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1. Bezeichnung des Arzneimittels

Glibenclamid dura 3,5 mg Tabletten

Wirkstoff: Glibenclamid

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

1 Tablette enthält 3,5 mg Glibenclamid

Hilfsstoffe siehe unter Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Tabletten

4. Klinische Angaben

Anwendungsgebiete
- Nicht-insulinabhängiger Diabetes mellitus bei Erwachsenen (NIDDM, Typ 2), wenn andere Maßnahmen wie konsequente Einhaltung der Diabetes-Diät, Gewichtsreduktion bei Übergewicht, ausreichende körperliche Betätigung nicht zu einer befriedigenden Einstellung des Blutglucosespiegels geführt haben.

Glibenclamid dura 3,5 mg kann als Monotherapie oder in Kombination mit Metformin verwendet werden.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die Einstellung des Patienten auf Glibenclamid dura 3,5 mg darf nur durch den Arzt vorgenommen werden und muss zusammen mit der Diäteinstellung erfolgen. Die Dosierung richtet sich nach dem Ergebnis der Stoffwechseluntersuchung (Blut- und Harnzucker).

Es wird empfohlen, die Therapie mit einer möglichst niedrigen Dosierung zu beginnen. Dies gilt vor allem bei Patienten mit besonderer Neigung zu Hypoglykämien oder einem Körpergewicht unter 50 kg.

Ersteinstellung

Die Therapie sollte einschleichend eingeleitet werden, beginnend mit einer möglichst niedrigen Dosierung:

Bei unzureichender Stoffwechsellage soll die Dosis schrittweise - im Abstand von einigen Tagen bis etwa eine Woche - auf die therapeutisch erforderliche tägliche Dosis erhöht werden bis

Umstellung von anderen Arzneimitteln zur Senkung des Blutzuckers:

Die Umstellung von einem anderen oralen Antidiabetikum auf Glibenclamid dura 3,5 mg sollte vorsichtig erfolgen, beginnend mit:

Dosisanpassung:

Bei älteren Patienten, geschwächten oder unterernährten Patienten sowie bei Patienten mit gestörter Nieren- oder Leberfunktion ist die Initial- und Erhaltungsdosis aufgrund der Gefahr einer Hypoglykämie zu reduzieren. Eine Dosiskorrektur ist ferner zu erwägen bei Änderungen des Körpergewichts oder des Lebensstils des Patienten.

Kombination mit anderen blutzuckersenkenden Arzneimitteln:

In begründeten Fällen kann die zusätzliche Gabe von Glitazonen (Rosiglitazon, Pioglitazon) bei Patienten mit Metformin-Unverträglichkeit angezeigt sein.

Glibenclamid dura 3,5 mg kann auch mit nicht-insulinfreisetzenden oralen Antidiabetika (Guarmehl oder Acarbose) kombiniert werden.

Bei beginnendem Sekundärversagen kann eine Kombinationsbehandlung mit Insulin versucht werden. Kommt die körpereigene Insulinausschüttung vollständig zum Versiegen, ist eine Insulinmonotherapie angezeigt.

Art und Dauer der Anwendung

Die Tabletten sind unzerkaut mit ausreichend Flüssigkeit (vorzugsweise ein Glas Wasser) vor der Mahlzeit einzunehmen.

Bei einer Tagesdosis von mehr als 2 Tabletten Glibenclamid dura 3,5 mg em-pfiehlt es sich, die Gesamtmenge im Verhältnis 2:1 auf eine Morgen- und Abendgabe aufzuteilen.

Die Einnahme zum jeweils gleichen Zeitpunkt ist wichtig. Einnahmefehler, wenn z. B. vergessen wurde, die Tabletten einzunehmen, dürfen niemals durch eine erhöhte Tabletten einnahme ausgeglichen werden.

Die Dauer der Anwendung richtet sich nach dem Verlauf der Erkrankung. Stoffwechselkontrollen sollen in den empfohlenen regelmäßigen Abständen durchgeführt werden.

