Document: 05.03.2013   Fachinformation (deutsch) change

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^{Bitte beachten Sie, dass bestimmte Abschnitte in diesem Dokument gelb unterlegt sind. Diese Abschnitte beziehen sich auf das Restless Legs Syndrom, das derzeit noch unter Patentschutz steht. Dieser Text wird bei der Erstellung der finalen Druckvorlagen f}ür die Patienteninformation weggelassen

achinformation

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Glepark 0,088 mg Tabletten

Glepark 0,18 mg Tabletten

Glepark 0,35 mg Tabletten

Glepark 0,7 mg Tabletten

Pramipexol

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Glepark 0,088 mg Tabletten enthalten 0,088 mg Pramipexol-Base (als 0,125 mg Pramipexoldihydrochlorid 1 H₂O).

Glepark 0,18 mg Tabletten enthalten 0,18 mg Pramipexol-Base (als 0,25 mg Pramipexoldihydrochlorid 1 H₂O).

Glepark 0,35 mg Tabletten enthalten 0,35 mg Pramipexol-Base (als 0,5 mg Pramipexoldihydrochlorid 1 H₂O).

Glepark 0,7 mg Tabletten enthalten 0,7 mg Pramipexol-Base (als 1,0 mg Pramipexoldihydrochlorid 1 H₂O).

Bitte beachten:

Die in der Literatur veröffentlichten Dosierungen von Pramipexol beziehen sich auf die Salzform.

Deshalb werden Dosierungen sowohl als Pramipexol-Base als auch als Pramipexol-Salz (in Klammern) angegeben.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Tablette

0,088 mg Tabletten: Runde, weiße, flache Tablette mit abgeschrägten Rändern, mit Prägung „PX“ auf der einen Seite und ohne Prägung auf der anderen Seite.

0,18 mg Tabletten: Ovale, weiße, flache unbeschichtete Tablette mit abgeschrägten Rändern, mit Prägung „PX“ und „1“ neben der Bruchrille auf der einen Seite, und mit Bruchrille auf der anderen Seite. Die Tablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.

0,35 mg Tabletten: Ovale, weiße, flache unbeschichtete Tablette mit abgeschrägten Rändern, mit Prägung „PX“ und „2“ neben der Bruchrille auf der einen Seite, und mit Bruchrille auf der anderen Seite. Die Tablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.

0,7 mg Tabletten: Ovale, weiße, flache unbeschichtete Tablette mit abgeschrägten Rändern, mit Prägung „PX“ und „3“ neben der Bruchrille auf der einen Seite, und mit Bruchrille auf der anderen Seite. Die Tablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Glepark ist bei Erwachsenen angezeigt zur symptomatischen Behandlung des idiopathischen Morbus Parkinson, allein (ohne Levodopa) oder in Kombination mit Levodopa, d.h. während des gesamten Krankheitsverlaufes bis hin zum fortgeschrittenen Stadium, in dem die Wirkung von Levodopa nachlässt oder unregelmäßig wird und Schwankungen der therapeutischen Wirkung auftreten (sog. end-of-dose oder on-off-Phänomene).

Glepark ist bei Erwachsenen zur symptomatischen Behandlung mäßiger bis schwerer idiopathischer Fälle des Restless-Legs-Syndroms in Dosierungen von bis zu 0,54 mg Pramipexol-Base (0,75 mg Pramipexol-Salz) angezeigt (siehe Abschnitt 4.2). [...]

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Morbus Parkinson

Die Tagesdosis wird, aufgeteilt in drei gleich große Dosen, 3 x täglich eingenommen.

Anfangsbehandlung:

Beginnend mit einer Initialdosis von 0,264 mg der Base (0,375 mg der Salzform) pro Tag sollte die Dosierung im Intervall von 5-7 Tagen schrittweise erhöht werden. Unter der Voraussetzung, dass keine schwerwiegenden Nebenwirkungen auftreten, sollte die Dosis bis zum Erreichen eines maximalen Behandlungserfolges erhöht werden.

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Dosierungsschema für Pramipexol (schrittweise Dosissteigerung)
Woche	Dosis (mg Base)	Tagesgesamt-dosis (mg Base)	Dosis (mg Salz)	Tagesgesamt-dosis (mg Salz)
1	3 x 0,088	0,264	3 x 0,125	0,375
2	3 x 0,18	0,54	3 x 0,25	0,75
3	3 x 0,35	1,1	3 x 0,5	1,50

Ist eine weitere Dosissteigerung erforderlich, sollte die Tagesdosis in wöchentlichen Abständen um 0,54 mg der Base (0,75 der Salzform) bis zu einer Höchstdosis von 3,3 mg der Base (4,5 mg der Salzform) pro Tag erhöht werden.

Es sollte aber beachtet werden, dass die Inzidenz von Schläfrigkeit erhöht ist, wenn die Tagesdosis 1,5 mg (Salzform) überschreitet (siehe Abschnitt 4.8).

Dauerbehandlung:

Die individuelle Dosierung von Pramipexol sollte zwischen 0,264 mg der Base (0,375 mg der Salzform) bis maximal 3,3 mg der Base (4,5 mg der Salzform) pro Tag liegen.In klinischen Hauptstudien trat während der Dosiserhöhung die Wirksamkeit bereits ab einer Tagesdosis von 1,1 mg Base (1,5 mg der Salzform) ein. Weitere Dosisanpassungen sollten in Abhängigkeit vom klinischen Erscheinungsbild und dem Auftreten von Nebenwirkungen vorgenommen werden.

