Document: 02.02.2011   Fachinformation (deutsch) change

• 02.02.2011   Fachinformation (deutsch)
• 13.05.2015   Fachinformation (deutsch)

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^{Fachinformation}

1. Bezeichnung des Arzneimittels

GERNEBCIN40 mg/1 ml

GERNEBCIN80 mg/2 ml

Lösung zur Injektion, Infusion und Inhalation

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

GERNEBCIN40 mg/1 ml

1 Ampulle enthält 40 mg Tobramycin (entsprechend 61 mg Tobramycin-2.5-sulfat)

GERNEBCIN80 mg/2 ml

1 Ampulle enthält 80 mg Tobramycin (entsprechend 122 mg Tobramycin-2.5-sulfat)

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Lösung zur Injektion, Infusion und Inhalation

Die Lösung ist klar und farblos bis gelblich.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Zur Behandlung von schweren Infektionen, die durch Tobramycin-empfindliche Erreger verursacht sind.

Grundsätzliche Indikationen für Aminoglykoside sind Infektionen durch Erreger, die gegenüber anderen, weniger toxischen Arzneimitteln resistent sind sowie schwere Infektionen mit gramnegativen Erregern, im Krankenhaus erworbene Infektionen sowie Infektionen bei abwehrgeschwächten und neutropenischen Patienten.

Unter diesen Voraussetzungen können GERNEBCIN angewandt werden bei:

- Infektionen der Harnwege

- nosokomialen Pneumonien (da Pneumonien im ambulanten Bereich überwiegend durch Pneumokokken verursacht werden, ist Tobramycin in diesen Fällen nicht das Mittel der ersten Wahl)

- Infektionen der unteren Atemwege, einschließlich im Krankenhaus erworbener Infektionen

- Mukoviszidose (erbliche Stoffwechselerkrankung) bei Pseudomonas aeruginosa-Besiedlung

- intraabdominellen Infektionen

- nosokomialer Sepsis

- Endokarditis

- Meningitis durch gramnegative Erreger

- Osteomyelitis und eitriger Arthritis

- Infektionen oder drohender Infektionsgefahr bei abwehrgeschwächten Patienten

Die üblichen und allgemein anerkannten Richtlinien für den angemessenen Gebrauch von Antibiotika sind bei der Anwendung von GERNEBCIN zu beachten.

Hinweis:

Im Sinne einer kalkulierten Chemotherapie ist eine Kombinationsbehandlung vorwiegend zusammen mit einem Betalaktam-Antibiotikum oder mit einem gegen anaerobe Bakterien wirksamen Antibiotikum bei lebensbedrohlichen Infektionen durch einen zunächst noch unbekannten Erreger, bei gemischten anaeroben/aeroben Infektionen, bei bakterieller Endokarditis, bei systemischen Pseudomonas-Infektionen sowie bei abwehrgeschwächten, vorwiegend neutropenischen Patienten angezeigt. Beide Antibiotika können in empfohlener Dosierung gegeben werden, je nach Schwere der Infektion und dem Zustand des Patienten. Die Nierenfunktion ist sorgfältig zu überwachen, besonders, wenn die Antibiotika in höheren Dosen gegeben werden. Sobald Ergebnisse der Kulturen und Resistenzprüfungen vorliegen, ist die antibiotische Behandlung entsprechend anzupassen.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

GERNEBCIN wird mittels intramuskulärer Injektion, intravenöser Infusion oder Inhalation (nur bei Kolonisation mit Pseudomonas aeruginosa bei cystischer Fibrose) angewendet.

Die übliche Dauer für die intravenöse Infusion beträgt 20 Minuten, kann aber auch auf 60 Minuten verlängert werden (siehe auch Abschnitt 5.1).

Dosierung bei Patienten mit normaler Nierenfunktion

Intramuskuläre bzw. intravenöse Injektion oder intravenöse Infusion

Erwachsene und Jugendliche

Schwere Infektionen:

3 mg Tobramycin/kg Körpergewicht (KG) pro Tag als Einzeldosis oder aufgeteilt in 3 Dosen von 1 mg Tobramycin/kg KG alle 8 Stunden.

Lebensbedrohliche Infektionen:

Bis zu 5 mg Tobramycin/kg KG/Tag als Einzeldosis oder aufgeteilt in 3 Dosen von 1,66 mg Tobramycin/kg KG alle 8 Stunden (fallweise auch 6-stündlich dosiert). Diese Dosierung sollte reduziert werden, sobald dies klinisch indiziert ist.

Cystische Fibrose:

Bei Patienten mit cystischer Fibrose kann die Pharmakokinetik von Tobramycin verändert sein. Eine Dosiserhöhung auf 8-10 mg Tobramycin/kg KG am Tag kann erforderlich sein, um therapeutische Serumspiegelkonzentrationen zu erreichen. Die Serumspiegel von Tobramycin sollten aufgrund von hohen interindividuellen Unterschieden überwacht werden.

Kinder (älter als 1 Woche)

Kinder erhalten 6-7,5 mg Tobramycin/kg KG/Tag als Einzelgabe oder 2-2,5 mg Tobramycin/kg KG alle 8 Stunden oder fallweise 1,5‑1,9 mg Tobramycin/kg KG alle 6 Stunden.

