Document: 09.09.2014   Fachinformation (deutsch) change

• 09.09.2014   Fachinformation (deutsch)
• 21.10.2008   Fachinformation (deutsch)

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FACHINFORMATION

1. BEZEICHNUNG DER ARZNEIMITTEL

Glimepirid dura 1 mg Tabletten Glimepirid dura 2 mg Tabletten Glimepirid dura 3 mg Tabletten Glimepirid dura 4 mg Tabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Glimepirid dura 1 mg Tabletten:

1 Tablette enthält 1 mg Glimepirid

Glimepirid dura 2 mg Tabletten:

1 Tablette enthält 2 mg Glimepirid

Glimepirid dura 3 mg Tabletten:

1 Tablette enthält 3 mg Glimepirid

Glimepirid dura 4 mg Tabletten:

1 Tablette enthält 4 mg Glimepirid

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Glimepirid dura 1 mg Tabletten:

1 Tablette enthält 68,9 mg Lactose-Monohydrat.

Glimepirid dura 2 mg Tabletten:

1 Tablette enthält 137,8 mg Lactose-Monohydrat.

Glimepirid dura 3 mg Tabletten:

1 Tablette enthält 206,7 mg Lactose-Monohydrat.

Glimepirid dura 4 mg Tabletten:

1 Tablette enthält 275,6 mg Lactose-Monohydrat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Tablette

Glimepirid dura 1 mg Tabletten:

Rosafarbene, kapselförmige flache Tabletten mit der Prägung “GM” Bruchrille “1“ auf der einen Seite und “G” Bruchrille „G“ auf der anderen Seite.

Glimepirid dura 2 mg Tabletten:

Grüne, kapselförmige flache Tabletten mit der Prägung “GM” Bruchrille “2“ auf der einen Seite und “G” Bruchrille „G“ auf der anderen Seite.

Glimepirid dura 3 mg Tabletten:

Gelbe, kapselförmige flache Tabletten mit der Prägung “GM” Bruchrille “3“ auf der einen Seite und “G” Bruchrille „G“ auf der anderen Seite.

Glimepirid dura 4 mg Tabletten:

Blaue, kapselförmige flache Tabletten mit der Prägung “GM” Bruchrille “4“ auf der einen Seite und “G” Bruchrille „G“ auf der anderen Seite.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Glimepirid ist angezeigt zur Behandlung des Typ-2-Diabetes mellitus, wenn Diät, körperliche Aktivität und Gewichtsreduktion allein nicht ausreichen.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung:

Für die verschiedenen Behandlungsregime stehen geeignete Wirkstärken zur Verfügung.

Die Basis einer erfolgreichen Diabetes-Behandlung sind eine adäquate Diät, regelmäßige körperliche Bewegung sowie regelmäßige Kontrollen der Blut- und Harnwerte. Ein Nichteinhalten der Diätvorschriften kann nicht mit Tabletten oder Insulin kompensiert werden.

Die Dosierung richtet sich nach den Ergebnissen der Blut- und Harnzuckerbestimmungen.

Die Anfangsdosis beträgt 1 mg Glimepirid pro Tag. Bei ausreichender Stoffwechseleinstellung sollte diese Dosierung auch in der Erhaltungstherapie beibehalten werden.

Bei nicht zufriedenstellender Stoffwechseleinstellung sollte die Dosis entsprechend den Blutzuckerwerten schrittweise, in Intervallen von etwa 1-2 Wochen zwischen jeder Erhöhung, auf 2, 3 oder 4 mg Glimepirid pro Tag erhöht werden.

Eine Dosierung von mehr als 4 mg Glimepirid pro Tag verbessert nur in Einzelfällen die Wirkung. Die empfohlene Maximaldosis beträgt 6 mg Glimepirid pro Tag.

Bei Patienten, bei denen mit der maximalen Tagesdosis von Metformin keine ausreichende Stoffwechseleinstellung erzielt wird, kann eine Kombinationstherapie mit Glimepirid eingeleitet werden.

Während die Metformin-Dosierung beibehalten wird, beginnt die Glimepirid-Behandlung mit einer niedrigen Dosis, die dann in Abhängigkeit von der angestrebten Stoffwechseleinstellung schrittweise bis auf die maximale Tagesdosis erhöht wird.

Die Kombinationstherapie soll unter engmaschiger ärztlicher Überwachung begonnen werden.