In klinischen Studien wurden annähernd 5 % der Patienten mit weniger als 1,1 mg der Base (1,5 mg der Salzform) pro Tag behandelt.Bei fortgeschrittenem Morbus Parkinson kann eine Dosis von Pramipexol von mehr als 1,1 mg der Base (1,5 mg der Salzform) pro Tag bei Patienten nützlich sein, bei denen eine Reduzierung der Levodopa-Dosis angestrebt wird. Es wird empfohlen, sowohl während der Initial- als auch während der Erhaltungstherapie mit Glepark die Levodopa-Dosis in Abhängigkeit von der Reaktion des einzelnen Patienten zu reduzieren (siehe Abschnitt 4.5).

Abbruch der Behandlung:

Ein plötzlicher Abbruch einer dopaminergen Behandlung kann zur Entwicklung eines malignen neuroleptischen Syndroms führen. Die Pramipexol-Dosis sollte schrittweise um 0,54 mg Pramipexol-Base (0,75 mg der Salzform) pro Tag reduziert werden, bis zu einer Tagesdosis von 0,54 mg Pramipexol-Base (0,75 mg der Salzform). Anschließend sollte die Dosis um 0,264 mg Pramipexol-Base (0,375 mg der Salzform) pro Tag reduziert werden (siehe Abschnitt 4.4).

Dosierung bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion:

Die Ausscheidung von Pramipexol ist von der Nierenfunktion abhängig. Für die Anfangsbehandlung wird folgendes Dosierungsschema empfohlen:

Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance > 50 ml/min ist keine Reduzierung der Tagesdosis oder Einnahmefrequenz erforderlich.

Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 20 und 50 ml/min sollte die initiale Tagesdosis von Glepark auf zwei getrennte Einnahmen zu je 0,088 mg der Base (0,125 mg der Salzform) aufgeteilt werden (0,176 mg der Base/0,25 mg der Salzform pro Tag). Eine maximale Tagesdosis von 1,57 mg Pramipexol-Base (2,25 mg Pramipexol-Salz) darf nicht überschritten werden.

Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 20 ml/min sollte die Tagesdosis von Glepark beginnend mit 0,088 mg der Base (0,125 mg der Salzform) pro Tag, auf einmal verabreicht werden. Eine maximale Tagesdosis von 1,1 mg Pramipexol-Base (1,5 mg Pramipexol-Salz) darf nicht überschritten werden.

Kommt es während der Erhaltungstherapie zu einer Abnahme der Nierenfunktion, so sollte die Tagesdosis von Glepark entsprechend dem Abfall der Kreatinin-Clearance reduziert werden, d. h. bei einer Abnahme der Kreatinin-Clearance um 30% sollte die Glepark- Tagesdosis ebenfalls um 30% reduziert werden.Beträgt die Kreatinin-Clearance 20-50 ml/min, kann die Tagesdosis auf zwei Einnahmen verteilt werden, und bei einer Kreatinin-Clearance < 20 ml/min kann die Tagesdosis auf einmal eingenommen werden.

Dosierung bei Patienten mit beeinträchtigter Leberfunktion:

Das Vorhandensein einer Leberfunktionsstörung erfordert wahrscheinlich keine Anpassung der Dosis, da ca. 90% des absorbierten Wirkstoffes über die Nieren ausgeschieden werden. Untersuchungen zum potentiellen Einfluss einer eingeschränkten Leberfunktion auf die Pharmakokinetik von Pramipexol liegen jedoch nicht vor.

Dosierung bei Kindern und Jugendlichen:

Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Pramipexol bei Kindern unter 18 Jahren ist nicht nachgewiesen. Es gibt bei Morbus Parkinson keinen relevanten Nutzen von Pramipexol bei Kindern und Jugendlichen.

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estless-Legs-Syndrom

Als Anfangsdosis wird 0,088 mg Pramipexol-Base (0,125 Pramipexol-Salz) einmal täglich 2-3 Stunden vor dem Schlafengehen empfohlen. Bei Patienten, bei denen eine zusätzliche Linderung der Symptome erforderlich ist, kann die Dosis in Intervallen von 4-7 Tagen auf maximal 0,54 mg Pramipexol-Base (0,75 mg Pramipexol-Salz) täglich gesteigert werden (wie in der nachfolgenden Tabelle angegeben).

Dosierungsschema für Pramipexol
Titrationsschritt	Dosis 1-mal täglich vor dem Schlafengehen (mg Pramipexol-Base)	Dosis 1-mal täglich vor dem Schlafengehen (mg Pramipexol-Salz)
1	0,088	0,125
2*	0,18	0,25
3*	0,35	0,50
4*	0,54	0,75
* bei Bedarf

Das Ansprechen des Patienten auf die Behandlung sollte nach 3 Monaten bewertet werden, und die Notwendigkeit einer Fortsetzung der Behandlung überprüft werden.Bei einer Behandlungsunterbrechung länger als einige Tage sollte erneut mit der oben angegebenen Dosistitration begonnenen werden.

Beenden der Behandlung:

Da die Tagesdosis für die Behandlung des Restless-Legs-Syndroms nicht höher ist als 0,54 mg Pramipexol-Base (0,75 mg Pramipexol-Salz), kann die Behandlung ohne Ausschleichen abgesetzt werden.In einer Plazebo-kontrollierten Studie über 26 Wochen wurden bei 10 % der Patienten (14 von 135) ein Rebound (verstärktes Wiederauftreten der Symptome im Vergleich zu Studienbeginn) der Restless-Leg-Symptomatik nach abrupter Beendigung der Behandlung beobachtet. Dieser Effekt trat über alle Dosisstufen hinweg ähnlich ausgeprägt auf.

Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion:

Die Elimination von Pramipexol ist abhängig von der Nierenfunktion. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance über 20 ml/min ist keine Reduzierung der Tagesdosis erforderlich.

Bei Hämodialyse-Patienten oder bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen wurde Pramipexol nicht untersucht.

Dosierung bei eingeschränkter Leberfunktion:

Bei Patienten mit Leberversagen/eingeschränkter Leberfunktion ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich, da etwa 90 % des aufgenommenen Wirkstoffs über die Nieren ausgeschieden werden.

Kinder und Jugendliche:

Die Anwendung von Pramipexol bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wird nicht empfohlen, da noch nicht genügend Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit vorliegen.

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Tourette-Syndrom:

Kinder und Jugendliche:

Die Anwendung von Pramipexol bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wird nicht empfohlen, weil die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit bei dieser Patientengruppe nicht belegt sind. Pramipexol darf bei Kindern oder Jugendlichen mit Tourette-Syndrom nicht angewendet werden, weil bei dieser Erkrankung ein negatives Nutzen-Risiko-Verhältnis vorliegt (siehe Abschnitt 5.1).

Art der Anwendung

Die Tabletten sollten zu oder unabhängig von den Mahlzeiten mit Wasser eingenommen werden.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Wird Glepark einem Patienten mit Morbus Parkinson mit beeinträchtigter Nierenfunktion verschrieben, sollte die Dosierung entsprechend der Angaben in Abschnitt 4.2 reduziert werden.

Halluzinationen

Halluzinationen sind bekannte Nebenwirkungen bei einer Behandlung mit Dopaminagonisten und Levodopa. Die Patienten sollten darüber informiert werden, dass (meist visuelle) Halluzinationen auftreten können (siehe Abschnitt 4.8).

Dyskinesien

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m fortgeschrittenen Stadium des Morbus Parkinson können unter der Kombinationstherapie mit Levodopa während der Initialbehandlung mit Pramipexol Dyskinesien vorkommen.Wenn sie auftreten, sollte die Levodopa-Dosis reduziert werden.

Plötzliches Einschlafen und Somnolenz

Pramipexol wird mit übermäßiger Schläfrigkeit (Somnolenz) und plötzlichem Einschlafen in Verbindung gebracht, insbesondere bei Parkinson-Patienten.Plötzliches Einschlafen während Alltagsaktivitäten, manchmal ohne Wahrnehmung von Warnzeichen, wurde gelegentlich berichtet.Patienten müssen darüber informiert sein und unterrichtet werden, beim Führen von Kraftfahrzeugen oder Bedienen von Maschinen während der Behandlung mit Pramipexol Vorsicht walten zu lassen.Patienten, die über Somnolenz und/oder Episoden plötzlichen Einschlafens berichten, müssen vom Führen eines Kraftfahrzeuges oder Bedienen von Maschinen während der Behandlung mit Glepark absehen.Darüber hinaus ist eine Dosisreduktion oder eine Beendigung der Therapie zu erwägen. Wegen möglicher additiver Effekte wird zu erhöhter Vorsicht geraten, wenn Patienten andere sedierende Arzneimittel oder Alkohol in Kombination mit Pramipexol einnehmen (siehe Abschnitt 4.5, 4.7 und Abschnitt 4.8).

Störungen der Impulskontrolle und zwanghafte Verhaltensweisen

Die Patienten müssen regelmäßig auf die Entwicklung von Impulskontrollstörungen hin überwacht werden. Patienten und deren Betreuer müssen darauf aufmerksam gemacht werden, dass bei Patienten, die mit Dopaminagonisten einschließlich Pramipexol behandelt werden, Verhaltensauffälligkeiten im Sinne von Impulskontrollstörungen wie pathologisches Spielen, gesteigerte Libido, Hypersexualität, übermäßiges Einkaufen oder Geldausgeben, Essattacken oder Esssucht auftreten können. Eine Dosisreduktion oder schrittweises Absetzen sollte in Betracht gezogen werden, wenn diese Symptome auftreten.

Patienten mit psychotischen Störungen

Patienten mit psychotischen Störungen sollten mit Dopaminagonisten nur behandelt werden, wenn der mögliche Nutzen die Risiken überwiegt.

Die gleichzeitige Gabe von antipsychotischen Arzneimitteln und Pramipexol sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5).

Augenärztliche Kontrollen

Augenärztliche Untersuchungen werden in regelmäßigen Abständen empfohlen, oder wenn Sehstörungen auftreten.

Schwere kardiovaskuläre Erkrankung

Im Falle einer schweren kardiovaskulären Erkrankung ist Vorsicht geboten.Wegen des allgemeinen Risikos eines lagebedingten Blutdruckabfalls bei dopaminerger Therapie ist es empfehlenswert, den Blutdruck besonders am Anfang der Therapie zu kontrollieren.

Malignes neuroleptisches Syndrom

Symptome, die auf ein malignes neuroleptisches Syndrom hinweisen, sind im Zusammenhang mit dem plötzlichen Absetzen einer dopaminergen Therapie berichtet worden (siehe Abschnitt 4.2).