Tägliche Einmalgabe

Das herkömmliche Dosierungsschema von Tobramycin besteht in einer Aufteilung in mehrere tägliche Einzeldosen, z. B. alle 8 Stunden. Demgegenüber hat sich jedoch eine tägliche Einzeldosis in experimentellen und klinischen Studien als vorteilhaft hinsichtlich Wirksamkeit und Sicherheit erwiesen. Tobramycin hat einen nachhaltigen postantibiotischen Effekt. Gemäß neueren in vitro- und in vivo-Studien unterliegt die Penetration von Aminoglykosiden in die Nierenrinde einem Sättigungseffekt. Daher lagert sich in den Nieren bei hohen Serumspitzenspiegeln (nach einer Einzeldosis) weniger Aminoglykosid als bei herkömmlicher mehrmaliger Dosierung ab. Auch bei einer Kombinationstherapie (z. B. mit einem Betalaktam-Antibiotikum in normaler Dosierung) ist es möglich, die gesamte Dosis als Einzeldosis zu verabreichen (s. Abschnitt 5.2).

Es wird empfohlen, GERNEBCIN einmal täglich zu verabreichen, mit Ausnahme von Patienten mit Immunsupression (z. B. Neutropenie), schwerer Niereninsuffizienz, cystischer Fibrose, Aszites, schweren Verbrennungen (mehr als 20 % der Haut) und Schwangeren.

Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Nach einer Initialdosis von 1 mg Tobramycin/kg Körpergewicht muss die Dosis entweder durch Verringerung der 8-stündlichen Einzeldosis (Schema 1, s. Tabelle unten) oder durch Verlängerung der Dosisintervalle (Schema 2) angepasst werden. Wenn eine Serumspiegel-Bestimmung von Tobramycin nicht möglich ist, muss die Dosisanpassung anhand des Serum-Kreatininwerts oder der Kreatinin-Clearance erfolgen, da diese Parameter gut mit der Halbwertszeit von Tobramycin korrelieren.

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz wird die Erhaltungsdosis nach folgendem Schema bestimmt:

Erhaltungsdosis nach einer Initialdosis von 1 mg/kg (*) in Abhängigkeit von Nierenfunktion und Körpergewicht (KG):

Nierenfunktion			Schema 1: Verringerte Dosis, alle 8 Stunden verabreicht		Schema 2: Fixe Dosis mit verlängertem Dosisintervall
Harnstoff-Stickstoff mg/100 ml	Serum-Kreatinin mg/ 100 ml	Kreati­nin-Clea­rance ml/min	KG: 50–60 kg	KG: 60–80 kg	KG / Dosis: 50–60 kg: 60 mg 60–80 kg: 80 mg
Normal ≤ 20	≤ 1,3	≥ 70	60 mg	80 mg	alle 8 Stunden
21–34	1,4–1,9	69–40	30–60 mg	50–80 mg	alle 12 Stunden
35–49	2,0–3,3	39–20	20–25 mg	30–45 mg	alle 18 Stunden
50–65	3,4–5,3	19–10	10–18 mg	15–24 mg	alle 24 Stunden
66–74	5,4–7,5	9–5	5–9 mg	7–12 mg	alle 36 Stunden
≥ 75	≥ 7,6	≤ 4	2,5–4,5 mg	3,5–6 mg	alle 48 Stunden

(*) Bei lebensbedrohlichen Infektionen kann als Initialdosis bis zu 50 % der bei normaler Nierenfunktion empfohlenen Dosis verabreicht werden. Stabile Nierenfunktion, d. h. stabile Harnstoffwerte im Blut sind notwendig, um die Kreatinin-Clearance zu berechnen.

Alternativ kann man die verringerte Einzeldosis bei festem Dosisintervall von 8 Stunden (bei Patienten mit stabilem und bekanntem Serum-Kreatininwert) auch berechnen, indem man die empfohlene Normdosis durch den Kreatininwert (mg/100 ml) des Patienten dividiert. Zur Berechnung der angepassten Dosisintervalle in Stunden ist es in der Regel ausreichend, den Serum-Kreatininwert (mg/100 ml) mit 6 zu multiplizieren.

Falls bei Patienten unter Langzeit- und Hochdosistherapie, bei Säuglingen, Kleinkindern oder Patienten mit zusätzlichen Risikofaktoren für Toxizität eine Niereninsuffizienz vorliegt, sollte die Dosis durch Serumspiegelbestimmung von Tobramycin überprüft und ggf. korrigiert werden.

Der Spitzenspiegel, gemessen 30 Minuten nach Ende der Infusion, sollte zwischen 4 und 10 μg/ml, der Talspiegel am Ende des Dosisintervalls unter 2 μg/ml liegen, um toxische Effekte zu vermeiden.

Hämodialyse: Nach jeder Dialyse ist auf Basis der Tobramycin-Serumspiegel die Dosis individuell anzupassen. Üblicherweise wird nach jeder Dialyse eine Einzeldosis von 50 % der jeweiligen Initialdosis empfohlen. Ältere Patienten benötigen eventuell eine geringere Erhaltungsdosis als jüngere Erwachsene, um therapeutische Konzentrationen im Serum zu erzielen.

Dosierung bei adipösen Patienten

Zur Dosisberechnung addiert man zum geschätzten Normalgewicht des Patienten 40 % seines Übergewichts. Die Summe gilt dann als Basis für die mg/kg-Berechnung.

Inhalation bei Mukoviszidose

Zur inhalativen Therapie der Pseudomonas aeruginosa-Besiedlung der Atemwege von Patienten mit Mukoviszidose wird für Kinder unter 10 Jahren eine Dosis bis zu 2 x 40 mg Tobramycin/Tag und bei Jugendlichen und Erwachsenen eine Dosis von 2 x 80 mg Tobramycin/Tag empfohlen.

Unter Umständen kann eine höhere Dosis, z. B. 2 x 160 mg Tobramycin/Tag, in besonderen Fällen bis zu 2 x 300 mg Tobramycin/Tag, sinnvoll sein.