Insbesondere sind Blut- und Harnzucker regelmäßig zu kontrollieren; zusätzlich werden Kontrollen von HbA1c und/oder Fruktosamin sowie von weiteren Parametern (z.B. Blutfettwerten) empfohlen.

4.3 Gegenanzeigen

Glibenclamid dura 3,5 mg darf nicht angewandt werden:

• bei schweren Leberfunktionsstörungen

• bei schwerer Einschränkung der Nierenfunktion

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

• der Patient ist anzuweisen, bei Auftreten anderer Erkrankungen während der Therapie mit Glibenclamid dura 3,5 mg unverzüglich den behandelnden Arzt zu Rate zu ziehen und bei Arztwechsel (z.B. im Rahmen eines Krankenhausaufenthalts, nach einem Unfall, bei Erkrankung im Urlaub) den behandelnden Arzt auf die bestehende Zuckerkrankheit hinzuweisen

• Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Glibenclamid dura 3,5 mg nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Die gleichzeitige Einnahme anderer Arzneimittel kann die Wirkung von Glibenclamid dura 3,5 mg verstärken oder vermindern. Andere Arzneimittel dürfen daher nur mit Einverständnis des behandelnden Arztes eingenommen werden.

Hypoglykämische Reaktionen als Ausdruck einer Wirkungsverstärkung des Arzneimittels können auftreten bei gleichzeitiger Behandlung mit:

• oralen Antidiabetika und Insulin

• ACE-Hemmern

• anabolen Steroiden und männlichen Sexualhormonen

• Antidepressiva (wie z. B. Fluoxetin, MAO-Hemmer)

• Betarezeptorenblockern

• Chinolon-Derivaten

• Chloramphenicol

• Clofibrat und Analoga

• Cumarin-Derivaten

• Disopyramid

• Fenfluramin

• Miconazol

• Paraaminosalycylsäure

• Pentoxifyllin, parenteral hochdosiert

• Perhexilin

• Pyrazolonderivaten

• Probenecid

• Salicylaten

• Sulfonamiden

• Tetracyclinen

• Tritoqualin

• Zytostatika vom Cyclophosphamidtyp.

Unter Betarezeptorenblockern, Clonidin, Guanethidin und Reserpin kann die Wahrnehmung der Warnzeichen einer Unterzuckerung beeinträchtigt werden.

Hyperglykämische Reaktionen als Ausdruck einer Wirkungsabschwächung des Arzneimittels können auftreten bei gleichzeitiger Behandlung mit:

• Acetazolamid

• Betarezeptorenblockern

• Barbituraten

• Diazoxid

• Diuretika

• Glucagon

• Isoniazid

• Kortikoiden

• Nicotinaten

• Phenothiazin-Derivaten

• Phenytoin

• Rifampizin

• Schilddrüsenhormonen

H₂-Rezeptor-Antagonisten, Clonidin und Reserpin können sowohl eine Abschwächung als auch eine Verstärkung der blutzuckersenkenden Wirkung verursachen.

Pentamidin kann in Einzelfällen zu schwerer Hypoglykämie
oder Hyperglykämie führen.

Die Wirkung von Cumarinderivaten kann verstärkt oder abgeschwächt werden.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft:

Glibenclamid dura 3,5 mg darf während der Schwangerschaft nicht eingenommen werden. Da orale Antidiabetika den Blutzucker nicht so zuverlässig regulieren wie Insulin, sind sie für die Behandlung eines Diabetes in der Schwangerschaft grundsätzlich ungeeignet.

In der Schwangerschaft ist die Diabeteseinstellung mit Insulin die Therapie der Wahl. Nach Möglichkeit sollten orale Antidiabetika schon vor einer geplanten Schwangerschaft abgesetzt und durch Insulin ersetzt werden.