Bei Patienten, bei denen mit der maximalen Tagesdosis von Glimepirid keine ausreichende Stoffwechseleinstellung erzielt wird, kann die zusätzliche Behandlung mit Insulin erforderlich sein. Dabei wird unter Beibehaltung der Glimepirid-Dosierung die

Insulin-Behandlung mit niedriger Dosis begonnen, die dann in Abhängigkeit von der angestrebten Stoffwechseleinstellung schrittweise erhöht wird.

Die Kombinationstherapie soll unter engmaschiger ärztlicher Überwachung begonnen werden.

In der Regel ist eine tägliche Einmalgabe von Glimepirid ausreichend. Es wird empfohlen, diese Dosis unmittelbar vor oder während eines ausreichenden Frühstücks einzunehmen oder, wenn nicht gefrühstückt wird, unmittelbar vor oder während der ersten Hauptmahlzeit.

Wurde die Tabletteneinnahme vergessen, darf dies nicht durch eine Erhöhung der nächsten Dosis korrigiert werden.

Tritt bei einem Patienten, der 1 mg Glimepirid pro Tag erhält, eine Hypoglykämie auf, kann er vermutlich durch eine Diät alleine ausreichend eingestellt werden.

Im Verlauf der Behandlung kann der Glimepirid-Bedarf sinken, da eine Verbesserung der Stoffwechseleinstellung mit einer gesteigerten Insulinempfindlichkeit verbunden ist. Um eine Hypoglykämie zu vermeiden, muss daher eine rechtzeitige Dosisverringerung oder Beendigung der Behandlung erwogen werden. Eine Dosisanpassung kann auch notwendig sein, wenn sich das Gewicht oder der Lebensstil des Patienten oder andere Faktoren, die das Risiko einer Hypo- oder Hyperglykämie erhöhen, ändern.

Wechsel von anderen oralen Antidiabetika auf Glimepirid

Ein Wechsel von anderen oralen Antidiabetika auf Glimepirid ist grundsätzlich möglich. Bei einem Wechsel auf Glimepirid müssen die Stärke und die Halbwertszeit der bisherigen Medikation beachtet werden. In einigen Fällen, insbesondere bei Antidiabetika mit einer langen Halbwertszeit (z.B. Chlorpropamid), ist eine Auswaschphase von einigen Tagen ratsam, um das Risiko hypoglykämischer Reaktionen aufgrund eines additiven Effekts zu mindern.

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 1 mg Glimepirid pro Tag.

Je nach Ansprechen des Patienten kann die Glimepirid-Dosis schrittweise erhöht werden, wie zuvor beschrieben.

Wechsel von Insulin auf Glimepirid

In Ausnahmefällen, in denen Typ-2-Diabetiker mit Insulin behandelt werden, kann ein Wechsel auf Glimepirid angezeigt sein. Der Wechsel soll unter engmaschiger ärztlicher Überwachung vorgenommen werden.

Anwendung bei eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion

Siehe Abschnitt 4.3.

Kinder und Jugendliche:

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Glimepirid bei Kindern unter 8 Jahren vor. Für Kinder im Alter von 8 bis 17 Jahren liegen begrenzte Daten zur Monotherapie mit Glimepirid vor (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2).

Die vorliegenden Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen sind nicht ausreichend. Die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen wird deshalb nicht empfohlen.

Art der Anwendung:

Zum Einnehmen.

Die Tabletten sollten als Ganzes und unzerkaut mit etwas Flüssigkeit eingenommen werden.

4.3 Gegenanzeigen

Glimepirid darf nicht eingenommen werden bei:

-    Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, anderen Sulfonylharnstoffen oder Sulfonamide oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

-    insulinpflichtigem Diabetes

-    diabetischem Koma

-    Ketoazidose

-    schweren Nieren- oder Leberfunktionsstörungen.

Bei schweren Nieren- oder Leberfunktionsstörungen ist ein Wechsel auf Insulin erforderlich.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Glimepirid wird unmittelbar vor oder während einer Mahlzeit eingenommen.