Je nach gewünschter Dosierung sollten die verschiedenen Wirkstärken genutzt werden. Falls erforderlich, kann die gewünschte Einzeldosis durch Kombination verschiedener Wirkstärken erreicht werden.

Die zu inhalierende Tagesdosis sollte auf 2 Inhalationssitzungen verteilt werden.

Bei Patienten, die nicht gleichzeitig parente­ral mit Tobramycin behandelt werden, ist zur Ermittlung der geeigneten Dosis für den einzelnen Patienten die Bestimmung des Serumspiegels etwa 3‑4 Stunden nach der Inhalation sinnvoll. Zur Vermeidung systemischer Nebenwirkungen sollte der Serumspiegel nicht über 0,5 mg/l liegen.

Art der Anwendung

Zur intramuskulären oder intravenösen Injektion, zur Infusion und zur Inhalation.

Intramuskuläre, intravenöse Injektion oder intravenöse Infusion:

Sulfitfreie Tobramycin-Lösungen können, falls ärztlich angezeigt, unverdünnt direkt in die Vene injiziert werden; die Injektion muss langsam (während 2-3 Minuten) erfolgen.

Die Injektion/Infusion ist nicht zusammen mit anderen Arzneistoffen zu verabreichen.

Um hohe Spitzenkonzentrationen zu vermeiden, empfiehlt sich eine Infusion über eine Dauer von 30-60 Minuten.

Die Tobramycinlösungen sind zur Infusion mit 50–100 ml isotonischer Natriumchloridlösung oder 5 % Glucoselösung zu verdünnen.

Inhalation bei Mukoviszidose:

Für eine gute Partikeldeposition in den Bronchien werden zur Inhalation Geräte mit einem Unterbrecher für die Inspiration empfohlen (wie Pari LL und Pari LC Sprint mit blauem Einsatz), bei denen es nur bei der Einatmung zur Verneblung kommt. Der unterschiedlichen Atemtechnik der Patienten ist ggf. durch Dosisanpassung Rechnung zu tragen.

GERNEBCIN Ampullen dürfen erst unmittelbar vor der Inhalation geöffnet werden. Der gesamte Inhalt sollte nach dem Öffnen sofort verbraucht werden. Nicht genutzte Lösung darf nicht weiterverwendet werden.

Die Inhalation von GERNEBCIN sollte nach den bei cystischer Fibrose üblichen Hygienestandards erfolgen. Diese umfassen auch den Vernebler, der nur für den persönlichen Gebrauch gedacht ist und gemäß der Bedienungsanleitung des Herstellers regelmäßig gereinigt und desinfiziert werden muss.

Aufbrechen der Ampulle und Einfüllen der Lösung in den Vernebler:

Alternativ kann für das Entnehmen der Lösung und das Einfüllen in den Vernebler auch eine sterile Einmalspritze mit ausreichend langer Kanüle verwendet werden.

Der Patient sollte bei der Inhalation aufrecht sitzen oder stehen. Bei der Inhalation ist darauf zu achten, dass nur durch den Mund inhaliert wird. Ggf. kann eine Nasenklemme eingesetzt werden. Die Inhalation sollte entsprechend den Anleitungen des Geräteherstellers erfolgen. Die Verneblungszeit ist abhängig vom verwendeten Vernebler und dem eingesetzten Volumen. GERNEBCIN darf nicht mit anderen Arzneimitteln im selben Vernebler gemischt werden.

Physikalische Kenndaten der Inhalation nach Einfüllen von 160 mg Tobramycin in den Vernebler Pari LC Sprint mit blauem Einsatz (Pari LL in Klammern): medianer Teilchendurchmesser 4,3 µm (4,2 µm); Applikationsgeschwindigkeit 6,5 mg (5,8 mg) Tobramycin pro Minute; Gesamtmenge an inhalierbarem Wirkstoff 44,3 mg (50,5 mg).

Dauer der Anwendung

Intramuskuläre Injektion oder intravenöse Infusion:

Die übliche Therapiedauer beträgt 7 bis 10 Tage. Eine Langzeittherapie kann bei hartnäckigen oder komplizierten Infektionen erforderlich sein. Es ist ratsam, die Nieren-, Hör- und Vestibularfunktion der Patienten zu überwachen, da die Wahrscheinlichkeit für Nephro- und Neurotoxizität bei einer Anwendung von mehr als 10 Tagen steigt.

Inhalation bei Mukoviszidose:

Die Dauer der Therapie richtet sich nach dem Patientenstatus und danach, ob es sich um Eradikation bei Erstbesiedlung mit Pseudomonas aeruginosa oder um eine Suppression bei fortbestehender Besiedlung oder um eine Exazerbation handelt. Die Therapie sollte kontinuierlich erfolgen (kein sog. ”On-Off-Schema”).

GERNEBCIN darf nicht angewendet werden bei:

• Überempfindlichkeit gegen Tobramycin, andere Aminoglykoside oder einen der sonstigen Bestandteile

• Myasthenia gravis

Aufgrund des nephrotoxischen und ototoxischen Potentials der Aminoglykoside sollten die Patienten während der Therapie unter strikter klinischer Beobachtung bleiben. Tobramycin sollte bei Patienten mit bestehender Beeinträchtigung des achten Hirnnervs (z. B. Innenohrschwerhörigkeit) nur bei lebensbedrohlichen Infektionen angewendet werden. Soweit möglich sollten fortlaufend audiometrische Kontrollen erfolgen, insbesondere bei Hochrisikopatienten. Bei vorbestehender oder vermuteter Niereninsuffizienz sowie bei Patienten, die unter der Therapie Anzeichen einer solchen entwickeln, müssen die Nierenfunktion und die Funktion des achten Hirnnervs kontrolliert werden.

