Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation
(Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels/SPC)

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Glimepirid-CT 6 mg Tabletten

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Jede Tablette enthält 6 mg Glimepirid.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Tablette.

Hellrote, Oblong-Tablette mit abgeschrägten Kanten und einseitiger Bruchkerbe.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Glimepirid-CT ist angezeigt zur Behandlung des Diabetes mellitus Typ 2, wenn eine Diät, körperliche Aktivität und Gewichtsreduktion allein nicht ausreichen.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Zum Einnehmen.

Die Basis einer erfolgreichen Diabetes-Behandlung sind eine adäquate Diät, regelmäßige körperliche Bewegung sowie regelmäßige Kontrollen der Blut- und Harnwerte. Ein Nichteinhalten der empfohlenen Diät durch den Patienten kann nicht mit oralen Antidiabetika oder Insulin kompensiert werden.

Die Dosierung richtet sich nach den Ergebnissen der Blut- und Harnzucker­bestimmungen.

Die Anfangsdosis beträgt 1 mg Glimepirid pro Tag. Bei ausreichender Stoff­wechseleinstellung sollte diese Dosierung in der Therapie beibehalten werden.

Für unterschiedliche Dosierungsschemata stehen geeignete Stärken zur Verfügung.

Bei nicht zufriedenstellender Stoffwechseleinstellung sollte die Dosis entspre­chend der glykämischen Situation schrittweise in Intervallen von circa 1 bis 2 Wochen auf 2, 3 oder 4 mg Glimepirid pro Tag erhöht werden.

Dosen von mehr als 4 mg Glimepirid pro Tag verbessern nur in Einzelfällen die Wirkung.

Die empfohlene Maximaldosis beträgt 6 mg Glimepirid pro Tag.

Bei Patienten, bei denen mit der maximalen Tagesdosis von Metformin allein keine ausreichende Stoffwechseleinstellung erzielt wird, kann eine begleitende Therapie mit Glimepirid eingeleitet werden. Während die Metformin-Dosierung beibehalten wird, beginnt die Behandlung mit Glimepirid mit einer niedrigen Dosis, die dann in Abhängigkeit von der angestrebten Stoffwechseleinstellung schrittweise bis zur maximalen Tagesdosis erhöht wird. Diese kombinierte Therapie muss unter sorgfältiger ärztlicher Überwachung begonnen werden.

Bei Patienten, bei denen keine ausreichende Stoffwechseleinstellung mit der maximalen Tagesdosis von Glimepirid-CT erzielt wird, kann erforderlichenfalls zusätzlich Insulin gegeben werden. Dabei wird unter Beibehaltung der Glimepirid-Dosierung die Insulin-Behandlung mit niedriger Dosis begonnen, die in Abhängigkeit von der angestrebten Stoffwechseleinstellung schrittweise erhöht wird. Diese kombinierte Therapie soll unter sorgfältiger ärztlicher Überwachung begonnen werden.

Normalerweise ist eine tägliche Einmalgabe von Glimepirid ausreichend. Es wird eine Einnahme unmittelbar vor oder während des Frühstücks empfohlen, bzw. – wenn nicht gefrühstückt wird – unmittelbar vor oder während der ersten größeren Hauptmahlzeit. Wurde die Einnahme einer Tablette vergessen, darf dies nicht durch eine Erhöhung der nächsten Dosis korrigiert werden. Die Tabletten werden unzerkaut mit ausreichend Flüssigkeit eingenommen.

Tritt bei einem Patienten, der 1 mg Glimepirid pro Tag erhält, eine Hypo­glykämie auf, kann er vermutlich mit einer Diät allein ausreichend eingestellt werden.