Wenn Mahlzeiten unregelmäßig eingenommen oder völlig ausgelassen werden, kann es während der Glimepirid-Behandlung zu einer Hypoglykämie kommen. Mögliche Symptome einer Hypoglykämie beinhalten Kopfschmerzen, Heißhunger, Übelkeit, Erbrechen, Mattigkeit, Schläfrigkeit, Schlafstörungen, Unruhe, Aggressivität, Konzentrationsstörungen, verminderte Wachsamkeit und vermindertes Reaktionsvermögen, Depression, Verwirrtheit, Sprach- und Sehstörungen, Aphasie, Tremor, Paresen, Empfindungsstörungen, Schwindel, Hilflosigkeit, Verlust der Selbstkontrolle, Delirium, zerebrale Krampfanfälle, Somnolenz und Bewusstlosigkeit bis einschließlich Koma, flache Atmung und Bradykardie. Zusätzlich können Zeichen einer adrenergen Gegenregulation wie Schwitzen, feuchtkalte Haut, Angst, Tachykardie, Hypertonie, Palpitationen, Angina pectoris und Herzrhythmusstörungen auftreten.

Das klinische Bild einer schweren Hypoglykämie kann dem eines Schlaganfalls gleichen. Die Symptome können fast immer rasch beseitigt werden durch die sofortige Zufuhr von Kohlenhydraten (Zucker). Künstliche Süßstoffe zeigen keine Wirkung.

Von anderen Sulfonylharnstoffen ist bekannt, dass eine Hypoglykämie trotz zunächst erfolgreicher Gegenmaßnahmen wieder auftreten kann.

Eine schwere oder anhaltende Hypoglykämie, die mit der üblichen Zuckeraufnahme nur vorübergehend behoben werden kann, erfordert eine sofortige medizinische Behandlung, gelegentlich mit Krankenhauseinweisung.

Folgende Faktoren können zu einer Hypoglykämie führen:

-    Mangelnde Bereitschaft oder (häufiger bei älteren Patienten) mangelnde Fähigkeit des Patienten zur Mitarbeit,

-    Unterernährung, unregelmäßige oder ausgelassene Mahlzeiten oder Fastenperioden,

-    Änderungen der Diät,

-    Ungleichgewicht zwischen körperlicher Betätigung und Kohlenhydrataufnahme,

-    Alkoholkonsum, vor allem in Verbindung mit ausgelassenen Mahlzeiten,

-    eingeschränkte Nierenfunktion,

-    schwere Leberfunktionsstörung,

-    Überdosierung von Glimepirid,

-    bestimmte, nicht-kompensierte Störungen des endokrinen Systems, die den Kohlenhydratstoffwechsel oder den Gegenregulationsmechanismus einer Hypoglykämie beeinflussen (wie z.B. bei bestimmten Schilddrüsenfunktionsstörungen und bei Hypophysenvorderlappen- oder Nebennierenrindeninsuffizienz),

-    gleichzeitige Anwendung bestimmter anderer Arzneimittel (siehe Abschnitt 4.5).

Die Behandlung mit Glimepirid erfordert regelmäßige Kontrollen der Blut- und Harnzuckerwerte. Zusätzlich wird die Bestimmung des entsprechenden Anteils von glykosyliertem Hämoglobin empfohlen.

Regelmäßige Kontrollen der Leberfunktion und des Blutbildes (insbesondere Leukozyten und Thrombozyten) sind während der Behandlung mit Glimepirid erforderlich.

In Stresssituationen (z.B. nach Unfällen, akuten chirurgischen Eingriffen, bei fieberhaften Infekten usw.) kann eine vorübergehende Umstellung auf Insulin angezeigt sein.

Leber- und/oder Nierenfunktionsstörung

Es liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Glimepirid bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen oder bei Dialysepatienten vor. Bei Patienten mit schweren Nieren- oder Leberfunktionsstörungen ist eine Umstellung auf Insulin angezeigt.

G6PD-Mangel

Bei Patienten mit G6PD-Mangel kann durch Behandlung mit Sulfonylharnstoffen eine hämolytische Anämie verursacht werden. Da Glimepirid zu der chemischen Klasse der Sulfonylharnstoffe gehört, sollte es bei Patienten mit G6PD-Mangel nur vorsichtig angewendet und eine Umstellung der Medikation auf Alternativen zu Sulfonylharnstoffen erwogen werden.

Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Glimepirid dura nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Bei gleichzeitiger Gabe von Glimepirid mit bestimmten anderen Arzneimitteln, kann es zu einer unerwünschten Verstärkung oder Abschwächung der blutzuckersenkenden Wirkung von Glimepirid kommen. Deshalb dürfen andere Arzneimittel nur mit Wissen (oder auf Verordnung) eines Arztes angewendet werden.

Glimepirid wird durch Cytochrom P450 2C9 (CYP2C9) metabolisiert. Die gleichzeitige Anwendung von CYP2C9-Induktoren (z.B. Rifampicin) oder -Inhibitoren (z.B. Fluconazol) beeinflusst den Metabolismus von Glimepirid.

Die Ergebnisse einer publizierten in vivo-Interaktionsstudie zeigen, dass Fluconazol, einer der stärksten CYP2C9-Hemmer, die AUC von Glimepirid um das etwa 2-fache erhöht.

Aufgrund der Erfahrungen mit Glimepirid und anderen Sulfonylharnstoffen müssen die folgenden Wechselwirkungen erwähnt werden.

Eine Verstärkung der blutzuckersenkenden Wirkung, und damit in einigen Fällen eine Hypoglykämie, kann auftreten, wenn z. B. eines der folgenden Arzneimittel genommen wird:

-    Phenylbutazon, Azapropazon und Oxyphenbutazon,

-    Insulin und orale Antidiabetika wie z.B. Metformin,

-    Salicylate und p-Aminosalicylsäure,

-    Anabolika und männliche Sexualhormone,

-    Chloramphenicol,

-    bestimmte langwirkende Sulfonamide,

-    Tetracycline,

-    Chinolon-Antibiotika,

-    Clarithromycin

-    Antikoagulanzien vom Cumarin-Typ,

-    Fenfluramin,

-    Disopyramid,

-    Fenfluramin,

-    Disopyramid

-    Fibrate,

-    ACE-Hemmer,

-    Fluoxetin,

-    MAO-Hemmer,

-    Allopurinol,

-    Probenecid,

-    Sulfinpyrazon

-    Sympatholytika,

-    Cyclophosphamid, Trofosfamid und Ifosfamid,

-    Miconazol,

-    Fluconazol.

-    Pentoxifyllin (hochdosiert parenteral),

-    Tritoqualin,

Zu einer Abschwächung der blutzuckersenkenden Wirkung und damit zu erhöhten Blutzuckerspiegeln kann es kommen, wenn z.B. eines der folgenden Arzneimitteln genommen wird:

-    Östrogene und Gestagene,

-    Saluretika, Thiazid-Diuretika,

-    schilddrüsenstimulierende Wirkstoffe, Glukokortikoide,

-    Phenothiazin-Derivate, Chlorpromazin,

-    Adrenalin und Sympathomimetika,

-    Nikotinsäure (in hohen Dosen) und Nikotinsäure-Derivate,

-    Laxanzien (bei Langzeitanwendung),

-    Phenytoin, Diazoxid,

-    Glukagon, Barbiturate und Rifampicin,

-    Acetazolamid.

H2-Antagonisten, Betablocker, Clonidin und Reserpin können entweder zu einer Verstärkung oder Abschwächung der blutzuckersenkenden Wirkung führen.

Unter dem Einfluss sympatholytisch wirkender Arzneimittel wie Betablocker, Clonidin, Guanethidin und Reserpin können die Anzeichen einer adrenergen Hypoglykämie-Gegenregulation abgeschwächt sein oder fehlen.

Alkoholkonsum kann die blutzuckersenkende Wirkung von Glimepirid in unvorhersehbarer Weise verstärken oder abschwächen.

Glimepirid kann die Wirkung von Cumarin-Derivaten verstärken oder abschwächen.

Colesevelam bindet Glimepirid und reduziert so die Resorption von Glimepirid aus dem Gastrointestinaltrakt. Keine Interaktion wurde beobachtet, wenn Glimepirid mindestens 4 Stunden vor Colesevelam eingenommen wurde. Daher sollte Glimepirid mindestens 4 Stunden vor Colesevelam eingenommen werden.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft Diabetes-bezogenes Risiko

Erhöhte Blutzuckerwerte während der Schwangerschaft werden mit einem höheren Vorkommen angeborener Missbildungen und perinataler Mortalität in Zusammenhang gebracht. Daher muss der Blutzuckerspiegel während der Schwangerschaft engmaschig überwacht werden, um teratogene Schädigungen zu vermeiden. In diesem Fall ist eine Umstellung auf Insulin erforderlich.

Patientinnen, die eine Schwangerschaft planen, müssen ihren Arzt informieren.

Glimepirid-bezogenes Risiko

Es liegen keine ausreichenden Daten für die Anwendung von Glimepirid bei Schwangeren vor. In Tierstudien hat sich eine Reproduktionstoxizität gezeigt, die wahrscheinlich mit der pharmakologischen Wirkung (hypoglykämisch) von Glimepirid in Zusammenhang steht (siehe Abschnitt 5.3).

Daher darf Glimepirid während der gesamten Schwangerschaft nicht angewendet werden. Wenn eine Patientin während der Behandlung mit Glimepirid eine Schwangerschaft plant oder schwanger wird, muss die Behandlung so schnell wie möglich auf Insulin umgestellt werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Glimepirid beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Glimepirid geht in die Milch von Ratten über. Da andere Sulfonylharnstoffe beim Menschen in die Muttermilch übergehen und da das Risiko einer Hypoglykämie bei gestillten Säuglingen besteht, wird während der Behandlung mit Glimepirid vom Stillen abgeraten.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien hinsichtlich der Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Aufgrund einer Hypo- oder Hyperglykämie oder z.B. aufgrund von Sehstörungen kann die Konzentrations- und Reaktionsfähigkeit des Patienten beeinträchtigt sein. Dies kann in Situationen, in denen diese Fähigkeiten von besonderer Bedeutung sind (z.B. beim Fahren eines Autos oder beim Bedienen von Maschinen), ein Risiko darstellen.

Den Patienten muss geraten werden, Vorsichtsmaßnahmen zur Vermeidung von Hypoglykämien beim Führen von Kraftfahrzeugen zu treffen. Dies ist bei Patienten mit verringerter oder fehlender Wahrnehmung der Warnsymptome einer Hypoglykämie oder häufigen hypoglykämischen Episoden besonders wichtig. In solchen Fällen sollte überdacht werden, ob das Führen eines Kraftfahrzeuges oder das Bedienen von Maschinen ratsam ist.

4.8 Nebenwirkungen

Aufgrund der Erfahrungen mit Glimepirid und anderen Sulfonylharnstoffen müssen die folgenden Nebenwirkungen erwähnt werden.

Unerwünschte Arzneimittelreaktionen aus klinischen Studien mit Glimepirid und anderen Sulfonylharnstoffen sind im Folgenden nach Systemorganklasse und abnehmender Häufigkeit aufgelistet:

			Selten >1/10.000 bis <1/1.000	Sehr selten <1/10.000	Nicht bekannt Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems			Thrombozytopenie, Leukopenie, Granulozytopenie, Agranulozytose, Erythrozytopenie, hämolytische Anämie und Panzytopenie. Diese sind im Allgemeinen nach Absetzen der Behandlung reversibel.		schwere Thrombozytope nie mit einer Thrombozytena nzahl von weniger als 10.000/pl und thrombozytope nische Purpura
Erkrankungen des Immunsystems				Leukozyto-klastische Vaskulitis. Leichte Über-empfindlichkeitsreaktionen, die sich zu ernsten Zuständen mit Atemnot, Blutdruckabfall und manchmal Schock entwickeln können.	Kreuzallergie mit anderen Sulfonylharnstoffen, Sulfonamiden oder verwandten Substanzen
Stoffwechsel-und Ernährungsstörungen			Hypoglykämie. Diese hypoglykämischen Reaktionen treten meistens sofort auf,

			können schwer wiegend und nicht immer leicht zu beheben sein. Das Auftreten solcher Reaktionen hängt, wie bei anderen blutzucke-senkenden Therapien, von individuellen Faktoren wie DiätVerhalten und Dosierung ab (siehe Abschnitt 4.4).
Augener krankungen					Vorübergehend e Sehstörungen, insbesondere zu Beginn der Behandlung durch Änderungen des Blutzuckerspiegels.
Erkrankungen des Gastrointestinal trakts				Übelkeit. Erbrechen, Diarrhoe, Völlegefühl, Bauchbeschwerden und Bauchschmerzen. Diese Beschwerden führen selten zu einem Abbruch der Behandlung.
Leber- und Gallenerkrankungen				Leberfunktionsstörungen (z.B. mit Cholestase und Ikterus), Hepatitis und Leberversagen.	Erhöhung der Leberenzymwe rte.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzell gewebes					Überempfindlic hkeits- reaktionen der Haut wie Juckreiz, Rash, Urtikaria und Photosensibilit ät.
Laborunter suchungen				Verringerung der Natriumkonzentration im Blut.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für

Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de, anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Symptome

Nach Einnahme einer Überdosis kann eine Hypoglykämie auftreten, die 12 bis 72 Stunden anhalten und nach anfänglicher Besserung erneut auftreten kann. Die Symptome können bis zu 24 Stunden nach der Überdosierung noch fehlen. Im Allgemeinen wird deshalb eine stationäre Überwachung empfohlen. Übelkeit,

Erbrechen und Schmerzen im Oberbauch können auftreten. Die Hypoglykämie kann generell von neurologischen Symptomen wie Unruhe, Tremor, Sehstörungen, Koordinationsstörungen, Schläfrigkeit, Koma und Krämpfen begleitet werden.

Therapie

Die Behandlung besteht in erster Linie aus der Vermeidung der Resorption durch forciertes Erbrechen und anschließendem Trinken von Wasser oder Limonade mit Aktivkohle (Adsorbens) und Natriumsulfat (Laxans). Falls große Mengen eingenommen wurden, ist eine Magenspülung mit anschließender Gabe von Aktivkohle und Natriumsulfat angezeigt. Im Falle einer (schweren) Überdosierung ist eine intensivmedizinische Behandlung in einem Krankenhaus angezeigt. Die Gabe von Glukose sollte so rasch wie möglich erfolgen, falls notwendig mit einer i.v.-Bolus-Injektion von 50 ml einer 50%igen Lösung, mit anschließender Infusion einer 10%igen Lösung unter ständiger Kontrolle des Blutzuckerspiegels. Die weitere Behandlung sollte entsprechend den Symptomen erfolgen.

Kinder und Jugendliche

Insbesondere bei der Behandlung einer Hypoglykämie aufgrund einer versehentlichen Einnahme von Glimepirid bei Kleinkindern und Kindern muss die Glukosedosis sorgfältig kontrolliert werden, um das Auftreten einer gefährlichen Hyperglykämie zu vermeiden. Der Blutzuckerspiegel ist engmaschig zu überwachen.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Orale Antidiabetika: Sulfonamide, HarnstoffDerivate. ATC-Code: A10B B12

Glimepirid ist eine oral wirksame, blutzuckersenkende Substanz aus der Gruppe der Sulfonylharnstoffe. Es kann bei nicht-insulinpflichtigem Diabetes mellitus eingesetzt werden.

Wirkmechanismus

Glimepirid wirkt hauptsächlich durch die Stimulierung der Insulinfreisetzung aus den Betazellen des Pankreas. Wie bei anderen Sulfonylharnstoffen beruht dieser Effekt auf einer Verbesserung der Ansprechbarkeit der pankreatischen Betazellen auf den physiologischen Glukosestimulus. Zusätzlich scheint Glimepirid ausgeprägte extrapankreatische Wirkungen zu haben, wie sie für andere Sulfonylharnstoffe auch angenommen werden.

Sulfonylharnstoffe regulieren die Insulinfreisetzung durch Schließen der ATP-abhängigen Kaliumkanäle in der Betazellmembran. Das Schließen der Kaliumkanäle führt zu einer Depolarisation der Betazelle und damit - durch Öffnen der Kalziumkanäle - zu einem verstärkten Einstrom von Kalzium in die Zelle.

Dies führt zu einer Insulinfreisetzung durch Exozytose.

Glimepirid bindet mit einer hohen Austauschrate an ein Betazell-Membranprotein, das mit dem ATP-abhängigen Kaliumkanal in Verbindung steht, sich jedoch von der üblichen Sulfonylharnstoff-Bindungsstelle unterscheidet.

Extrapankreatische Wirkung

Extrapankreatische Wirkungen sind z.B. eine Verbesserung der Insulin-Empfindlichkeit des peripheren Gewebes und eine Verminderung der hepatischen Insulinaufnahme.

Die Aufnahme von Glukose aus dem Blut in die periphere Muskulatur und das Fettgewebe erfolgt über spezielle Transportproteine in der Zellmembran. Der Transport von Glukose in diese Gewebe ist der limitierende Faktor der Glukosenutzung. Glimepirid erhöht sehr rasch die Zahl aktiver Glukose-Transportmoleküle in den Plasmamembranen der Muskel- und Fettzellen, wodurch es zu einer Stimulierung der Glukoseaufnahme kommt.