Wann immer möglich sollte die Serumkonzentration von Tobramycin überwacht werden, insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion. Talspiegel von mehr als 2 μg/ml deuten auf eine Akkumulation im Gewebe hin und müssen durch eine Dosisverminderung oder eine Verlängerung der Dosierungsintervalle vermieden werden. Spitzenspiegel von mehr als 12 μg/ml über einen längeren Zeitraum (besonders bei Mehrfachdosierung) können Toxizitäterscheinungen hervorrufen und sind zu vermeiden. (s. Abschnitt 4.2).

Der Urin ist auf vermehrte Ausscheidung von Proteinen, Zellen und Harnzylindern zu untersuchen. Kreatinin-Serumspiegel und Kreatinin-Clearance sollten regelmäßig bestimmt werden. Die Serumspiegel von Calcium, Magnesium und Natrium sollten überwacht werden.

Das Risiko toxischer Effekte ist erhöht bei eingeschränkter Nierenfunktion, älteren, dehydrierten Patienten und bei Patienten mit Hochdosis- oder Langzeittherapie sowie mehrfachen Therapiezyklen. Vorsicht ist bei Patienten mit cochleären und Vestibularstörungen geboten. Die gleichzeitige Gabe von hochwirksamen Diuretika oder ototoxischen oder nephrotoxischen Substanzen ist möglichst zu vermeiden (s. Abschnitt 4.5). Bei Anzeichen einer Nephro- oder Ototoxizität muss die Dosis angepasst oder das Arzneimittel abgesetzt werden.

Im Tierversuch traten bei Dosierungen mehrfach über der therapeutischen Dosis neuromuskuläre Blockade und Atemlähmung auf. Das Auftreten solcher Reaktionen beim Menschen kann nicht ausgeschlossen werden, insbesondere bei gleichzeitiger Verabreichung von Muskelrelaxantien, Anästhetika oder größerer Mengen an Citrat-haltigen Blutkonserven. Eine neuromuskuläre Blockade kann durch Injektion von Calciumsalzen aufgehoben werden. Aufgrund der neuromuskulär-blockierenden Effekte sollten Aminoglykoside bei Patienten mit neuromuskulären Störungen (z. B. Morbus Parkinson) mit Vorsicht eingesetzt werden.

Bei Patienten mit schweren Verbrennungen kann die Pharmakokinetik der Aminoglykoside verändert sein (verminderte Serumspiegel). Es ist daher wichtig die Serumkonzentration zu überwachen.

Es ist wichtig, dass Patienten, die mit Aminoglykosiden behandelt werden, viel Flüssigkeit zu sich nehmen.

Aminoglykoside können bei Applikation als Spülung oder bei topischer Behandlung in beträchtlicher Menge von Körperoberflächen resorbiert werden und dadurch Neuro- oder Nephrotoxizität verursachen. Diese Resorption ist bei gleichzeitiger systemischer Gabe zur Berechnung der Gesamtdosis zu berücksichtigen.

Tobramycin ist bei Früh- und Neugeborenen aufgrund ihrer Nierenunreife mit Vorsicht anzuwenden; diese führt zu einer Verlängerung der Serumhalbwertszeit des Wirkstoffs.

Kreuzallergien und Kreuzresistenz mit anderen Aminoglykosiden sind möglich.

GERNEBCIN enthält Natrium, aber weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Ampulle, d. h. es ist nahezu “natriumfrei”.

Hinweis für die inhalative Anwendung:

Im Zusammenhang mit der Inhalation von Arzneimitteln kann es zu Bronchialobstrukti­onen kommen, die auch im Zusammenhang mit inhalativem Tobramycin berichtet wur­den. Die erste GERNEBCIN-Dosis sollte da­her unter Aufsicht verabreicht werden, wobei vor der Inhalation ein Bronchiolytikum einge­setzt werden sollte, falls dieses zum gegen­wärtigen Therapieschema des betreffenden Patienten gehört. Die forcierte Einsekunden­kapazität (FEV₁) sollte vor und nach der Inhalation gemessen werden. Wenn bei einem Patienten, der nicht mit einem Bron­chiolytikum behandelt wurde, Hinweise auf therapieinduzierte Bron­chialobstruktionen auftreten, sollte der Test zu einem anderen Zeitpunkt mit Verabreichung eines Bronchi­olytikums wiederholt werden. Hinweise auf Bronchialobstruktionen trotz des Einsatzes einer spasmolytischen Therapie können Zeichen einer allergischen Reaktion sein. Wird eine allergische Reaktion vermutet, sollte GERNEBCIN abgesetzt werden. Bron­chialobstruktionen sollten wie medizinisch angezeigt behandelt werden.

Haemoptysis

Die Inhalation von Lösungen kann einen Hustenreflex auslösen. Die inhalative Gabe von GERNEBCIN bei Patienten mit aktiver, schwerer Haemoptysis sollte nur dann erfolgen, wenn die Vorteile der Behandlung die mit weiteren Blutungen verbundenen Risiken überwiegen.

Tobramycin / Muskelrelaxantien und Ether / Citratblut (s. Abschnitt 4.4)

Die neuromuskulär-blockierenden Eigen­schaften der Aminoglykoside werden durch Ether und Muskelrelaxantien oder durch größere Mengen Citratblut verstärkt. Durch Injektion von Calciumsalzen kann die Aminoglykosid-bedingte neuromuskuläre Blockade aufgeho­ben werden.