Augmentation

In der Fachliteratur gibt es Hinweise darauf, dass die Behandlung des Restless-Legs-Syndroms mit dopaminergen Arzneimitteln zu einer Augmentation führen kann.Eine Augmentation bedeutet, dass die Symptome früher am Abend (oder sogar am Nachmittag) auftreten, dass vermehrt Symptome auftreten, und dass von den Symptomen weitere Extremitäten betroffen sind.Die Augmentation wurde in einer kontrollierten klinischen Studie über 26 Wochen gesondert untersucht. Bei 11,8 % der Patienten in der Pramipexol-Gruppe (N=152) und 9,4 % der Patienten in der Plazebo-Gruppe (N=149) trat eine Augmentation auf. Eine Kaplan-Meier-Analyse der Zeit bis zum Auftreten einer Augmentation zeigte zwischen der Pramipexol‑ und der Plazebo-Gruppe keinen signifikanten Unterschied.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Plasmaproteinbindung

Pramipexol ist in sehr geringem Maße (< 20 %) an Plasmaproteine gebunden und wird im Menschen nur geringfügig metabolisiert. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln, die die Plasmaproteinbindung oder die Biotransformation beeinflussen, sind daher unwahrscheinlich.Da Anticholinergika hauptsächlich metabolisch ausgeschieden werden, ist die Möglichkeit einer Wechselwirkung begrenzt, obwohl eine Wechselwirkung mit Anticholinergika nicht untersucht wurde. Es gibt keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen mit Selegilin und Levodopa.

Inhibitoren bzw. Kompetitoren des aktiven renalen Eliminationswegs

Cimetidin reduziert die renale Clearance von Pramipexol um annähernd 34 %, wahrscheinlich durch Hemmung des kationischen sekretorischen Transportsystems der renalen Tubuli. Deshalb können Arzneimittel, die die aktive renale Tubulussekretion hemmen oder auf diesem Wege ausgeschieden werden, wie z.B. Cimetidin, Amantadin, Mexiletin, Zidovudin, Cisplatin, Chinin und Procainamid, die mit Pramipexol interagieren, zu einer reduzierten Clearance von Pramipexol führen. Eine Reduzierung der Pramipexoldosis sollte in Betracht gezogen werden, wenn diese Arzneimittel zusammen mit Glepark verabreicht werden.

Kombination mit Levodopa

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ei kombinierter Gabe von Glepark und Levodopa wird empfohlen, während einer Dosiserhöhung von Glepark die Levodopa-Dosis zu verringern und die Dosierung anderer Antiparkinson-Therapeutika konstant zu halten.

Wegen möglicher additiver Effekte wird zu erhöhter Vorsicht geraten, wenn Patienten andere sedierende Arzneimittel oder Alkohol in Kombination mit Pramipexol einnehmen (siehe Abschnitt 4.4, 4.7 und 4.8).

Antipsychotische Arzneimittel

Die gleichzeitige Gabe von antipsychotischen Arzneimitteln und Pramipexol sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4), z. B. wenn antagonistische Wirkungen erwartet werden können.

4.6 Fertilität,Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Die Auswirkungen auf Schwangerschaft und Stillzeit wurden beim Menschen nicht untersucht. Bei Ratten und Kaninchen erwies sich Pramipexol als nicht teratogen, war aber in maternal-toxischen Dosen bei der Ratte für den Embryo toxisch (siehe Abschnitt 5.3).Glepark sollte in der Schwangerschaft nicht verwendet werden, es sei denn die Therapie ist unbedingt erforderlich, d.h. der mögliche Nutzen rechtfertigt das potentielle Risiko für den Fetus.

Stillzeit

Da Glepark beim Menschen die Prolaktin-Sekretion inhibiert, ist eine Hemmung der Laktation zu erwarten.Der Übertritt von Glepark in die Muttermilch wurde an Frauen nicht untersucht. Bei Ratten war die Konzentration des radioaktiv markierten Wirkstoffs in der Milch höher als im Plasma.

Da keine Daten von klinischen Studien am Menschen vorliegen, sollte Glepark während der Stillzeit nicht eingenommen werden. Ist eine Anwendung unumgänglich, sollte abgestillt werden.

Fertilität

Es liegen keine Daten beim Menschen oder aus vorklinischen Untersuchungen zur Fertilität vor.

In tierexperimentellen Studien beeinflusste Pramipexol den weiblichen Zyklus und verringerte die weibliche Fertilität – wie von einem Dopaminagonisten zu erwarten ist. Allerdings zeigten diese Untersuchungen keinen Hinweis auf eine direkte oder indirekte schädliche Wirkung hinsichtlich männlicher Fertilität.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Glepark kann einen großen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben.

Halluzinationen oder Müdigkeit können auftreten.

Patienten, die mit Glepark behandelt werden und über Somnolenz und/oder plötzliches Einschlafen berichten, müssen angewiesen werden, kein Kraftfahrzeug zu führen oder andere Tätigkeiten auszuüben, bei denen eine Beeinträchtigung der Aufmerksamkeit sie selbst oder andere dem Risiko schwerwiegender Verletzungen oder Lebensgefahr aussetzt (z. B. Bedienen von Maschinen), bis diese wiederkehrenden Einschlafereignisse und Schläfrigkeit nicht mehr auftreten (siehe auch Abschnitte 4.4, 4.5 und 4.8)