Stillzeit:

Da nicht bekannt ist, ob Glibenclamid dura 3,5 mg in die Muttermilch übergeht, darf Glibenclamid dura 3,5 mg während der Stillzeit nicht eingenommen werden. Stillende Patientinnen sollten zur Diabeteseinstellung mit Insulin behandelt werden oder abstillen.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Eine Hypoglykämie kann die Konzentrations- und Reaktionsfähigkeit eines Patienten herabsetzen. Dies kann in Situationen, in denen diese Fähigkeiten von besonderer Bedeutung sind (z.B. beim Fahren eines Autos oder beim Bedienen von Maschinen) ein Risiko darstellen. Dem Patienten sollte geraten werden, Vorsichtsmaßnahmen zur Vermeidung von Hypoglykämien beim Führen von Kraftfahrzeugen zu treffen. Dies ist bei Patienten mit häufigen Hypoglykämie-Episoden oder verringerter oder fehlender Wahrnehmung von Hypoglykämie-Warnsymptomen besonders wichtig. In diesen Fällen sollte überdacht werden, ob das Führen eines Kraftfahrzeuges ratsam ist.

4.8 Nebenwirkungen

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig (>1/100,<1/10)

Diese kann bei Glibenclamid protrahiert verlaufen und zu schwerer Hypoglykämie mit lebensbedrohlichem Koma führen. Bei sehr schleichendem Verlauf einer Hypoglykämie, bei einer autonomen Neuropathie oder bei einer sympatholytischen Begleittherapie (siehe Abschnitt 4.5 Wechselwirkungen) können die typischen Warnsymptome abgeschwächt sein oder fehlen.

Mögliche Ursachen einer Hypoglykämie sind beschrieben im Abschnitt 4.4 'Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung'.

Die Hypoglykämie ist definiert als ein Blutzuckerabfall unter etwa 50 mg/dl. Folgende Warnsymptome können den Patienten oder seine Umwelt auf einen zu starken Blutzuckerabfall aufmerksam machen: plötzliches Schwitzen, Herzklopfen, Zittern, Hungergefühl, Unruhe, Kribbeln im Mundbereich, Blässe, Kopfschmerzen, Schläfrigkeit, Schlafstörungen, Ängstlichkeit, Unsicherheit der Bewegungen, vorübergehende neurologische Ausfallerscheinungen (z. B. Sprech- und Sehstörungen, Lähmungserscheinungen oder Empfindungsstörungen).

Bei fortschreitender Hypoglykämie kann der Patient die Selbstkontrolle verlieren und bewusstlos werden. Er hat dann meist eine feuchte kühle Haut und neigt zu Krämpfen.

Eine leichte Hypoglykämie kann der Diabetiker durch Aufnahme von Zucker oder stark zuckerhaltiger Nahrung oder Getränken beheben. Deshalb sollte er immer 20 Gramm Traubenzucker bei sich haben.

Kann die Hypoglykämie nicht sofort behoben werden, muss sofort ein Arzt gerufen werden.

Weitere Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig (>1/100,<1/10)

Augenleiden

Sehr selten (<1/10000)

Gastrointestinale Beschwerden

Gelegentlich (>1/1000,<1/100)

• Übelkeit

• Magendruck

• Völlegefühl

• Erbrechen

• Bauchschmerzen

• Durchfall

• Aufstoßen

• metallischer Geschmack

Diese Beschwerden sind oft vorübergehend und erfordern im Allgemeinen kein Absetzen der Medikation.

Funktionsstörungen der Leber und der Galle

Sehr selten (<1/10000)

Diese Leberfunktionsstörungen sind nach Absetzen von Glibenclamid dura 3,5 mg rückbildungsfähig, können aber auch zum lebensbedrohlichen Leberversagen führen.

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich (>1/1000,<1/100)

• Pruritus

• Urtikaria

• Erythema nodosum

• morbilliforme oder makulopapulöse Exantheme

• erhöhte Photosensibilität

• Purpura

Diese Beschwerden sind vorübergehende Überempfindlich­keitsreaktionen, können sich jedoch sehr selten zu lebensbedrohlichen Situationen mit Atemnot und Blutdruckabfall bis hin zum lebensbedrohlichen Schock entwickeln.

Sehr selten (<1/10000)

Sehr selten (<1/10000)

Beim Auftreten von Hautreaktionen sollte umgehend der Arzt verständigt werden.

Störungen des Blut- und Lymphsystems

Selten (>1/10000, <1/1000)

Sehr selten <1/10000

In Einzelfällen

Die genannten Blutbildveränderungen sind nach Absetzen im Allgemeinen reversibel, können sehr selten aber auch lebensbedrohlich sein.

Sonstige Nebenwirkungen

Sehr selten (<1/10000)

• schwach diuretische Wirkung

• vorübergehende Proteinurie

• Hyponatriämie

• Disulfiram-ähnliche Reaktion

4.9 Überdosierung

Eine akute deutliche Überdosierung von Glibenclamid dura 3,5 mg kann ebenso wie eine über längere Zeit erfolgte Einnahme gering überhöhter Dosen zu schweren, prolongierten und lebensbedrohlichen Hypoglykämien führen.

Bei Überdosierung in missbräuchlicher Absicht ist mit protrahierten Hypoglykämien zu rechnen, die nach erfolgreicher Initialtherapie über Tage zu Rezidiven neigen. Bei bewusstseinsgetrübten Patienten kann sich rasch ein hypoglykämischer Schock entwickeln, der gekennzeichnet ist durch Bewusstlosigkeit, Tachykardie, feuchte Haut, Hyperthermie, motorische Unruhe, Hyperreflexie, Paresen mit positivem Babinski-Reflex.

Zur Therapie einer leichten Hypoglykämie siehe Abschnitt 4.8 'Nebenwirkungen'.

Bei akzidentellen Vergiftungen sollte neben der i. v. Zufuhr von Glucose bei ansprechbaren Patienten ohne Krampfneigung zunächst Erbrechen ausgelöst werden oder eine Magenspülung vorgenommen werden.

Bei bewusstlosen Patienten sollte sofort eine intravenöse Glucosezufuhr erfolgen (Injektion von 40 bis 80 ml einer 40%igen Glucoselösung und anschließend Infusion von 5 - 10%iger Glucoselösung).

Weiterhin kann zusätzlich 1 mg Glukagon i. m. oder i. v. verabreicht werden. Tritt darunter keine Änderung der Bewusstlosigkeit auf, kann diese Maßnahme wiederholt werden, eine weitere intensivmedizinische Behandlung kann erforderlich sein.

Bei protrahierter Hypoglykämie ist eine mehrtägige Überwachung des Patienten mit regelmäßigen Blutzuckerkontrollen und gegebenenfalls eine Infusionstherapie erforderlich.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Orale Antidiabetika, Sulfonylharnstoff-Derivate

ATC-Code: A10B B01

Glibenclamid dura 3,5 mg wirkt sowohl bei Stoffwechselgesunden als auch bei Pa-tienten mit einem nicht-insulinabhängigen Diabetes mellitus (Typ 2, NIDDM) blutzuckersenkend, indem es die Insulinsekre-tion aus den B-Zellen der Pankreasinseln steigert. Diese Wirkung ist von der Glucosekonzentration in der Umgebung der B-Zelleninseln abhängig.

Bei sehr hohen Blutzuckerkonzentrationen, unter denen die Sekretionsstimulierung der Glucose maximal ist, ist nicht mehr mit einer starken zusätzlichen Insulinfreisetzung durch Glibenclamid zu rechnen. Eine klinische Relevanz dieser Beobachtung an gesunden Testpersonen für Patienten mit Diabeteserkrankung die Glibenclamid einnehmen, ist nicht geklärt.