Aminoglykoside können die nierenschädi­gende Wirkung von Methoxyfluran verstär­ken. Bei gleichzeitiger Anwendung sind schwerste Nephropathien möglich.

Tobramycin / andere potentiell nephro- oder ototoxische Arzneimittel (s. Abschnitt 4.4)

Wegen des erhöhten Nebenwirkungsrisikos sollten Patienten besonders überwacht werden, die gleichzeitig oder anschließend mit potentiell oto- oder nephrotoxischen Medikamenten behandelt werden, wie z. B.: Amphotericin B, Colistin, Ciclosporin, Tacrolimus, Cis­platin, Vancomycin, Polymyxin B, Aminoglykoside, Cephalotin oder Schleifendiuretika wie Etacrynsäure und Furosemid.

Bei Cisplatin-enthaltenden Arzneimitteln ist zu beachten, dass noch 3 bis 4 Wochen nach Gabe dieser Substanzen die Nephro­toxizität von Tobramycin verstärkt werden kann.

Die Kombinationstherapie mit geeigneten Antibiotika (z. B. mit Betalaktamen) kann zu einem synergistischen Effekt führen. Tobramycin und Betalaktame-Antiobiotika können durch chemische Reaktion inaktive Amide bilden. Daher sollten sie nicht durch den gleichen Infusionszugang gegeben werden.

Bei Patienten mit erheblicher Nierenfunktionseinschränkung kann Tobramycin durch Betalaktam-Antibiotika inaktiviert werden. Diese Inaktivierung wird nicht beobachtet, wenn Patienten eine normale Nierenfunktion haben und die beiden Antiobiotika in getrennten Zugängen verabreicht werden.

Intravenös gegebene Diuretika können die Toxizität der Aminoglykoside steigern, indem sie die Serum- und Gewebespiegel des Antibiotikums verändern. Da einige Diuretika selbst ototoxisch wirken können, kann eine gleichzeitige Gabe zu einem erhöhten Risiko derartiger Nebenwirkungen führen.

Schwangerschaft

Es liegen keine ausreichenden Daten zur Anwendung von Tobramycin bei Schwangeren vor. Tierstudien deuten nicht auf einen teratogenen Effekt von Tobramycin hin (s. Abschnitt 5.3). Jedoch können Aminoglykoside fetale Schäden (z. B. kongenitale Taubheit oder Nephrotoxizität) verursachen, wenn hohe systemische Konzentrationen bei Schwangeren erreicht werden. Aufgrund der möglichen Risiken für den Fetus sollte Tobramycin nicht in der Schwangerschaft angewendet werden, es sei denn, die Vorteile für die Mutter überwiegen die fetalen Risiken. Im Falle einer Exposition in der Schwangerschaft ist es ratsam, die Hör- und die Nierenfunktion des Neugeborenen zu überprüfen.

Stillzeit

Die Ausscheidung in die Muttermilch ist ge­ring. Aufgrund der potentiellen Ototoxizität und Nephrotoxizität von Tobramycin für den Säugling muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen unterbrochen oder Tobramycin abgesetzt werden soll. Tobramycin kann die Darmflora des Kindes schädigen. Falls Verdauungsbeschwerden beim gestillten Kind auftreten (intestinale Candidose, Diarrhö), muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen unterbrochen oder Tobramycin abgesetzt werden soll.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es liegen keine Studien hinsichtlich der Auswirkung auf das Fahren und Bedienen von Maschinen vor. Im Falle ambulanter Anwendung ist im Hinblick auf Nebenwirkungen wie Schwindel zur Vorsicht beim Fahren und Bedienen von Maschinen zu raten.

Tobramycin zeigt ototoxische und/oder nephrotoxische Effekte. Nierenfunktionsstörungen, die meist nach Absetzen des Arzneimittels abklingen, werden gelegentlich beobachtet, Das Risiko toxischer Effekte ist erhöht bei Patienten mit Niereninsuffizienz, bei Patienten, die andere ototoxische oder nephrotoxische Substanzen erhalten, bei Langzeittherapie, Wiederholungsbehandlung oder bei Überschreitung der empfohlenen Dosis. Das Ototoxizitätsrisiko scheint mit zunehmendem Alter und bei Dehydratation anzusteigen.

Im Folgenden sind die Nebenwirkungen, bei denen ein Zusammenhang mit der Behandlung mindestens möglich ist, nach Organsystemen und Häufigkeit aufgelistet.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig: (≥ 1/10)

Häufig: (≥ 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich: (≥ 1/1.000 bis < 1/100)

Selten: (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten: (<1/10.000)

Nicht bekannt: (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Häufigkeit nicht bekannt:	Superinfektion mit Tobramycin-resistenten Keimen
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Häufig	Eosinophilie
Gelegentlich:	Leukopenie, Anämie, Granulozytopenie, Thrombozytopenie, Leuko­zytose
Erkrankungen des Immunsystems
Selten:	Überempfindlichkeitsreaktionen1
Sehr selten:	Schwere Verlaufsformen von Überempfindlichkeitsreaktionen1
Psychiatrische Erkrankungen
Selten:	Verwirrtheit, Orientierungslosigkeit
Erkrankungen des Nervensystems
Gelegentlich:	Kopfschmerzen
Sehr selten:	Parästhesie, Hautkribbeln, Muskelzucken, Krampfanfälle (Zeichen für Neurotoxizität)
Häufigkeit nicht bekannt:	Benommenheit
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Häufig:	Cochleäre und vestibuläre Störungen2 (bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion)
Gelegentlich:	Cochleäre und vestibuläre Störungen2 (bei Patienten mit normaler Nierenfunktion)
Gefäßerkrankungen
Häufig:	Thrombophlebitis
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums (bei inhalativer Anwendung)
Gelegentlich:	Stimmveränderungen, Husten, Dyspnoe, Giemen, Pharyngitis
Selten:	Vermehrte Sputumproduktion, Haemoptysis
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakt
Gelegentlich:	Übelkeit, Erbrechen
Selten:	Durchfall
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Sehr selten:	Neuromuskuläre Blockade

Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Häufig:	Eingeschränkte Nierenfunktion3 (bei Patienten mit Niereninsuffizienz)
Gelegentlich:	Eingeschränkte Nierenfunktion3 (bei Patienten mit normaler Nierenfunktion)
Sehr selten:	Akutes Nierenversagen
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig:	Schmerzen und Lokalreaktionen an der Injektionsstelle
Selten:	Fieber, Lethargie
Untersuchungen
Häufig:	Anstieg von Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT)
Gelegentlich:	Anstieg von alkalischer Phosphatase, Lactat-Dehydrogenase und Serumbilirubin
Selten:	Abnahme von Calcium, Magnesium, Natrium und Kalium im Serum

¹ Überempfindlichkeitsreaktionen verschiedener Schweregrade können beispielsweise als Exanthem, Pruritus, Arzneimittelfieber bis hin zu anaphylaktischem Schock oder als exfoliative Dermatitis bzw. toxisch-epidermale Nekrolyse auftreten.

² Nebenwirkungen, die den vestibulären wie auch den cochleären Ast des achten Hirnnervs betreffen, wurden beobachtet. Diese äußern sich durch Dreh- oder Schwankschwindel, rauschende und pfeifende Ohrgeräusche sowie vermindertes Hörempfinden. Der Hörverlust ist normalerweise irreversibel und äußert sich zunächst als verminderte Wahrnehmung im Hochtonbereich.

³ Die Nierenfunktionseinschränkung äußert sich in einer progredienten Serumspiegel-Erhöhung von Kreatinin, Harnstoff-Stickstoff und Reststickstoff sowie in Oligurie, Zylindrurie und in einer progredienten Proteinurie. Sie wurde insbesondere bei Patienten mit anamnestisch bekannter Nierenerkrankung beobachtet, die über längere Zeit oder mit unüblich hohen Dosen behandelt wurden. Auch bei Patienten mit initial normaler Nierenfunktion kann eine Nierenfunktionseinschränkung auftreten.

4.9 Überdosierung

Tobramycin besitzt eine enge therapeutische Breite. Bei Kumulation (z. B. infolge eingeschränkter Nieren­funktion) kann es zur Nierenschädigung und zur Schädi­gung des Nervus statoacusticus kommen.

Therapiemaßnahmen bei Überdosierung:

Die Medikation muss abgesetzt werden. Es gibt kein spezifisches Antidot. Tobramycin kann durch Hämodialyse entfernt werden (bei Peritonealdialyse verläuft die Elimination langsamer und ungleichmäßiger).

Therapie bei neuromuskulärer Blockade

Bei neuromuskulärer Blockade (meist durch Wechsel­wirkungen verursacht, s. Abschnitt 4.5) ist die intravenöse Gabe von Calciumchlorid zweckmäßig, gegebenenfalls künst­liche Beatmung.

Pharmakotherapeutische Gruppe

Tobramycin ist ein Antibiotikum aus der Gruppe der Aminoglykoside.

ATC-Code

J01GB01

Wirkungsweise

Der Wirkungsmechanismus von Tobramycin beruht auf einer Störung der Proteinbiosynthese am bakteriellen Ribosom durch Interaktion mit der rRNS und nachfolgender Hemmung der Translation. Hieraus resultiert eine bakterizide Wirkung.

Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik

Die Wirksamkeit hängt im Wesentlichen von dem Quotienten aus maximaler Serumkonzentration (C_max) und minimaler Hemmkonzentration (MHK) des Erregers ab.

Resistenzmechanismen

Eine Resistenz gegenüber Tobramycin kann auf folgenden Mechanismen beruhen:

• Verminderte Penetration und aktiver Efflux: Diese Resistenzmechanismen finden sich vor allem bei Pseudomonas aeruginosa.

• Veränderung der Zielstruktur: Modifikationen innerhalb der Ribosomen kommen nur gelegentlich als Ursache einer Resistenz vor.

Es besteht eine weitgehende Kreuzresistenz von Tobramycin mit anderen Aminoglykosidantibiotika.

Grenzwerte

Die Testung von Tobramycin erfolgt unter Benutzung der üblichen Verdünnungsreihe. Folgende minimale Hemmkonzentrationen für sensible und resistente Keime wurden festgelegt:

EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) Grenzwerte

Erreger	Sensibel	Resistent
Enterobacteriaceae	2 mg/l	> 4 mg/l
Pseudomonas spp.	4 mg/l	> 4 mg/l
Acinetobacter spp.	4 mg/l	> 4 mg/l
Staphylococcus spp.	1 mg/l	> 1 mg/l
Nicht speziesspezifische Grenzwerte*	2 mg/l	> 4 mg/l

* Basieren hauptsächlich auf der Serumpharmakokinetik

Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland

Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann örtlich und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind - insbesondere für die adäquate Behandlung schwerer Infektionen - lokale Informationen über die Resistenzsituation erforderlich. Falls auf Grund der lokalen Resistenzsituation die Wirksamkeit von Tobramycin in Frage gestellt ist, sollte eine Therapieberatung durch Experten angestrebt werden. Insbesondere bei schwerwiegenden Infektionen oder bei Therapieversagen ist eine mikrobiologische Diagnose mit dem Nachweis des Erregers und dessen Empfindlichkeit gegenüber Tobramycin anzustreben.

Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland auf der Basis von Daten der letzten 5 Jahre aus nationalen Resistenzüberwachungsprojekten und –studien (Stand: Dezember 2009):

Üblicherweise empfindliche Spezies

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Staphylococcus aureus (Methicillin-sensibel)

Staphylococcus saprophyticus°

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Acinetobacter baumannii

Enterobacter aerogenes

Enterobacter cloacae

Escherichia coli

Klebsiella oxytoca

Klebsiella pneumoniae

Morganella morganii

Proteus mirabilis

Proteus vulgaris

Pseudomonas aeruginosa1

Serratia marcescens

Spezies, bei denen erworbene Resistenzen ein Problem bei der Anwendung darstellen können

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Staphylococcus aureus

Staphylococcus aureus (Methicillin-resistent)

Staphylococcus epidermidis+

Staphylococcus haemolyticus+

Staphylococcus hominis+

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Citrobacter freundii

Von Natur aus resistente Spezies

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Enterococcus spp.

Streptococcus spp.

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Stenotrophomonas maltophilia

Anaerobe Mikroorganismen

Bacteroides spp.

Clostridium difficile

Andere Mikroorganismen

Chlamydia spp.

Chlamydophila spp.

Legionella pneumophila

Mycoplasma spp.

Ureaplasma urealyticum

° Bei Veröffentlichung der Tabellen lagen keine aktuellen Daten vor. In der Primärliteratur, Standardwerken und Therapieempfehlungen wird von einer Empfindlichkeit ausgegangen.

⁺ In mindestens einer Region liegt die Resistenzrate bei über 50%.

¹ Bei Isolaten von besonderen Patientengruppen wie z. B. Patienten mit cystischer Fibrose beträgt die Resistenzrate 10%.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Tobramycin wird wie alle Aminoglykosid-Antibiotika nach oraler Gabe von der gesunden Darmschleimhaut praktisch nicht resorbiert. Daher erfolgt die therapeutische Anwendung parenteral, d. h. intravenös, intramuskulär bzw. inhalativ. Bei intramuskulärer Gabe von 1 mg Tobramycin/kg Körpergewicht wurden nach 30‑60 Minuten mittlere maximale Tobramycin-Konzentrationen von 4‑6 μg/ml gemessen. Nach intravenöser Kurzinfusion über 15‑30 Minuten wurden vergleich­bare Serumkonzentratio­nen gemessen wie nach intramuskulärer Gabe. Bei Erwachsenen mit cystischer Fibrose, die 10 mg Tobramycin/kg KG pro Tag, aufgeteilt in drei Dosen, als 30 minütige Kurzinfusion erhielten, lagen die Spitzen- und Talspiegel bei 10,5 bzw. 1,3 μg/ml. Bei Gabe der gleichen Tagesdosiseinmal am Tag über 60 Minuten wurden Spitzenspiegel von 19,9 μg/ml gemessen. Bei schweren Infektionen mit gram-negativen Bakterien sollten die maximalen Serumkonzentrationen zwischen 4 und 10 μg/ml liegen. Der Talspiegel sollte unter 2 μg/ml sein.

Bei Inhalation liegt der Serumspiegel nach 3 bis 4 Stunden zwischen 0,1 und 0,5 μg/ml.

Nach parenteraler Gabe passiert Tobramycin die intakte Blut-Hirn-Schranke nur wenig, so dass nur geringe Konzentrationen des Antibiotikums in Glaskörper, Kammerwasser und Bindehautgewebe festgestellt wurden.

Das durchschnittliche Verteilungsvolumen von Tobramycin entspricht mit 0,22 l/kg etwa dem Volumen des Extrazellulärwassers. Die höchsten Konzentrationen liegen im Nierengewebe vor. Selektive Aufnahme und/oder verzögerte Freigabe führt besonders in den Tubuluszellen und in der Lymphflüssigkeit des Innenohrs zur Akkumulation.

Die niedrigsten Gewebekonzentrationen werden im ZNS gemessen. Der Übertritt von Tobramycin in den Liquor ist auch bei entzündeten Meningen gering. Auch in der Galle sind Tobramycin-Konzentrationen gering. Wenn Entzündungsprozesse vorliegen, lassen sich nach Mehrfachgabe therapeutisch wirksame Konzentrationen in der Peritoneal-, Pleura- und Synovialflüssigkeit nachweisen.

Tobramycin ist nicht an Plasmaeiweiß gebunden.

Tobramycin ist plazentagängig; die fetalen Konzentrationen können 20 % der mütterlichen Plasmakonzentrationen erreichen. Nur geringe Mengen an Aminoglykosiden gehen in die Muttermilch über.

Tobramycin wird im Organismus nicht metabolisiert.

Tobramycin wird nahezu ausschließlich über die Nieren in unveränderter mikrobiologisch aktiver Form durch glomeruläre Filtration ausgeschieden. Die Halbwertszeit während der Eliminationsphase liegt im Mittel bei 2 bis 3 Stunden. Nach 8 bis 12 Stunden folgt die Freisetzung aus den tiefen Kompartimenten, z. B. aus dem renalen Cortex. Innerhalb von 24 Stunden werden 93 % der Tobramycin-Dosis mit dem Urin eliminiert.

Abhängig vom Gestationsalter haben Frühgeborene und Neugeborene ein signifikant größeres Verteilungsvolumen, welches mit dem Alter abnimmt. Bei Reifgeborenen liegt die Eliminationshalbwertzeit bei durschnittlich 4,6 Stunden und bei untergewichtigen Neugeborenen bei 8,7 Stunden.