4.8 Nebenwirkungen

Bekannte Nebenwirkungen

Die folgenden Nebenwirkungen können unter Anwendung von Glepark auftreten: abnorme Träume, Amnesie, Verhaltensauffälligkeiten im Sinne von Impulskontrollstörungen und zwanghaftem Verhalten, wie Essattacken, Kaufzwang, Hypersexualität und Spielsucht, Herzversagen, Verwirrtheit, Obstipation, Wahnvorstellungen, Schwindel, Dyskinesien, Dyspnoe, Müdigkeit, Halluzinationen, Kopfschmerzen, Schluckauf, Hyperkinesie, Hyperphagie, Hypotonie, Schlaflosigkeit, Störungen der Libido, Übelkeit, Wahn, periphere Ödeme, Pneumonie, Pruritus, Hautausschlag und andere Überempfindlichkeitsreaktionen, Ruhelosigkeit, Somnolenz, plötzliches Einschlafen, Synkope, Sehstörungen einschließlich Doppeltsehen, verschwommenem Sehen und verringerter Sehschärfe, Erbrechen, Gewichtsabnahme einschließlich vermindertem Appetit, Gewichtsanstieg.

Basierend auf der Analyse von gepoolten plazebo-kontrollierten Studien mit insgesamt 1923 Patienten unter Pramipexol und 1354 Patienten unter Plazebo, wurden Nebenwirkungen in beiden Gruppen häufig berichtet.63 % der Patienten unter Pramipexol und 52 % der Patienten unter Plazebo berichteten wenigstens eine Nebenwirkung.

Tabelle 1 und 2zeigt die Häufigkeit von Nebenwirkungen in plazebo-kontrollierten klinischen Studien bei Morbus Parkinson und beim Restless-Legs-Syndrom. Die in dieser Tabelle berichteten Nebenwirkungen sind die Ereignisse, die bei 0,1 % oder mehr der Patienten unter Pramipexol Behandlung auftraten und die signifikant häufiger von Patienten unter Pramipexol berichtet wurden als unter Plazebo, oder in denen die Ereignisse als klinisch relevant erachtet wurden. Die meisten Nebenwirkungen waren jedoch leicht bis mittelgradig, traten üblicherweise zu Therapiebeginn auf und zeigten meist die Tendenz, im Verlauf der Therapie abzunehmen.

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nnerhalb der Systemorganklassen wurden die Nebenwirkungen entsprechend ihrer Häufigkeit (erwartete Zahl der Patienten, bei denen die Reaktion eintritt) in folgende Kategorien aufgelistet:

Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)

Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Häufigste Nebenwirkungen bei Patienten mit Morbus Parkinson

Die am häufigsten (≥ 5 %) berichteten Nebenwirkungen bei Patienten mit Morbus Parkinson unter Pramipexol verglichen mit Plazebo waren Übelkeit, Dyskinesien, Hypotonie, Schwindel, Somnolenz, Schlaflosigkeit, Obstipation, Halluzinationen, Kopfschmerzen und Müdigkeit.Die Inzidenz für Somnolenz ist bei Tagesdosen über 1,5 mg Pramipexol-Salz erhöht (siehe Abschnitt 4.2).Eine häufiger auftretende Nebenwirkung bei Kombination mit Levodopa war Dyskinesie.Hypotonie kann zu Behandlungsbeginn auftreten, besonders dann, wenn die Dosistitration von Pramipexol zu schnell erfolgt.

Tabelle 1: Morbus Parkinson

¹Diese Nebenwirkung wurde nach der Markteinführung beobachtet. Mit 95%iger Sicherheit ist die Häufigkeitskategorie nicht höher als gelegentlich, sondern kann niedriger sein. Eine präzise Häufigkeitsschätzung ist nicht möglich, da diese Nebenwirkung nicht in einer Datenbank für klinische Studien bei 2762 Patienten mit Morbus Parkinson, die mit Pramipexol behandelt wurden, auftrat.

Häufigsten Nebenwirkungen bei Patienten mit Restless-Legs-Syndrom

Die am häufigsten (≥ 5 %) berichteten Nebenwirkungen bei mit Pramipexol behandelten Patienten mit Restless-Legs-Syndromim Vergleich zu Plazebo waren Übelkeit, Kopfschmerzen, Schwindel und Müdigkeit. Übelkeit und Müdigkeit wurden bei mit Pramipexol behandelten weiblichen Patienten häufiger (20,8 % bzw. 10,5 %) berichtet als bei männlichen Patienten (6,7 % bzw. 7,3 %).

Tabelle 2: Restless-Legs-Syndrom

Systemorganklasse	Nebenwirkung
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Gegentlich	Pneumonie1
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig	Abnorme Träume, Schlaflosigkeit
Gelegentlich	Verhaltensauffälligkeiten im Sinne von Impulskontrollstörungen und zwanghaftem Verhalten, wie z.B. Essatacken, Kaufzwang, Hypersexualität und Spielsucht1, Wahnvorstellungen1 ,Verwirrtheit, Wahnvorstellungen1, Halluzinationen, Hyperphagie1, Störungen der Libido, Wahn1, Ruhelosigkeit
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig	Schwindel, Kopfschmerzen, Somnolenz
Gelegentlich	Amnesie1, Dyskinesie, Hyperkinesie1,Plötzliches Einschlafen, Synkope
Augenerkrankungen
Gelegentlich	Sehstörungen einschließlich Doppeltsehen, verschwommener Sehens und verminderter Sehschärfe
Herzerkrankungen
Gelegentlich	Herzversagen1
Gefäßerkrankungen
Gelegentlich	Hypotonie
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Gelegentlich	Dyspnoe, Schluckauf
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig	Übelkeit
Häufig	Obstipation, Erbrechen
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Gelegentlich	Überempfindlichkeit, Pruritus, Hautausschlag
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig	Müdigkeit
Gelegentlich	Periphere Ödeme
Untersuchungen
Gelegentlich	Gewichtsabnahme einschließlich vermindertem Appetit, Gewichtszunahme

¹Diese Nebenwirkung wurde nach der Markteinführung beobachtet. Mit 95%iger Sicherheit ist die Häufigkeitskategorie nicht höher als gelegentlich, sondern kann niedriger sein. Eine präzise

Häufigkeitsschätzung ist nicht möglich, da diese Nebenwirkung nicht in einer Datenbank für

Klinische Studien bei 1395 Patienten mit Restless-Legs-Syndrom, die mit

Pramipexol behandelt wurden, auftrat.