Eine Hemmung der Glucagon-Freisetzung aus den A-Zellen des Pankreas und extrapankreatische Wirkungen sind be­schrieben (Vermehrung der Insulinrezeptoren, Zunahme der Insulinempfindlichkeit peripherer Gewebe); ihre klinische Relevanz ist jedoch nicht geklärt.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Glibenclamid dura 3,5 mg wird nach oraler Gabe rasch und nahezu vollständig resorbiert. Die Resorption von Glibenclamid wird durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme nicht wesentlich beeinflusst.

Die Bindung von Glibenclamid dura 3,5 mg an Plasmaalbumin beträgt mehr als 98 %.

Maximale Serumkonzentrationen werden nach 1 - 2 Stunden erreicht und betragen nach Einnahme von 1,75 mg Glibenclamid etwa 100 ng/ml. Nach 8 - 10 Stunden fällt die Serumkonzentration je nach verabreichter Dosis auf

5 - 10 ng/ml ab.

Die Serumhalbwertszeit nach intravenöser Gabe beträgt etwa 2 Stunden, nach oraler Gabe beträgt sie 2 - 5 Stunden. Einige Studien deuten jedoch darauf hin, dass sie bei Diabetikern auf 8 - 10 Stunden verlängert sein kann.

Glibenclamid wird vollständig in der Leber metabolisiert. Hauptmetabolit ist das 4-trans-Hydroxy­glibenclamid, ein wei-terer Metabolit das 3-cis-Hydroxyglibenclamid. Die Metaboliten tragen nicht wesentlich zur blutzuckersenkenden Wirkung von Glibenclamid bei. Die Ausscheidung der Metaboliten erfolgt zu etwa gleichen Teilen über Urin und Galle und ist nach

45 – 72 Stunden abgeschlossen.

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist die Elimination des Wirkstoffs aus dem Plasma verzögert.

Bei niereninsuffizienten Patienten steigt in Abhängigkeit vom Grad der Funktionsstörung kompensatorisch die biliäre Ausscheidung der Metaboliten an. Bei mäßiger Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance ≥ 30ml/min) ist die Gesamtelimination nicht verändert; bei schwerer Niereninsuffizienz ist eine Kumulation möglich.

Bioverfügbarkeit, Bioäquivalenz

Eine im Jahr 1999 durchgeführte Bioverfügbarkeitsuntersuchung an 24 Probanden ergab im Vergleich zum Referenzpräparat:

	Glibenclamid dura 3,5 mg	Referenzpräparat
maximale Plasmakonzen­tration (Cmax) in ng/ml:	299,5 156,7	318,5 124,2
Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentration (tmax) in h:	2,03 ± 1,74	1,68 ± 0,67
Fläche unter der Konzen­trations-Zeit-Kurve (AUC) in ng/ml x h:	1007,3 591,7	1029,0 630,6

Angabe der Werte als arithmetische Mittelwerte und Standardabweichung

Mittlere Plasmaspiegelverläufe im Vergleich zu einem Referenzpräparat in einem Konzentra­tions-Zeit-Diagramm:

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Aus den Untersuchungen zur chronischen Toxizität liegen keine Erkenntnisse vor, die zu dem Verdacht führen, dass beim Menschen bisher unbekannte Nebenwirkungen auftreten könnten.

Außerdem zeigte sich in In-vitro-Studien kein Hinweis auf ein mutagenes Potential.

Reguläre Langzeitstudien zur Kanzerogenität wurden nicht durchgeführt.

Untersuchungen an Ratten, Mäusen und Kaninchen haben keine Anhaltspunkte auf eine teratogene Wirkung ergeben.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1. Liste der sonstigen Bestandteile

Lactose-Monohydrat, mikrokristalline Cellulose, Croscarmellose-Natrium, Copovidon, Polysorbat 80, Magnesiumstearat

6.2 Inkompatibilitäten

Bisher sind keine Inkompatibilitäten bekannt.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Die Dauer der Haltbarkeit von Glibenclamid dura 3,5 mg beträgt 3 Jahre.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30 °C aufbewahren sowie vor Feuchtigkeit schützen!

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