Während der Behandlung kann der Glimepirid-Bedarf fallen, da eine Verbes­serung der Stoffwechseleinstellung mit einer erhöhten Insulin-Empfindlichkeit einhergeht. Um eine Hypoglykämie zu vermeiden, muss daher rechtzeitig eine Dosisreduktion oder die Beendigung der Therapie in Erwägung gezogen werden. Eine Dosisanpassung kann auch notwendig werden, wenn sich das Gewicht des Patienten, sein Lebensstil oder andere Faktoren ändern, die das Risiko einer Hypo- oder Hyperglykämie erhöhen.

Wechsel von einem anderen oralen Antidiabetikum auf Glimepirid-CT

Ein Wechsel von anderen oralen Antidiabetika auf Glimepirid-CT ist grundsätzlich möglich. Bei einem Wechsel auf Glimepirid-CT müssen die Stärke und die Halbwertszeit der bisherigen Medikation berücksichtigt werden. In einigen Fällen, insbesondere bei Antidiabetika mit einer längeren Halbwertszeit (z. B. Chlorpropamid), ist eine Auswaschphase von wenigen Tagen ratsam, um das Risiko hypoglykämischer Reaktionen aufgrund des additiven Effekts zu vermindern. Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 1 mg Glimepirid pro Tag. Je nach Ansprechen des Patienten kann die Glimepirid-Dosis schrittweise erhöht werden, wie weiter oben beschrieben.

Wechsel von Insulin auf Glimepirid-CT

In den Ausnahmefällen, in denen Typ-2-Diabetiker mit Insulin behandelt werden, kann ein Wechsel auf Glimepirid-CT angezeigt sein. Der Wechsel soll unter enger ärztlicher Überwachung vorgenommen werden.

▪ Anwendung bei Nieren- oder Leberfunktionsstörung

Siehe Abschnitt 4.3.

4.3 Gegenanzeigen

Glimepirid-CT darf nicht von Patienten eingenommen werden mit:

- einer Überempfindlichkeit gegenüber Glimepirid, anderen Sulfonylharnstoffen, Sulfonamiden oder einem der sonstigen Bestandteile der Tablette

- insulinpflichtigem Diabetes

- diabetischem Koma

- Ketoazidose

- schweren Nieren- oder Leberfunktionsstörungen. Bei schweren Nieren- oder Leberfunktionsstörungen ist ein Wechsel zur Behandlung mit Insulin erforderlich.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Glimepirid-CT muss unmittelbar vor oder während einer Mahlzeit eingenommen werden.

Werden Mahlzeiten in unregelmäßigen Abständen eingenommen oder völlig ausgelassen, kann es während der Behandlung mit Glimepirid-CT zu einer Hypoglykämie kommen. Mögliche Symptome einer Hypoglykämie sind z. B.: Kopfschmerzen, Heißhunger, Übelkeit, Erbrechen, Mattigkeit, Schläfrigkeit, Schlafstörungen, Unruhe, Aggressivität, Konzentrationsstörungen, beeinträch­tigte Aufmerksamkeit und vermindertes Reaktionsvermögen, Depressionen, Verwirrtheit, Sprach- und Sehstörungen, Aphasie, Tremor, Paresen, Wahr­nehmungs-/Empfindungsstörungen, Schwindel, Hilflosigkeit, Verlust der Selbstkontrolle, Delirium, zerebrale Krampfanfälle, Benommenheit und Bewusstseinsverlust bis hin zu Koma, flache Atmung und Bradykardie.

Zusätzlich können Zeichen einer adrenergen Gegenregulation vorhanden sein wie z. B. vermehrtes Schwitzen, Kaltschweißigkeit, Angst, Tachykardie, Hypertonie, Palpitationen, Angina pectoris und Herzrhythmusstörungen.

Das klinische Bild einer schweren Hypoglykämie kann dem eines Schlaganfalls gleichen.

Die Symptome können durch sofortige Kohlenhydrat-(Zucker-)Aufnahme fast immer rasch beseitigt werden; künstliche Süßstoffe zeigen keine Wirkung.

Von anderen Sulfonylharnstoffen ist bekannt, dass es trotz zunächst erfolg­reicher Gegenmaßnahmen erneut zu Hypoglykämien kommen kann.