Somnolenz

Pramipexol wurde häufig mit Somnolenz und gelegentlich mit exzessiver Tagesmüdigkeit und plötzlichem Einschlafen in Verbindung gebracht. (Siehe auch Abschnitt 4.4).

Störungen der Libido

Die Anwendung von Pramipexol kann gelegentlich mit Störungen der Libido (Zunahme oder Abnahme) verbunden sein.

Impulskontrollstörungen und zwanghafte Verhaltensweisen

Bei Patienten, die mit Dopaminagonisten einschließlich Pramipexol behandelt wurden, können pathologisches Spielen (Spielsucht), gesteigerte Libido, Hypersexualität, übermäßiges Einkaufen oder Geldausgeben, Essattacken und Esssucht auftreten. (siehe auch Abschnitt 4.4 „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“).

In einer retrospektiven Querschnitts‑und Fallkontroll-Screeningstudie unter Beteiligung von 3090 Patienten mit Morbus Parkinson wurden während der letzten 6 Monate bei 13,6 % aller Patienten unter Behandlung mit dopaminergen oder nicht-dopaminergen Substanzen Anzeichen einer Impulskontrollstörung festgestellt. Beobachtet wurden Spielsucht, Kaufzwang, Essattacken und zwanghaftes sexuelles Verhalten (Hypersexualität). Mögliche unabhängige Risikofaktoren für Impulskontrollstörungen umfassten die Behandlung mit dopaminergen Substanzen, insbesondere in höheren Dosen, niedrigeres Lebensalter (≤ 65 Jahre), Ehelosigkeit und eine selbst berichtete Familienanamnese von Spielsucht.

Herzversagen

In klinischen Studien und Erfahrungen nach der Markteinführung wurde Herzversagen bei Patienten mit Pramipexol berichtet. In einer pharmakoepidemiologischen Studie war die Anwendung von Pramipexol im Vergleich zur Nicht-Einnahme von Pramipexol mit einem erhöhten Risiko für Herzversagen assoziiert (beobachtetes Risikoverhältnis 1,86; 95 % -Konfidenzintervall: 1,21 bis 2,85).

4.9 Überdosierung

Klinische Erfahrungen mit massiver Überdosierung liegen nicht vor.Zu erwarten sind Nebenwirkungen, die mit dem pharmakodynamischen Profil von Dopaminagonisten zusammenhängen, wie Übelkeit, Erbrechen, Hyperkinesie, Halluzinationen, Agitation und Hypotonie.

Ein Antidot zur Behandlung einer Überdosierung von Dopaminagonisten ist nicht bekannt. Treten Symptome einer zentralnervösen Stimulation auf, so kann die Verabreichung eines Neuroleptikums angezeigt sein. Zur Behandlung der Überdosierung können neben Magenspülungen, intravenöser Flüssigkeitsgabe, Gabe von Aktivkohle und EKG-Überwachungerforderlich sein.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Dopaminagonist, Antiparkinsonmittel

ATC-Code: N04B-C05

Pramipexol ist ein Dopaminagonist, der mit hoher Selektivität und Spezifität an Dopaminrezeptoren der D2-Subfamilie, hier bevorzugt an die D3-Rezeptoren bindet. Pramipexol besitzt eine volle intrinsische Wirksamkeit.

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ramipexol verringert die motorischen Störungen des Parkinsonismus durch Stimulierung der Dopaminrezeptoren im Corpus striatum. Tierversuche zeigten, dass Pramipexol die Synthese, Freigabe und den Turnover des Dopamins hemmt.

Der Wirkmechanismus von Pramipexol bei der Behandlung des Restless-Legs-Syndroms ist nicht bekannt. Neuropharmakologische Hinweise deuten darauf hin, dass das primäre dopaminerge System betroffen ist.

Untersuchungen an Probanden zeigten eine dosisabhängige Verringerung der Prolaktinkonzentration. In einer klinischen Studie mit gesunden Probanden, bei denen die Titration mit Pramipexol-Retardtabletten rascher als empfohlen (alle 3 Tage) bis auf 3,15 mg Pramipexol-Base (4,5 mg des Pramipexol-Salzes) pro Tag erfolgte, wurden Anstieg von Blutdruck und Pulsfrequenz beobachtet. Dieser Effekt wurde in Studien an Patienten nicht beobachtet.

Klinische Studien bei Morbus Parkinson

Glepark lindert die Anzeichen und Symptome der idiopathischen Parkinson-Krankheit.

Plazebo-kontrollierte klinische Studien umfassten etwa 1 800 Patienten (Stadium I-V nach Hoehn und Yahr), die mit Pramipexol behandelt wurden. Von diesen waren etwa 1 000 in fortgeschrittenen Erkrankungsstadien; sie erhielten eine begleitende Therapie mit Levodopa und litten an motorischen Störungen.

In den kontrollierten klinischen Studien blieb die Wirksamkeit im Frühstadium und im fortgeschrittenen Stadium des Morbus Parkinson von Pramipexol ca. 6 Monate erhalten. In offenen Langzeitstudien, die mehr als 3 Jahre andauerten, gab es keine Anzeichen einer abnehmenden Wirksamkeit.

In einer kontrollierten, doppelblinden klinischen Studie über 2 Jahre zeigte eine Erstbehandlung mit Pramipexol verglichen mit einer Erstbehandlung mit Levodopa eine jeweils signifikante Verzögerung des Einsetzen und Reduzierung der Häufigkeit von motorischen Komplikationen.Diese Verzögerung der motorischen Komplikationen durch Pramipexol ist abzuwägen gegen eine stärkere Verbesserung der motorischen Funktion durch Levodopa (bezogen auf die mittlere Änderung auf der UPDRS-Skala).Die Gesamthäufigkeit von Halluzinationen und Somnolenz war während Einstellungsphase mit Pramipexol allgemein höher, während der Dauerbehandlung gab es jedoch keinen signifikanten Unterschied.Diese Punkte sollten zu Beginn einer Pramipexol-Behandlung von Patienten mit Morbus Parkinson in Betracht gezogen werden.

Die europäische Arzneimittel-Agentur hat Pramipexol von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Gruppierungen bei Morbus Parkinson freigestellt (siehe Abschnitt 4.2 über Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Klinische Studien bei Restless-Legs-Syndrom

Die Wirksamkeit von Pramipexol wurde in vier plazebokontrollierten klinischen Studien bei etwa 1000 Patienten mit mäßigem bis sehr schwerem idiopathischem Restless-Legs-Syndrom untersucht.

Die mittleren Veränderungen des Ausgangswerts im Bewertungsbogen zum Restless-Legs-Syndrom (IRLS) sowie in der Clinical Global Impression Improvement Scale (CGI-I) waren primäre Wirksamkeitskriterien. Für beide primäre Endpunkte wurden statistisch signifikante Unterschiede für die Pramipexol-Gruppen mit den Dosierungen 0,25 mg, 0,5 mg und 0,75 mg Pramipexol-Salz im Vergleich zu Plazebo beobachtet. Nach einer Behandlung über 12 Wochen kam es zu einer Verbesserung des Ausgangswertes des IRLS-Scores von 23,5 auf 14,1 Punkte für Plazebo und 23,4 auf 9,4 Punkte für Pramipexol (Dosisgruppen kombiniert). Die angepasste mittlere Differenz betrug ‑4,3 Punkte (KI 95 % -6,4; -2,1 Punkte, p-Wert < 0,0001). Die CGI-I-Ansprechraten (verbessert, sehr stark verbessert) betrugen 51,2 % und 72,0 % für Plazebo bzw. Pramipexol (Differenz 20 %; KI 95 %: 8,1 %; 31,8 %, p < 0,0005). Eine Wirksamkeit wurde unter 0,088 mg Pramipexol-Base (0,125 mg Pramipexol-Salz) pro Tag nach der ersten Behandlungswoche beobachtet.

In einer plazebokontrollierten 3-wöchigen polysomnographischen Studie reduzierte Pramipexol die Anzahl der periodischen Beinbewegungen während des Liegens im Bett signifikant.

Die längerfristige Wirksamkeit wurde in einer plazebokontrollierten klinischen Studie untersucht. Nach 26 Behandlungswochen fand sich eine korrigierte mittlere Reduktion der IRLS-Gesamtbewertung um 13,7 Punkte in der Pramipexol‑ beziehungsweise 11,1 Punkte in der Plazebo-Gruppe mit einem statistisch signifikanten (p=0,008) mittleren Behandlungsunterschied von ‑2,6. Die CGI-I-Responderraten (deutlich gebessert, sehr deutlich gebessert) betrugen 50,3 % (80/159) für Plazebo beziehungsweise 68,5 % (111/162) für Pramipexol (p=0,001). Dies entspricht einer notwendigen Anzahl der Behandlungen (NNT) von 6 Patienten (95 % CI:3,5 bis 13,4).

Die europäische Arzneimittel-Agentur hat Pramipexol von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Gruppierungen bei Restless-Legs-Syndrom zurückgestellt (siehe Abschnitt 4.2 über Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Klinische Studie bei Tourette-Syndrom

Die Wirksamkeit von Pramipexol (0,0625–0,5 mg/Tag) beim Tourette-Syndrom wurde bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 bis 17 Jahren in einer 6-wöchigen doppelblinden, randomisierten, plazebo-kontrollierten Studie mit flexibler Dosierung untersucht. Insgesamt 63 Patienten wurden randomisiert (43 Pramipexol, 20 Plazebo). Der primäre Endpunkt war eine Änderung des Ausgangswertes auf der TTS-Skala (Gesamt Tick-Skala = Total Tic Score) der YGTSS (Yale Global Tic Schweregrad Skala). Im Vergleich zu Plazebo wurde für Pramipexol kein Unterschied beobachtet, weder bezüglich des primären Endpunktes noch für einen der sekundären Wirksamkeits-Endpunkte einschließlich YGTSS-Gesamtwert, PGI-I (Patient Global Impression of Improvement), CGI-I (Clinical Global Impression of Improvement) oder CGI-S (Clinical Global Impression of Severety of Illness). Zu Nebenwirkungen, welche mindestens in 5 % der Patienten in der Pramipexol-Gruppe auftraten und häufiger bei den mit Pramipexol behandelten Patienten als in der Plazebo-Gruppe waren, gehörten: Kopfschmerzen (27,9 %, Plazebo 25,0 %), Somnolenz (7,0 %, Plazebo 5,0 %), Übelkeit (18,6 %, Plazebo 10,0 %), Erbrechen (11,6 %, Plazebo 0,0 %), Oberbauchbeschwerden (7,0 %, Plazebo 5,0 %), orthostatische Hypotonie (9,3 %, Plazebo 5,0 %), Muskelschmerzen (9,3 %, Plazebo 5,0 %), Schlafstörungen (7,0 %, Plazebo 0,0 %), Dyspnoe (7,0 %, Plazebo 0,0 %), und Infektionen der oberen Atemwege (7,0 %, Plazebo 5,0 %). Andere signifikante unerwünschte Ereignisse, welche bei Patienten, die Pramipexol erhielten, zum Abbruch der Einnahme der Studienmedikation führten, waren Verwirrtheit, Sprechstörung und eine Verschlechterung der Beschwerden (siehe Abschnitt 4.2).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Nach oraler Applikation wird Pramipexol rasch und vollständig resorbiert. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt > 90 %. Maximale Plasmakonzentrationen treten nach 1 - 3 Stunden auf. Bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme verringert sich zwar die Resorptionsrate, die Gesamtresorption von Pramipexol bleibt jedoch gleich. Pramipexol verfügt über eine lineare Kinetik. Die Plasmaspiegel weisen je nach Patient nur geringe interindividuelle Schwankungen auf.

B

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eim Menschen ist die Proteinbindung von Pramipexol sehr gering (< 20 %). Das Verteilungsvolumen ist groß (400 l).Bei Ratten wurde eine hohe Wirkstoffkonzentration im Gehirn festgestellt (ca. das 8-fache der Plasmakonzentration).

Pramipexolwird beim Menschen nur in sehr geringem Maßemetabolisiert.

Die renale Exkretion von unverändertem Pramipexol stellt den wesentlichsten Eliminationsweg dar. Etwa 90 % des ¹⁴C-markierten Arzneimittels werden über die Nieren ausgeschieden, weniger als 2 % finden sich in den Fäzes. Die Gesamt-Clearance von Pramipexol beträgt ca. 500 ml/min und die renale Clearance beträgt etwa 400 ml/min. Die Eliminationshalbwertszeit (t½) variiert zwischen 8 Stunden bei jüngeren Patienten und 12 Stunden bei älteren Menschen.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Studien zur Toxizität bei wiederholter Verabreichung zeigten, dass Pramipexol hauptsächlich auf das ZNS und die weiblichen Fortpflanzungsorgane eine funktionale Wirkung ausübte, die wahrscheinlich aus einem überschießenden pharmakodynamischen Effekt des Arzneimittels resultierte.

Eine Abnahme des diastolischen und systolischen Blutdrucks und der Herzfrequenz wurden beim Minischwein beobachtet. Eine Tendenz zur Blutdruck senkenden Wirkung wurde beim Affen festgestellt.

Die potentiellen Wirkungen von Pramipexol auf die Fortpflanzungsfähigkeit wurden an Ratten und Kaninchen untersucht.Bei Ratten und Kaninchen erwies sich Pramipexol als nicht teratogen, war aber in maternal-toxischen Dosen der Ratte für den Embryo toxisch. Wegen der Auswahl der Tierart und der limitierten untersuchten Parametern konnten die Nebenwirkungen von Pramipexol auf Schwangerschaft und männliche Fruchtbarkeit nicht ausreichend geklärt werden.

Eine Verzögerung der sexuellen Entwicklung (z.B. Vorhautablösung, vaginale Durchgängigkeit) wurde bei Ratten beobachtet. Die Bedeutung dieser Befunde für den Menschen ist nicht bekannt.

Pramipexol zeigte keine Genotoxizität. In einer Karzinogenitätsstudie entwickelten männliche Ratten Hyperplasien und Adenome der Leydig-Zellen, was mit dem prolaktinhemmenden Effekt von Pramipexol erklärt werden kann.Dieser Befund ist für den Menschen klinisch nicht relevant.Dieselbe Studie zeigte auch, dass Pramipexol bei einer Dosierung von 2 mg/kg (der Salzform) und höher mit einer Retinadegeneration bei Albinoratten assoziiert war.Letzteres wurde bei pigmentierten Ratten nicht beobachtet, auch nicht in einer 2 Jahre dauernden Karzinogenitätsstudie bei Albinomäusen oder anderen untersuchten Spezies.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Mannitol (E421)

Maisstärke

Povidon K30 (E 1201)

Hochdisperses Siliciumdioxid

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) (E470b)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Aluminium/Aluminium-Blisterpackung

Packungsgrößen: 30, 100 Tabletten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Keine besonderen Anforderungen.

7. Inhaber der Zulassung

Glenmark Generics (Europe) Ltd, Laxmi House, 2-B Draycott Avenue, Kenton, Harrow, Middx, HA3 OBU. Vereinigtes Königreich

8. Zulassungsnummer(n)

72059.00.00 (0,088 mg Tabletten)

72060.00.00 (0,18 mg Tabletten)

72061.00.00 (0,35 mg Tabletten)

72062.00.00 (0,7 mg Tabletten)

9. Datum der Erteilung der Zulassung / Verlängerung der Zulassung

05/07/2009

10. Stand der Information

November 2012