Glimepirid erhöht die Aktivität der Glykosyl-Phosphatidylinositol-spezifischen Phospholipase C, was wahrscheinlich mit der substanzinduzierten Lipo- und Glykogenese in isolierten Fett- und Muskelzellen in Zusammenhang steht.

Glimepirid hemmt die hepatische Glukoseproduktion durch eine Erhöhung der intrazellulären Konzentration von Fructose-2,6-Biphosphat, das seinerseits die Glukoneogenese hemmt.

Pharmakodynamische Wirkungen

Bei gesunden Personen beträgt die niedrigste wirksame orale Dosis etwa 0,6 mg. Die Wirkung von Glimepirid ist dosisabhängig und reproduzierbar. Die physiologische Reaktion auf akute körperliche Bewegung, eine Verminderung der Insulinsekretion, bleibt unter Glimepirid erhalten.

Es gibt keinen signifikanten Unterschied in der Wirkung, gleichgültig ob das Arzneimittel 30 Minuten vor oder unmittelbar vor einer Mahlzeit eingenommen wird. Bei Diabetikern kann eine gute Stoffwechseleinstellung über 24 Stunden mit einer täglichen Einmalgabe erreicht werden.

Obwohl der Hydroxy-Metabolit von Glimepirid eine geringe, aber signifikante Senkung des Blutzuckerspiegels bei gesunden Personen bewirkt, trägt dies nur in geringem Maß zur Gesamtwirkung des Arzneimittels bei.

Kombinationstherapie mit Metformin

Bei Patienten, bei denen keine ausreichende Stoffwechseleinstellung mit der Maximaldosis von Metformin allein erzielt wird, wurde in einer Studie eine verbesserte Stoffwechseleinstellung bei Kombinationstherapie mit Glimepirid im Vergleich zu Metformin alleine gezeigt.

Kombinationstherapie mit Insulin

Daten zur Kombinationstherapie mit Insulin liegen nur in begrenztem Umfang vor. Bei Patienten, bei denen keine ausreichende Stoffwechseleinstellung mit der Maximaldosis von Glimepirid erzielt wird, kann mit einer gleichzeitigen Insulin-Behandlung begonnen werden. In zwei Studien konnte bei Kombinationstherapie die gleiche Verbesserung der Stoffwechseleinstellung wie bei alleiniger Behandlung mit Insulin erzielt werden; bei der Kombinationstherapie war jedoch eine geringere durchschnittliche Insulin-Dosis erforderlich.

Besondere Patientengruppen Kinder und Jugendliche

Eine Verum-kontrollierte klinische Studie (bis zu 8 mg Glimepirid oder bis zu 2000 mg Metformin täglich) über 24 Wochen wurde mit 285 Kindern (Alter 8 bis 17 Jahre) mit Typ-2-Diabetes durchgeführt.

Sowohl Glimepirid als auch Metformin bewirkten eine signifikante Senkung des HbA-ic-Wertes (Glimepirid: -0,95 [SE 0,41]; Metformin: -1,39 [SE 0,40]) im Vergleich zum Ausgangswert. Glimepirid erfüllte jedoch nicht die Nichtunterlegenheitskriterien gegenüber Metformin bezüglich der mittleren Senkung des HbA-ic-Wertes. Der Unterschied zwischen den Behandlungen betrug 0,44% zugunsten von Metformin. Der obere Grenzwert (1,05) des 95%-Konfidenzintervalls für den Unterschied lag nicht unterhalb der 0,3%-Nichtunterlegenheitsgrenze.

Es ergaben sich nach Behandlung mit Glimepirid bei Kindern keine neuen Sicherheitsbedenken im Vergleich zu erwachsenen Typ-2-Diabetikern. Langzeitdaten zur Wirksamkeit und Sicherheit bei pädiatrischen Patienten liegen nicht vor.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption: Die Bioverfügbarkeit von Glimepirid nach oraler Gabe ist vollständig. Nahrungsaufnahme hat keinen relevanten Einfluss auf die Resorption; lediglich die Resorptionsrate ist leicht verringert. Maximale Serumkonzentrationen (Cmax) werden etwa 2,5 Stunden nach oraler Aufnahme erreicht (im Mittel 0,3 pg/ml bei wiederholter Gabe von 4 mg täglich), und es besteht eine lineare Beziehung zwischen Dosis und C_max sowie AUC (Fläche unter der Konzentrations-/Zeitkurve).