Eine schwere oder über einen längeren Zeitraum andauernde Hypoglykämie, die mit den üblichen Zuckerverabreichungen nur vorübergehend behoben werden kann, erfordert eine sofortige medizinische Behandlung; gegebenenfalls ist eine Krankenhauseinweisung erforderlich.

Folgende Faktoren können eine Hypoglykämie begünstigen:

- mangelnde Bereitschaft oder (vor allem bei älteren Patienten) Unfähigkeit des Patienten zur Mitarbeit

- Unterernährung, unregelmäßige oder ausgelassene Mahlzeiten bzw. Fastenperioden,

- Ungleichgewicht zwischen körperlicher Betätigung und Kohlenhydrat­aufnahme

- Änderungen der Diät

- Alkoholkonsum, insbesondere in Verbindung mit ausgelassenen Mahlzeiten

- eingeschränkte Nierenfunktion

- schwere Leberfunktionsstörung

- Überdosierung von Glimepirid-CT

- bestimmte nicht-kompensierte Störungen des endokrinen Systems, die den Kohlenhydratstoffwechsel oder den Gegenregulationsmechanismus einer Hypoglykämie beeinflussen (wie zum Beispiel bei bestimmten Störungen der Schilddrüsenfunktion und bei Hypophysenvorderlappen- oder Nebennieren­rindeninsuffizienz)

- gleichzeitige Verabreichung bestimmter anderer Arzneimittel (siehe Abschnitt 4.5)

Die Behandlung mit Glimepirid-CT erfordert eine regelmäßige Kontrolle der Blut- und Harnzuckerwerte. Zusätzlich wird die Bestimmung des Anteils von glykosyliertem Hämoglobin empfohlen.

Während der Behandlung mit Glimepirid-CT ist eine regelmäßige Kontrolle der Leberfunktion und des Blutbildes (insbesondere der Leukozyten- und Thrombozytenzahl) erforderlich.

In Belastungssituationen (z. B. nach Unfällen, akuten chirurgischen Eingriffen, fieberhaften Infekten etc.) kann eine vorübergehende Umstellung auf Insulin indiziert sein.

Zur Anwendung von Glimepirid bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsein­schränkung oder dialysepflichtigen Patienten liegen keine Erfahrungen vor. Bei diesen Patienten ist ein Umstieg auf Insulin angezeigt.

Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Wird Glimepirid-CT gleichzeitig mit bestimmten anderen Arzneimitteln angewendet, kann es zu einer unerwünschten Verstärkung oder auch Abschwächung der blutzuckersenkenden Wirkung von Glimepirid kommen.

Aus diesem Grund dürfen andere Arzneimittel nur mit Wissen (bzw. auf Verord­nung) des Arztes angewendet werden.

Glimepirid wird durch Zytochrom P450 2C9 (CYP2C9) metabolisiert. Es ist bekannt, dass der Metabolismus von Glimepirid durch die gleichzeitige An­wendung von CYP2C9-Induktoren (z. B. Rifampicin) oder -Inhibitoren (z. B. Fluconazol) beeinflusst wird.

Die Ergebnisse einer publizierten in-vivo-Studie zu Arzneimittelwechselwirkun­gen zeigen, dass die AUC für Glimepirid durch Fluconazol, einem der stärksten CYP2C9-Inhibitoren, ungefähr 2-fach erhöht wird.

Ausgehend von den Erfahrungen mit Glimepirid und anderen Sulfonylharn­stoffen sind folgende Wechselwirkungen zu nennen:

Wenn einer der folgenden Wirkstoffe zusammen mit Glimepirid-CT eingenommen wird, kann infolge der Verstärkung der blutzuckersenkenden Wirkung in einigen Fällen eine Hypoglykämie auftreten:

- Phenylbutazon, Azapropazon und Oxyphenbutazon, Sulfinpyrazon

- Insulin und orale Antidiabetika, bestimmte langwirkende Sulfonamide

- Metformin

- Tetracycline

- Salicylate und p‑Aminosalicylsäure

- MAO-Hemmer

- Anabolika und männliche Sexualhormone

- Chinolon-Antibiotika

- Chloramphenicol

- Probenecid

- Antikoagulanzien vom Kumarin-Typ

- Miconazol

- Fenfluramin

- Pentoxifyllin (hochdosiert parenteral)

- Fibrate

- Tritoqualin

- ACE-Hemmer

- Fluoxetin

- Allopurinol

- Sympatholytika

- Cyclophosphamid, Trofosfamid und Ifosfamid

- Fluconazol

Zu einer Abschwächung der blutzuckersenkenden Wirkung und damit zu erhöhten Blutzuckerspiegeln kann es kommen, wenn z. B. einer der folgenden Wirkstoffe zusammen mit Glimepirid-CT eingenommen wird:

- Östrogene und Progestagene

- Saluretika, Thiazid-Diuretika

- Schilddrüsenstimulierende Wirkstoffe, Glukokortikoide

- Phenothiazin-Derivate, Chlorpromazin

- Adrenalin und Sympathomimetika

- Nikotinsäure (hochdosiert) und Nikotinsäure-Derivate

- Laxantien (bei Langzeitanwendung)

- Phenytoin, Diazoxid

- Glucagon, Barbiturate und Rifampicin

- Acetazolamid

H₂-Antagonisten, Betarezeptorenblocker, Clonidin und Reserpin können entweder zu einer Verstärkung oder zu einer Abschwächung der blutzucker­senkenden Wirkung führen.

Unter dem Einfluss von Sympatholytika wie Betarezeptorenblockern, Clonidin, Guanethidin und Reserpin können die Zeichen einer adrenergen Hypoglykämie-Gegenregulation reduziert sein oder ganz fehlen.

Alkoholkonsum kann die blutzuckersenkende Wirkung von Glimepirid in unvorhersehbarer Weise verstärken oder abschwächen.

Glimepirid kann die Wirkungen von Kumarinderivaten entweder verstärken oder vermindern.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

• Risiko im Zusammenhang mit Diabetes:

Abweichende Blutzuckerspiegel während der Schwangerschaft sind mit einem erhöhten Auftreten angeborener Anomalien und perinataler Mortalität verbun­den. Um das Teratogenitätsrisiko zu vermindern, muss der Blutzuckerspiegel während der Schwangerschaft engmaschig überwacht werden. Unter diesen Umständen ist eine Umstellung auf Insulin erforderlich. Patientinnen, die eine Schwangerschaft planen, müssen ihren Arzt informieren.

• Risiko im Zusammenhang mit Glimepirid:

Zur Anwendung von Glimepirid bei Schwangeren gibt es keine ausreichenden Daten. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt, die wahrscheinlich mit der pharmakologischen (hypoglykämischen) Wirkung von Glimepirid in Zusammenhang steht (siehe Abschnitt 5.3).

Daher darf Glimepirid während der gesamten Schwangerschaft nicht angewen­det werden.

Wenn eine mit Glimepirid behandelte Patientin plant, schwanger zu werden, oder bei ihr eine Schwangerschaft festgestellt wird, muss sie so schnell wie möglich auf eine Insulintherapie umgestellt werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Glimepirid in die Muttermilch übergeht. Glimepirid geht in die Milch von Ratten über. Da andere Sulfonylharnstoffe in die Muttermilch übergehen und wegen des Risikos einer Hypoglykämie bei gestillten Säuglin­gen wird während der Behandlung mit Glimepirid vom Stillen abgeraten.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Die Konzentrationsfähigkeit und das Reaktionsvermögen des Patienten können infolge einer Hypo- oder Hyperglykämie oder z. B. aufgrund von Sehstörungen beeinträchtigt sein. Dies kann in Situationen, in denen diese Fähigkeiten von besonderer Bedeutung sind (z. B. beim Fahren eines Autos oder beim Bedienen von Maschinen) ein Risiko darstellen.

Den Patienten muss geraten werden, Vorsichtsmaßnahmen zur Vermeidung von Hypoglykämien beim Führen von Kraftfahrzeugen zu treffen. Dies ist bei Patienten mit häufigen Hypoglykämie-Episoden oder verringerter oder fehlender Wahrnehmung von Hypoglykämie-Warnsymptomen besonders wichtig. In diesen Fällen sollte überlegt werden, ob das Führen eines Kraftfahrzeuges oder das Bedienen von Maschinen ratsam ist.

4.8 Nebenwirkungen

Im Zusammenhang mit der Anwendung von Glimepirid und anderen Sulfonyl­harnstoffen traten die folgenden unerwünschten Nebenwirkungen auf.

Die nachfolgend genannte Konvention wurde für die Häufigkeitsbeschreibungen der Nebenwirkungen verwendet:

Sehr häufig: > 1/10
Häufig: > 1/100 und < 1/10
Gelegentlich: > 1/1.000 und < 1/100
Selten: > 1/10.000 und < 1/1.000
Sehr selten: < 1/10.000 einschließlich gemeldeter Einzelfälle

	Sehr häufig	Häu­fig	Gelegent­lich	selten	Sehr selten
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems				Blutbildver­änderungen1)
Erkrankungen des Immunsystems					leichte Überempfindlich­keitsreaktionen2), leuko­zytoklastische Vaskulitis, Kreuzallergien gegen Sulfonylharnstoffe, Sulfonamide oder verwandte Substanzen
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen				Hypoglyk­ämie3)
Augenerkrankungen			Sehstö­rungen4)
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts					Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, aufgetriebener Bauch, abdominale Beschwerden und Bauchschmerzen5)
Leber- und Gallen­erkrankungen				hepatische Enzymwerte erhöht	Gestörte Leberfunktion (z. B. Cholestase und Ikterus), Hepatitis und Leberversagen
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzell­gewebes					Überempfindlichkeits­reaktionen der Haut wie Pruritus, Ausschlag, Urti­karia und Lichtempfind­lichkeit
Untersuchungen					Natrium im Blut erniedrigt

¹⁾ Es können Thrombozytopenie, Leukopenie, Erythrozytopenie, Granulozyto­penie, Agranulozytose, hämolytische Anämie und Panzytopenie auftreten. Diese sind in der Regel nach Absetzen des Arzneimittels reversibel.

²⁾ Leichte Überempfindlichkeitsreaktionen können sich zu schwerwiegenden Reaktionen wie Atemnot, Blutdruckabfall und manchmal Schock entwickeln.

³⁾ Diese hypoglykämischen Reaktionen treten meistens sofort auf, können schwerwiegend verlaufen und sind nicht immer leicht zu beheben. Das Auftreten solcher Reaktionen hängt, wie bei anderen blutzuckersenkenden Therapien, von individuellen Faktoren, wie Diätgewohnheiten und der Dosierung ab (siehe Abschnitt 4.4).

⁴⁾ Vorübergehende Sehstörungen insbesondere zu Behandlungsbeginn aufgrund von Blutzuckerschwankungen

⁵⁾ Gastrointestinale Beschwerden führen in seltenen Fällen zu einem Abbruch der Behandlung.

4.9 Überdosierung

Nach einer Überdosierung kann es zu einer Hypoglykämie kommen, die 12 bis 72 Stunden anhalten und nach anfänglicher Besserung erneut auftreten kann. Die Symptome können sich möglicherweise auch erst nach 24 Stunden be­merkbar machen. Im Allgemeinen wird eine stationäre Beobachtung empfohlen. Übelkeit, Erbrechen und Schmerzen im Oberbauch können auftreten. Die Hypo­glykämie kann generell mit neurologischen Symptomen wie Unruhe, Tremor, Sehstörungen, Koordinationsstörungen, Schläfrigkeit, Koma und Krämpfen einhergehen.

Die Behandlung besteht in erster Linie darin, durch die Verabreichung von Aktivkohle (Absorbens) und Natrium-Sulfat (Laxantium) die Aufnahme zu ver­hindern. Wenn große Mengen eingenommen wurden, ist eine Magenspülung mit anschließender Gabe von Aktivkohle und Natrium-Sulfat angezeigt. Im Falle einer (schweren) Überdosierung ist eine intensivmedizinische Behandlung in einem Krankenhaus angezeigt. Mit der Gabe von Glukose sollte so bald wie möglich begonnen werden, nötigenfalls mit einer intravenösen Bolusinjektion von 50 ml einer 50%igen Lösung, gefolgt von einer Infusion einer 10%igen Lösung unter ständiger Kontrolle des Blutzuckerspiegels. Die weitere Behandlung sollte entsprechend der Symptome erfolgen.

Insbesondere bei der Behandlung einer Hypoglykämie aufgrund einer ver­sehentlichen Einnahme von Glimepirid-CT bei Kleinkindern und Kindern muss die verabreichte Glukosedosis sorgfältig überwacht werden, um das Auftreten einer gefährlichen Hyperglykämie zu vermeiden. Der Blutzuckerspiegel ist engmaschig zu überwachen.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Orale Antidiabetika, Sulfonylharnstoff-Derivate

ATC-Code: A10BB12

Glimepirid ist eine oral wirksame, blutzuckersenkende Substanz, die zur Gruppe der Sulfonylharnstoffe gehört. Es wird bei nicht-insulinpflichtigem Diabetes mellitus eingesetzt.

Glimepirid wirkt hauptsächlich über die Stimulation der Insulinfreisetzung aus den Betazellen des Pankreas.

Wie bei anderen Sulfonylharnstoffen basiert dieser Effekt auf einem gesteiger­ten Ansprechen der Betazellen des Pankreas auf den physiologischen Glukose­reiz. Zusätzlich scheint Glimepirid ausgeprägte extrapankreatische Wirkungen zu haben, die auch für andere Sulfonylharnstoffe postuliert werden.

▪ Insulinfreisetzung:

Sulfonylharnstoffe regulieren die Insulinsekretion durch Schließen der ATP-abhängigen Kaliumkanäle in der Betazellmembran. Das Schließen der Kalium­kanäle führt zu einer Depolarisation der Betazelle und damit – durch Öffnen der Kalziumkanäle – zu einem vermehrten Einstrom von Kalzium in die Zelle.

Dies führt zu einer Insulinfreisetzung durch Exozytose.

Glimepirid bindet mit einer hohen Austauschrate an ein Betazell-Membran­protein, das mit dem ATP-empfindlichen Kaliumkanal in Verbindung steht, sich jedoch von der üblichen Sulfonylharnstoff-Bindungsstelle unterscheidet.

▪ Extrapankreatische Aktivität:

Extrapankreatische Wirkungen sind zum Beispiel eine Verbesserung der Insulin-Empfindlichkeit des peripheren Gewebes und eine Verringerung der hepatischen Insulinaufnahme.

Die Aufnahme von Glukose aus dem Blut in peripheres Muskel- und Fett­gewebe erfolgt über spezielle Transportproteine in der Zellmembran. Der Transport von Glukose in diese Gewebe ist der limitierende Faktor im Glukose­verbrauch. Glimepirid erhöht sehr rasch die Zahl der aktiven Glukosetransport­moleküle in den Plasmamembranen der Muskel- und Fettzellen, wodurch es zu einer Stimulierung der Glukoseaufnahme kommt.

Glimepirid erhöht die Aktivität der Glykosyl-Phosphatidylinositol-spezifischen Phospholipase C, die mit der substanzinduzierten Lipo- und Glykogenese in isolierten Fett- und Muskelzellen in Zusammenhang stehen dürfte.

Glimepirid hemmt die hepatische Glukoseproduktion durch eine Erhöhung der intrazellulären Konzentration von Fruktose-2,6-Biphosphat, welches wiederum die Glukoneogenese hemmt.

▪ Allgemeines

Bei gesunden Probanden liegt die kleinste wirksame orale Dosis bei etwa 0,6 mg. Die Wirkung von Glimepirid ist dosisabhängig und reproduzierbar. Die physiologische Reaktion auf akute körperliche Betätigung, eine Verminderung der Insulinsekretion, bleibt unter Glimepirid erhalten.

Es wurde hinsichtlich der Wirkung kein signifikanter Unterschied festgestellt, ob das Arzneimittel 30 Minuten oder unmittelbar vor einer Mahlzeit eingenommen wurde. Bei diabetischen Patienten kann eine gute Stoffwechseleinstellung über 24 Stunden mit einer täglichen Einmalgabe erreicht werden.

Obwohl der Hydroxy-Metabolit von Glimepirid bei gesunden Probanden eine geringe, aber signifikante Senkung des Blutzuckerspiegels bewirkte, trägt dies nur in geringem Maß zur Gesamtwirkung des Arzneimittels bei.

▪ Kombinationstherapie mit Metformin

Bei Patienten, bei denen keine ausreichende Stoffwechseleinstellung mit der Maximaldosierung von Metformin allein erzielt werden konnte, wurde in einer Studie eine verbesserte Stoffwechseleinstellung bei der Kombinationstherapie mit Glimepirid im Vergleich zu Metformin allein erzielt.

▪ Kombinationstherapie mit Insulin

Daten zur Kombinationstherapie mit Insulin liegen nur begrenzt vor. Bei Patienten, bei denen keine ausreichende Stoffwechseleinstellung mit der Maximaldosierung von Glimepirid erzielt wird, kann mit einer gleichzeitigen Insulin-Behandlung begonnen werden. In zwei Studien erzielte die Kombination die gleiche Verbesserung der Stoffwechseleinstellung wie Insulin allein; jedoch war in der Kombinationstherapie eine geringere durchschnittliche Insulin-Dosis erforderlich.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

▪ Absorption: Die Bioverfügbarkeit von Glimepirid nach oraler Gabe ist voll­ständig. Die Aufnahme von Nahrung hat keinen relevanten Einfluss auf die Absorption, lediglich die Absorptionsrate wird leicht verringert. Maximale Serumkonzentrationen (C_max) werden circa 2,5 Stunden nach der oralen Verabreichung erreicht (im Mittel 0,3 µg/ml bei wiederholter Gabe von 4 mg täglich) und es besteht eine lineare Beziehung zwischen Dosis und C_max sowie AUC (Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve).

▪ Verteilung: Glimepirid hat ein sehr geringes Verteilungsvolumen (circa 8,8 Liter), das in etwa jenem von Albumin entspricht, eine hohe Proteinbindung (> 99 %) und eine geringere Clearance (circa 48 ml/min).

Bei Tieren geht Glimepirid in die Muttermilch über. Glimepirid ist plazenta­gängig. In geringem Maße passiert es die Blut-Hirn-Schranke.

▪ Biotransformation und Elimination: Die mittlere Serumhalbwertszeit, die für die Serumkonzentration nach wiederholter Gabe von Bedeutung ist, beträgt etwa 5 bis 8 Stunden. Nach der Einnahme von hohen Dosen wurden geringfügig längere Halbwertszeiten festgestellt.

Nach einer Einmalgabe von radioaktiv markiertem Glimepirid fanden sich 58 % der Radioaktivität im Harn und 35 % im Faeces wieder. Im Harn wurde kein unveränderter Wirkstoff nachgewiesen. Zwei Metaboliten – die wahrscheinlich aus der Verstoffwechselung in der Leber (vorwiegend CYP2C9) hervorgehen – wurden sowohl im Harn als auch im Faeces nachgewiesen: das Hydroxy-Derivat und das Carboxy-Derivat. Nach oraler Gabe von Glimepirid betrugen die terminalen Halbwertszeiten dieser Metaboliten 3 bis 6 bzw. 5 bis 6 Stunden.

▪ Der Vergleich einer einzelnen mit wiederholten täglichen Einmalgaben ergab keine signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik, und die intraindivi­duelle Schwankungsbreite war sehr gering. Es kam zu keiner relevanten Akkumulation.

Die Pharmakokinetik war bei Männern und Frauen ähnlich, ebenso bei jüngeren und älteren (> 65 Jahre) Patienten. Bei Patienten mit geringer Kreatinin-Clearance war ein Trend zu einer gesteigerten Glimepirid-Clearance und zu verringerten durchschnittlichen Serumkonzentrationen zu beobachten, wahr­scheinlich wegen einer rascheren Elimination aufgrund einer geringeren Proteinbindung. Die renale Elimination der beiden Metaboliten war vermindert. Insgesamt muss bei diesen Patienten kein erhöhtes Akkumulationsrisiko angenommen werden.

Die Pharmakokinetik bei fünf nicht-diabetischen Patienten nach einer Gallenwegsoperation war ähnlich der bei gesunden Probanden.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Die in der präklinischen Anwendung beobachteten Wirkungen traten bei Expositionen auf, die deutlich über der maximalen Exposition des Menschen liegen und daher eine geringe klinische Bedeutung haben, bzw. waren Aus­druck der pharmakodynamischen Wirkung (Hypoglykämie) des Wirkstoffes. Dieses Ergebnis beruht auf üblichen Studien zur pharmakologischen Sicherheit, zur Toxizität nach wiederholter Verabreichung, zur Genotoxizität, zur Karzino­genität und zur Reproduktionstoxizität. Bei letzteren (die Studien zur Embryo­toxizität, Teratogenität und Entwicklungstoxizität umfassen) wurde davon ausgegangen, dass die beobachteten Nebenwirkungen sekundär in Folge der von der Substanz bei den Muttertieren und deren Nachkommen induzierten hypoglykämischen Wirkungen auftraten.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Lactose-Monohydrat, Maisstärke, Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph. Eur.), Povidon K30, Polysorbat 80, Talkum, Magnesiumstearat (Ph. Eur.) [pflanzlich], Eisen(III)-hydroxid-oxid x H₂O und Eisen (III)-oxid als Farbstoff.

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

In der Originalverpackung aufbewahren. Nicht über 30 °C lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/PVDC/Aluminium-Blisterpackung oder HDPE-Flasche mit PP-Verschluss.

Blisterpackungen:

10, 20, 30, 50, 60, 90, 100, 120 und 180 Tabletten

10x1, 20x1, 30x1, 50x1, 60x1, 90x1, 100x1, 120x1 Tabletten

HDPE-Flasche:

100 Tabletten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. Inhaber der Zulassung

CT Arzneimittel GmbH

Lengeder Str. 42a

13407 Berlin

8. Zulassungsnummer

65548.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung / Verlängerung der Zulassung

11. April 2007

10. Stand der Information

April 2009

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Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation

Wortlaut ist identisch mit der Anlage „Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels“ zu diesem Bescheid, mit den folgenden abweichenden Abschnitten 6.5 und 7. und dem folgenden zusätzlichen Abschnitt 11:

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/PVDC/Aluminium-Blisterpackung

30/120/180 Tabletten (N1/N2/N3)

7. Inhaber der Zulassung

CT Arzneimittel GmbH

Lengeder Str. 42a

13407 Berlin

Telefon: 0 30/409008-0

Telefax: 0 30/409008-21

info@ct-arzneimittel.de

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig