< 2 mg/l	> 4 mg/l
Pseudomonas spp.	< 4 mg/l	> 4 mg/l
Acinetobacter spp.	< 4 mg/l	> 4 mg/l
Staphylococcus spp.	< 1 mg/l	> 1 mg/l
Nicht speziesspezifische Grenzwerte 1)*	< 2 mg/l 1)	> 4 mg/l 1)

^:) Grenzwerte beziehen sich auf eine intravenöse Gentamicin-Dosis von 3-4,5 mg/kg/Tag.

* Basieren hauptsächlich auf der Serumpharmakokinetik

Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland

Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann örtlich und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind - insbesondere für die adäquate Behandlung schwerer Infektionen - lokale Informationen über die Resistenzsituation erforderlich. Falls auf Grund der lokalen Resistenzsituation die Wirksamkeit von Gentamicin in Frage gestellt ist, sollte eine Therapieberatung durch Experten angestrebt werden. Insbesondere bei schwerwiegenden Infektionen oder bei Therapieversagen ist eine mikrobiologische Diagnose mit dem Nachweis des Erregers und dessen Empfindlichkeit gegenüber Gentamicin anzustreben.

Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland auf der Basis von Daten der letzten 5 Jahre aus nationalen Resistenzüberwachungsprojekten und -studien (Stand: Dezember 2013):

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Gentamicin wird wie alle Aminoglykosid-Antibiotika nach oraler Gabe von der gesunden Darmschleimhaut praktisch nicht resorbiert. Daher erfolgt die therapeutische Anwendung parenteral, d.h. intravenös bzw. intramuskulär.

Bei intramuskulärer Gabe von 1 mg/kg Körpergewicht werden nach 30-60 Minuten mittlere maximale Gentamicin-Konzentrationen von 3,5-6,4 mg/l gemessen. Nach intravenöser Kurzinfusion über 15-30 Minuten werden nach einer Stunde vergleichbare Serumkonzentrationen gemessen wie nach intramuskulärer Gabe.

Therapeutische Serumkonzentrationen liegen im Allgemeinen zwischen 2 und 8 mg/l. Maximale Serumkonzentrationen von 10-12 mg/l sollten bei konventioneller, mehrmals täglicher Gabe nicht überschritten werden. Vor erneuter Gabe sollte die Serumkonzentration bei konventioneller, mehrmals täglicher Gabe unter 2 mg/l abgesunken sein. Bei einmal täglicher Gabe sollte der Talspiegel unter 1 mg/l liegen.

Verteilung

Das Verteilungsvolumen von Gentamicin entspricht etwa dem Volumen des Extrazellulärwassers. Bei Neugeborenen bestehen 70 bis 75 % des Körpergewichts aus Wasser, verglichen mit 50 bis 55 % bei Erwachsenen. Das extrazelluläre Kompartiment ist größer (40 % des Körpergewichts im Vergleich zu 25 % des Gewichts bei Erwachsenen). Daher ist das Verteilungsvolumen von Gentamicin pro kg Körpergewicht betroffen und nimmt mit zunehmendem Lebensalter von 0,5 bis 0,7 l/kg für einen Frühgeborenen auf 0,25 l/kg für einen Jugendlichen ab. Das größere Verteilungsvolumen pro kg Körpergewicht bei Neugeborenen bedeutet, dass für eine adäquate maximale Konzentration im Blut eine höhere Dosis pro kg Körpergewicht verabreicht werden muss.

Die Verteilung von Gentamicin in die einzelnen Organe führt zu unterschiedlichen Gewebskonzentrationen, die höchsten Konzentrationen liegen im Nierengewebe vor. Geringere Konzentrationen finden sich in Leber und Gallenblase, Lunge und Milz. Im Hirn- und Nervengewebe lässt sich nach parenteraler Applikation kein Gentamicin nachweisen, ebenso finden sich bei kurzfristiger Behandlung keine messbaren Konzentrationen in den Knochen.

Gentamicin ist plazentagängig, die fötalen Konzentrationen können 30 % der mütterlichen Plasmakonzentrationen betragen. Gentamicin geht in geringen Mengen in die Muttermilch über (dort 1/3 der Konzentrationen wie im mütterlichen Plasma).

Nach wiederholter Injektion von Gentamicin werden in der Synovial-, Pleura-, Perikard- und Peritonealflüssigkeit ca. 50 % der erreichbaren Plasmakonzentrationen gemessen. Der Übertritt von Gentamicin in den Liquor cerebrospinalis ist auch bei entzündeten Meningen gering (bis zu 20 % der entsprechenden Plasmakonzentrationen).

Plasmaeiweißbindung: kleiner 10 %.

Elimination

Gentamicin wird im Organismus nicht metabolisiert, sondern unverändert in mikrobiologisch aktiver Form überwiegend renal ausgeschieden. Die Eliminationshalbwertszeit liegt bei Patienten mit normaler Nierenfunktion bei etwa 2-3 Stunden. Bei Neugeborenen ist die Eliminationsrate aufgrund unreifer Nierenfunktion reduziert. Die Eliminationshalbwertszeit liegt im Durchschnitt bei ca. 8 Stunden bei Neugeborenen bis zu einem Gestationsalter von 26 bis 34 Wochen, verglichen mit ca. 6,7 Stunden bei Neugeborenen mit einem Gestationsalter von 35 bis 37 Wochen. Entsprechend erhöhen sich die Clearance-Werte von etwa 0,05 l/h bei Neugeborenen in einem Gestationsalter von 27 Wochen auf 0,2 l/h bei Neugeborenen in einem Gestationsalter von 40 Wochen.

In den Tubuluszellen der Nierenrinde kommt es zu einer Anreicherung des Gentamicins. Eine terminale Halbwertszeit um 100-150 Stunden resultiert aus einer Abgabe des Gentamicins aus diesem tiefen Kompartiment.

Die Ausscheidung erfolgt dosisunabhängig. Weit über 90 % der Substanz werden über die Nieren ausgeschieden. Nur ca. 2 % der verabreichten Dosis werden bei normaler Nierenfunktion extrarenal eliminiert. Die totale Clearance beträgt ca. 0,73 ml x min^-1 x kg^-1.

Bei eingeschränkter Nierenfunktion verlängert sich die Eliminationshalbwertszeit abhängig vom Grad der Niereninsuffizienz. Eine Beibehaltung des üblichen Dosierungsschemas führt zur Kumulation.

Gentamicin ist vollständig dialysierbar.

Bei der extrakorporalen Hämodialyse werden je nach Dialysedauer 50-80 % des Gentamicins aus dem Serum entfernt. Eine Peritonealdiaylse ist ebenfalls möglich, die Eliminationshalbwertszeiten liegen hierbei zwischen 12,5 und 28,5 Stunden.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Akute Toxizität

Untersuchungen zur akuten Toxizität an verschiedenen Tierspezies haben keine besondere Empfindlichkeit ergeben (s. auch Abschnitt 4.9 Überdosierung).

Chronische Toxizität

In Untersuchungen zur chronischen Toxizität (i.m. Applikation) an verschiedenen Tierspezies wurden nephrotoxische und ototoxische Effekte bei hohen Dosierungen beobachtet.

Mutagenes und tumorerzeugendes Potential

Zu Gentamycin-mp Ampullen 40/80 liegt keine ausführliche Mutagenitätsprüfung vor. Bisherige Untersuchungen verliefen negativ.

Langzeituntersuchungen am Tier auf ein tumorerzeugendes Potential von Gentamycin-mp Ampullen 40/80 liegen nicht vor.

Reproduktionstoxizität

Der arzneilich wirksame Bestandteil von Gentamycin-mp Ampullen 40/80 ist plazentagängig.

Obwohl bisher keine Berichte über Schädigungen durch Gentamycin-mp Ampullen40/80 vorliegen, besteht die potentielle Gefahr einer Innenohr- und Nierenschädigung des Feten.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Natriumchlorid Natriumedetat (Ph. Eur.)

Wasser für Injektionszwecke Schwefelsäure (1 %)

Natriumhydroxid

6.2    Inkompatibilitäten

Gentamicin sollte stets getrennt von anderen Medikamenten verabreicht werden.

Aminoglykoside dürfen auf keinen Fall in einer Injektions- bzw. Infusionslösung mit Betalaktam-Antibiotika (z. B. Penicillinen, Cephalosporinen) gemischt werden, da es zu einer chemischphysikalischen Inaktivierung der Kombinationspartner kommt.

Dies gilt auch für eine Kombination von Gentamicin mit Diazepam, Furosemid, Flecainidacetat bzw. Heparin-Natrium.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

Nach Anbruch eventuelle Reste verwerfen.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Das Behältnis im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

6.5. Art und Inhalt des Behältnisses

Ampullen mit Injektionslösung Gentamycin-mp Ampullen 40

Originalpackung mit 5 Ampullen zu 1 ml Injektionslösung Originalpackung mit 10 Ampullen zu 1 ml Injektionslösung

Gentamycin-mp Ampullen 80

Originalpackung mit 5 Ampullen zu 2 ml Injektionslösung Originalpackung mit 10 Ampullen zu 2 ml Injektionslösung

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Das Arzneimittel darf nicht im Abwasser entsorgt werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7.    INHABER DER ZULASSUNG

INFECTOPHARM Arzneimittel und Consilium GmbH

Von-Humboldt-Str. 1

64646 Heppenheim

Tel. 0 62 52 / 95 70 00

Fax 0 62 52 / 95 88 44

Internet: www.infectopharm.com

E-Mail: kontakt@infectopharm.com

8.    ZULASSUN GSNUMMER(N)

40 mg: 3004467.00.00 80 mg: 3002009.00.00

9.    DATUM DER VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

19.08.2003

10.    STAND DER INFORMATION

06/2014

11.    VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

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