Verteilung: Glimepirid hat ein sehr kleines Verteilungsvolumen (etwa 8,8 Liter), das in etwa jenem von Albumin entspricht, eine hohe Proteinbindung (>99%) und eine niedrige Clearance-Rate (etwa 48 ml/min).

Bei Tieren geht Glimepirid in die Muttermilch über. Glimepirid ist plazentagängig und passiert in geringem Maß die Blut-Hirn-Schranke.

Biotransformation und Elimination: Die dominante mittlere Serumhalbwertszeit, die für die Serumkonzentration bei wiederholter Gabe von Bedeutung ist, beträgt etwa 58 Stunden. Nach hohen Dosen wurden etwas längere Halbwertszeiten beobachtet. Nach Einmalgabe von radioaktiv markiertem Glimepirid wurden 58% der Radioaktivität im Urin und 35% in den Fäzes wieder gefunden. Im Urin wurde kein unveränderter Wirkstoff nachgewiesen. Zwei Metaboliten - die wahrscheinlich durch hepatischen Abbau entstehen (Hauptenzym ist CYP2C9) - wurden im Urin und in den Fäzes identifiziert: das Hydroxy- und das Carboxy-Derivat. Nach oraler Gabe von Glimepirid betrugen die terminalen Halbwertszeiten dieser Metaboliten 3 bis 6 bzw. 5 bis 6 Stunden.

Der Vergleich einer einmaligen mit der wiederholten täglichen Einmalgabe ergab keine signifikanten Unterschiede der Pharmakokinetik; die intraindividuelle Schwankungsbreite war sehr gering. Es kam zu keiner relevanten Akkumulation.

Die pharmakokinetischen Daten waren bei Männern und Frauen ähnlich, sowie bei jüngeren und älteren Patienten (über 65 Jahre). Bei Patienten mit niedriger Kreatinin-Clearance war eine Tendenz zu einer erhöhten Glimepirid-Clearance und einer verringerten durchschnittlichen Serumkonzentration zu beobachten, wahrscheinlich wegen der rascheren Elimination aufgrund der geringeren Proteinbindung. Die renale Ausscheidung der beiden Metaboliten war vermindert. Insgesamt muss bei diesen Patienten kein erhöhtes Akkumulationsrisiko angenommen werden.

Die Pharmakokinetik bei 5 nicht-diabetischen Patienten nach einer Gallenwegsoperation war vergleichbar mit der bei gesunden Personen.

Kinder und Jugendliche

Eine ernährungskontrollierte Studie, bei der die Pharmakokinetik, Sicherheit und Verträglichkeit einer 1-mg--Einzeldosis Glimepirid bei 30 pädiatrischen Patienten (4 Kinder im Alter von 10 - 12 Jahren und 26 Jugendliche im Alter von 12 - 17Jahren) mit Typ-2-Diabetes untersucht wurde, zeigte mittlere AUC(0-letzter Wert) , Cmax und t-i/2 -Werte, die ähnlich den zuvor bei Erwachsenen beobachteten waren.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Präklinische Effekte wurden nur nach Expositionen beobachtet, die ausreichend über der maximalen humantherapeutischen Exposition lagen und daher eine geringe klinische Bedeutung haben, oder waren Ausdruck der pharmakodynamischen Wirkung (Hypoglykämie) des Wirkstoffs. Dieses Ergebnis beruht auf konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Gentoxizität, Kanzerogenität, Teratogenität und Reproduktionstoxizität. Die bei den zuletzt genannten Untersuchungen (einschließlich Studien zur Embryotoxizität, Teratogenität und Entwicklungstoxizität) beobachteten Nebenwirkungen wurden als sekundäre hypoglykämische Effekte des Wirkstoffs bei den Muttertieren und deren Nachkommen eingestuft.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Glimepirid dura 1 mg/- 2 mg/- 3 mg/- 4 mg Tabletten:

Lactose-Monohydrat

Povidon K25

Mikrokristalline Cellulose

Magnesiumstearat (Ph. Eur.) [pflanzlich]

Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph. Eur.)

Glimepirid dura 1 mg Tabletten:

Eisen(III)-oxid (E 172)

Glimepirid dura 2 mg Tabletten: Eisen(III)-hydroxid-oxid (E 172)

Indigocarmin, Aluminiumsalz (E 132)

Verschreibungspflichtig