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sind die Serumkonzentrationen des Antibiotikums üblicherweise höher. Bei solchen Patienten muss die Dosis entsprechend angepasst werden (s. Abschnitt 4.2).

Die Serumhalbwertszeit kann bei Patienten mit schweren Verbrennungen verringert sein und damit zu geringeren Serumkonzentrationen führen, als vermutet.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Bei Mäusen, Ratten und Katzen lagen die LD₅₀-Werte nach intravenöser Applikation bei 53–107 mg Tobramycin/kg Körpergewicht (KG), 133 mg Tobramycin /kg KG bzw. 50–100 mg Tobramycin /kg KG.

Bei subchronischen und chronischen Toxizitätsstudien mit Ratten, Hunden, Katzen und Meerschweinchen wurden dosisabhängige nephrotoxische Symptome nach parenteraler Gabe von Tobramycin beobachtet (Erhöhung des Blutharnstoff-Stickstoffs, Proteinurie, kortikale Tubulusnekrose, Tubulusepithelveränderungen). Bei Ratten wurde nach hohen Dosen eine leichte Senkung des Hämatokrit, des Hä­moglobingehaltes und der Erythrozytenzahl festgestellt.

Cochleare Ototoxizität trat bei Meerschweinchen nach 25 bis 150 mg Tobramycin/kg KG auf. Der Effekt war dosisabhängig. Bei einem der Hunde, die täglich 15 mg Tobramycin/kg KG i.m. erhielten, wurde ebenfalls Hörverlust beobachtet. Katzen zeigten nach 40 mg Tobramycin/kg KG Muskel- und Atemlähmungen, bei 50 mg Tobramycin/kg KG schwere Vestibularis-Schädigungen.

Mutagenes und tumorerzeugendes Potential

Tobramycin wurde nur unzureichend bezüg­lich mutagener Wirkungen geprüft. Bisherige Untersuchungen an Mikroorganismen ver­liefen negativ. Es liegen keine Untersuchun­gen zum tumorerzeugenden Potential von Tobramycin vor.

Reproduktionstoxizität

Bei Meerschweinchen fanden sich nach Gabe von hohen Dosen Tobramycin während der zweiten Schwangerschaftshälfte bei Muttertieren und Neugeborenen Zeichen für Ototoxizität. Untersuchungen bei anderen Tierspezies lieferten keinen Anhaltspunkt für Teratogenität, Embryotoxizität oder postnatale Entwicklungsstörungen durch Tobramycin.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Natriumedetat, Natriumchlorid, Natriumsulfat / wasserfreies, Schwefelsäure, Wasser für Injektionszwecke.

6.2 Inkompatibilitäten

Tobramycin sollte stets getrennt von anderen Medikamenten verabreicht werden (s. Abschnitt 6.6).

Aminoglykoside dürfen auf keinen Fall in einer Injektions- bzw. Infusionslösung mit Betalaktam-Antibiotika (z. B. Penicilline, Cephalosporine) gemischt werden, da es zu einer chemisch-physikalischen Inaktivierung der Kombinationspartner kommt. Wenn Tobramycin zusammen mit einem Penicillin oder Cephalosporin gegeben werden soll, müssen die Substanzen über separate Zugänge in der jeweiligen empfohlenen Dosierung verabreicht werden.

Tobramycin ist inkompatibel mit Heparin.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Die Dauer der Haltbarkeit beträgt 3 Jahre im unversehrten Behältnis.

Das Verfalldatum ist auf der Faltschachtel und dem Etikett aufgedruckt. Verwenden Sie dieses Arzneimittel nicht mehr nach Ablauf dieses Datums.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Die Ampullen im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Arzneimittel unzugänglich für Kinder aufbewahren.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

GERNEBCIN 40 mg/1 ml: 5, 10, 50 und 60 Klarglasampullen mit 1 ml Lösung.

GERNEBCIN 80 mg/2 ml: 5, 10, 20, 50 und 60 Klarglasampullen mit 2 ml Lösung.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Nur zur intramuskulären Injektion oder intravenösen Infusion und zur Inhalation.

Für den einmaligen Gebrauch.

Nach Anbruch sofort verwenden.

Nicht verbrauchte Reste verwerfen.

Nur klare, partikelfreie Lösungen verwenden.

Die Tobramycinlösungen sind zur Infusion mit isotonischer Natriumchloridlösung oder 5 % Glucoselösung zu verdünnen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die Infusionslösung sofort verwendet werden. Ist dies nicht der Fall, ist der Anwender für die Lagerungszeiten und -bedingungen verantwortlich, welche normalerweise bei Aufbewahrung unter 25 °C oder bei 2-8 °C nicht mehr als 24 Stunden betragen dürfen, außer die Verdünnung hat unter kontrollierten und nachweislich aseptischen Bedingungen stattgefunden.

Die Lösung mit sterilem Besteck und aseptischer Methode verabreichen. Das Infusionsbesteck durch Spülen mit der Lösung entlüften.

7. Inhaber der Zulassung

INFECTOPHARM Arzneimittel und Consilium GmbH

Von-Humboldt-Straße 1

64646 Heppenheim

Tel. 0 62 52 / 95-7000

Fax 0 62 52 / 95-8844

Internet: www.infectopharm.com

E-Mail: kontakt@infectopharm.com

8. Zulassungsnummern

3002159.00.00 (40 mg Tobramycin)

3002160.00.00 (80 mg Tobramycin)

9. Datum der Verlängerung der Zulassung

08.07.2004

10. Stand der Information

November 2010

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig