Document: 05.02.2008   Fachinformation (deutsch) change

• 21.11.2013   Fachinformation (deutsch)
• 05.02.2008   Fachinformation (deutsch)
• 16.03.2006   Fachinformation (deutsch)

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4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die Basis einer erfolgreichen Diabetes-Behandlung sind eine adäquate Diät, regelmäßige körperliche Bewegung sowie regelmäßige Kontrollen der Blut- und Harnwerte. Ein Nichteinhalten der empfohlenen Diät durch den Patienten kann nicht mit oralen Antidiabetika oder Insulin kompensiert werden.

Die Dosierung richtet sich nach den Ergebnissen der Blut- und Harnzuckerbestimmungen.

Ersteinstellung

Die Anfangsdosis beträgt 1 mg Glimepirid pro Tag. Bei ausreichender Stoffwechseleinstellung sollte diese Dosierung in der Therapie beibehalten werden.

Dosisanpassung

Bei nicht zufriedenstellender Stoffwechseleinstellung sollte die Dosis entsprechend der glykämischen Situation schrittweise in Intervallen von circa 1 bis 2 Wochen auf 2, 3 oder 4 mg Glimepirid pro Tag erhöht werden.

Dosen von mehr als 4 mg Glimepirid pro Tag verbessern nur in Einzelfällen die Wirkung.

Die empfohlene Maximaldosis beträgt 6 mg Glimepirid pro Tag.

Tritt bei einem Patienten, der 1 mg Glimepirid pro Tag erhält, eine Hypoglykämie auf, kann er vermutlich mit einer Diät allein ausreichend eingestellt werden.

Während der Behandlung kann der Glimepirid-Bedarf fallen, da eine Verbesserung der Stoffwechseleinstellung mit einer erhöhten Insulin-Empfindlichkeit einhergeht. Um eine Hypoglykämie zu vermeiden, muss daher rechtzeitig eine Dosisreduktion oder die Beendigung der Therapie in Erwägung gezogen werden. Eine Dosisanpassung kann auch notwendig werden, wenn sich das Gewicht des Patienten, sein Lebensstil oder andere Faktoren ändern, die das Risiko einer Hypo- oder Hyperglykämie erhöhen.

Kombination mit anderen Antidiabetika

Bei Patienten, bei denen mit der maximalen Tagesdosis von Metformin allein keine ausreichende Stoffwechseleinstellung erzielt wird, kann eine begleitende Therapie mit Glimepirid eingeleitet werden. Während die Metformin-Dosierung beibehalten wird, beginnt die Behandlung mit Glimepirid mit einer niedrigen Dosis, die dann in Abhängigkeit von der angestrebten Stoffwechseleinstellung schrittweise bis zur maximalen Tagesdosis erhöht wird. Diese kombinierte Therapie muss unter sorgfältiger ärztlicher Überwachung begonnen werden.

Bei Patienten, bei denen keine ausreichende Stoffwechseleinstellung mit der maximalen Tagesdosis von GLIMEPIRID-ISIS erzielt wird, kann erforderlichenfalls zusätzlich Insulin gegeben werden. Dabei wird unter Beibehaltung der Glimepirid-Dosierung die Insulin-Behandlung mit niedriger Dosis begonnen, die in Abhängigkeit von der angestrebten Stoffwechseleinstellung schrittweise erhöht wird. Diese kombinierte Therapie soll unter sorgfältiger ärztlicher Überwachung begonnen werden.

Wechsel von einem anderen oralen Antidiabetikum auf GLIMEPIRID-ISIS

Ein Wechsel von anderen oralen Antidiabetika auf GLIMEPIRID-ISIS ist grundsätzlich möglich. Bei einem Wechsel auf GLIMEPIRID-ISIS müssen die Stärke und die Halbwertszeit der bisherigen Medikation berücksichtigt werden. In einigen Fällen, insbesondere bei Antidiabetika mit einer längeren Halbwertszeit (z. B. Chlorpropamid), ist eine Auswaschphase von wenigen Tagen ratsam, um das Risiko hypoglykämischer Reaktionen aufgrund des additiven Effekts zu vermindern.

Wechsel von Insulin auf GLIMEPIRID-ISIS

In den Ausnahmefällen, in denen Typ 2-Diabetiker mit Insulin behandelt werden, kann ein Wechsel auf GLIMEPIRID-ISIS angezeigt sein. Der Wechsel soll unter enger ärztlicher Überwachung vorgenommen werden.

Anwendung bei Nieren- oder Leberfunktionsstörung

Siehe unter Abschnitt 4.3.

Für die unterschiedlichen Dosierungen stehen entsprechende Stärken zur Verfügung.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen

Normalerweise ist eine tägliche Einmalgabe von Glimepirid ausreichend. Es wird eine Einnahme unmittelbar vor oder während des Frühstücks empfohlen, bzw. – wenn nicht gefrühstückt wird – unmittelbar vor oder während der ersten größeren Hauptmahlzeit. Wurde die Einnahme einer Tablette vergessen, darf dies nicht durch eine Erhöhung der nächsten Dosis korrigiert werden. Die Tabletten werden unzerkaut mit ausreichend Flüssigkeit eingenommen.

4.3 Gegenanzeigen

GLIMEPIRID-ISIS darf nicht eingenommen werden bei:

• insulinpflichtigem Diabetes

• diabetischem Koma

• Ketoazidose

• schweren Nieren- oder Leberfunktionsstörungen

• Überempfindlichkeit gegen Glimepirid oder sonstige Sulfonylharnstoffe, Sulfonamide bzw. gegen einen der sonstigen Bestandteile.

Bei schweren Nieren- oder Leberfunktionsstörungen ist ein Wechsel zur Behandlung mit Insulin erforderlich.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

GLIMEPIRID-ISIS muss unmittelbar vor oder während einer Mahlzeit eingenommen werden.

Werden Mahlzeiten in unregelmäßigen Abständen eingenommen oder völlig ausgelassen, kann es während der Behandlung mit GLIMEPIRID-ISIS zu einer Hypoglykämie kommen. Mögliche Symptome einer Hypoglykämie sind z. B.: Kopfschmerzen, Heißhunger, Übelkeit, Erbrechen, Mattigkeit, Schläfrigkeit, Schlafstörungen, Unruhe, Aggressivität, Konzentrationsstörungen, beeinträchtigte Aufmerksamkeit und vermindertes Reaktionsvermögen, Depressionen, Verwirrtheit, Sprach- und Sehstörungen, Aphasie, Tremor, Paresen, Wahrnehmungs-/Empfindungsstörungen, Schwindel, Hilflosigkeit, Verlust der Selbstkontrolle, Delirium, zerebrale Krampfanfälle, Benommenheit und Bewusstseinsverlust bis hin zu Koma, flache Atmung und Bradykardie.

Zusätzlich können Zeichen einer adrenergen Gegenregulation vorhanden sein wie z. B. vermehrtes Schwitzen, Kaltschweißigkeit, Angst- und Unruhezustände, Tachykardie, Hypertonie, Palpitationen, Angina pectoris und Herzrhythmusstörungen.

Das klinische Bild einer schweren Hypoglykämie kann dem eines Schlaganfalls gleichen. Die Symptome können durch sofortige Kohlenhydrat-(Zucker-)Aufnahme fast immer rasch beseitigt werden, künstliche Süßstoffe zeigen keine Wirkung.

Von anderen Sulfonylharnstoffen ist bekannt, dass es trotz zunächst erfolgreicher Gegenmaßnahmen erneut zu Hypoglykämien kommen kann.

Eine schwere oder über einen längeren Zeitraum andauernde Hypoglykämie, die mit den üblichen Zuckerverabreichungen nur vorübergehend behoben werden kann, erfordert eine sofortige medizinische Behandlung, gegebenenfalls ist eine Krankenhauseinweisung erforderlich.

Folgende Faktoren können eine Hypoglykämie begünstigen:

• mangelnde Bereitschaft oder (vor allem bei älteren Patienten) Unfähigkeit des Patienten zur Mitarbeit

• Unterernährung, unregelmäßige oder ausgelassene Mahlzeiten bzw. Fastenperioden

• Ungleichgewicht zwischen körperlicher Betätigung und Kohlenhydrataufnahme

• Änderungen der Diät

• Alkoholkonsum, insbesondere in Verbindung mit ausgelasse nen Mahlzeiten

• eingeschränkte Nierenfunktion

• schwere Leberfunktionsstörung

• Überdosierung von GLIMEPIRID-ISIS

• bestimmte nicht-kompensierte Störungen des endokrinen Systems, die den Kohlenhydratstoffwechsel oder den Gegenregulationsmechanismus einer Hypoglykämie beeinflussen (wie zum Beispiel bei bestimmten Störungen der Schilddrüsenfunktion und der Hypophysenvorderlappen- oder Nebennierenrindeninsuffizienz)

• gleichzeitige Verabreichung bestimmter anderer Arzneimittel (siehe unter Abschnitt 4.5).

Die Behandlung mit GLIMEPIRID-ISIS erfordert eine regelmäßige Kontrolle der Blut- und Harnzuckerwerte. Zusätzlich wird die Bestimmung des Anteils von glykosyliertem Hämoglobin empfohlen.

Während der Behandlung mit GLIMEPIRID-ISIS ist eine regelmäßige Kontrolle der Leberfunktion und des Blutbildes (insbesondere der Leukozyten- und Thrombozytenzahl) erforderlich.

In Belastungssituationen (z. B. nach Unfällen, akuten chirurgischen Eingriffen, fieberhaften Infekten etc.) kann eine vorübergehende Umstellung auf Insulin indiziert sein.

Zur Anwendung von Glimepirid bei Patienten mit schwerer Leberfunktionseinschränkung oder dialysepflichtigen Patienten liegen keine Erfahrungen vor. Bei diesen Patienten ist ein Umstieg auf Insulin angezeigt.

GLIMEPIRID-ISIS enthält Laktose. Patienten mit einer seltenen erblichen Galaktoseintoleranz, einem Lapp-Laktasemangel oder einem Glukose-Galaktose-Malabsorptionssyndrom sollten dieses Medikament nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Wird GLIMEPIRID-ISIS gleichzeitig mit bestimmten anderen Arzneimitteln angewendet, kann es zu einer unerwünschten Verstärkung oder auch Abschwächung der blutzuckersenkenden Wirkung von Glimepirid kommen.

Aus diesem Grund dürfen andere Arzneimittel nur mit Wissen (bzw. auf Verordnung) des Arztes angewendet werden.

Glimepirid wird durch Zytochrom P450 2C9 (CYP2C9) metabolisiert. Es ist bekannt, dass der Metabolismus von Glimepirid durch die gleichzeitige Anwendung von CYP2C9 Induktoren (z. B. Rifampicin) oder Inhibitoren (z. B. Fluconazol) beeinflusst wird.

Die Ergebnisse einer publizierten in-vivo-Studie zu Arzneimittelwechselwirkungen zeigen, dass die AUC für Glimepirid durch Fluconazol, einen der stärksten CYP2C9 Inhibitoren, ungefähr 2-fach erhöht wird.

Ausgehend von den Erfahrungen mit Glimepirid und anderen Sulfonylharnstoffen sind folgende Wechselwirkungen zu nennen:

Wenn einer der folgenden Wirkstoffe zusammen mit GLIMEPIRID-ISIS eingenommen wird, kann infolge der Verstärkung der blutzuckersenkenden Wirkung in einigen Fällen eine Hypoglykämie auftreten:

• Phenylbutazon, Azapropazon und Oxyfenbutazon

• Insulin und orale Antidiabetika

• Metformin

• Salizylate und p-Amino-Salizylsäure

• Anabolika und männliche Sexualhormone

• Chloramphenicol

• Antikoagulanzien vom Kumarin-Typ

• Fenfluramin

• Fibrate

• ACE-Hemmer

• Fluoxetin

• Allopurinol

• Sympatholytika

• Cyclo-, Tro- und Ifosphamide

• Sulfinpyrazon

• bestimmte langwirkende Sulfonamide

• Tetrazykline

• MAO-Hemmer

• Quinolon-Antibiotika

• Probenecid

• Miconazol

• Pentoxifyllin (hochdosiert parenteral)

• Tritoqualin

• Fluconazol

Zu einer Abschwächung der blutzuckersenkenden Wirkung und damit zu erhöhten Blutzuckerspiegeln kann es kommen, wenn z. B. einer der folgenden Wirkstoffe zusammen mit GLIMEPIRID-ISIS eingenommen wird:

• Östrogene und Progestagene,

• Saluretika, Thiazid-Diuretika,

• Schilddrüsenstimulierende Wirkstoffe, Glukokortikoide,

• Phenothiazin-Derivate, Chlorpromazin,

• Adrenalin und Sympathomimetika,

• Nikotinsäure (hochdosiert) und Nikotinsäure-Derivate,

• Laxanzien (bei Langzeitanwendung),

• Phenytoin, Diazoxid,

• Glukagon, Barbiturate und Rifampicin,

• Acetazolamid.

H₂-Antagonisten, Betarezeptorenblocker, Clonidin und Reserpin können entweder zu einer Verstärkung oder zu einer Abschwächung der blutzuckersenkenden Wirkung führen.

Unter dem Einfluss von Sympatholytika wie Betablockern, Clonidin, Guanethidin und Reserpin können die Zeichen einer adrenergen Hypoglykämie-Gegenregulation reduziert sein oder ganz fehlen.

Sowohl akuter als auch chronischer Alkoholkonsum können die blutzuckersenkende Wirkung von Glimepirid in unvorhersehbarer Weise verstärken oder abschwächen.

Glimepirid kann die Wirkungen von Kumarinderivaten entweder verstärken oder vermindern.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Risiko im Zusammenhang mit Diabetes:

Abweichende Blutzuckerspiegel während der Schwangerschaft werden mit einem erhöhten Vorkommen angeborener Anomalien und perinataler Sterblichkeit in Zusammenhang gebracht. Daher muss der Blutzuckerspiegel während der Schwangerschaft eng überwacht werden, um das teratogene Risiko zum vermeiden.

Unter diesen Umständen ist eine Umstellung auf Insulin erforderlich. Patientinnen, die eine Schwangerschaft planen, müssen Ihren Arzt informieren.

Risiko im Zusammenhang mit Glimepirid:

Zur Verwendung von Glimepirid bei Schwangeren gibt es keine ausreichenden Daten. In Tierstudien zeigte sich eine Reproduktionstoxizität, die wahrscheinlich mit der pharmakologischen Wirkung (hypoglykämisch) von Glimepirid in Zusammenhang steht (siehe unter Abschnitt 5.3).

Daher darf Glimepirid während der gesamten Schwangerschaft nicht verabreicht werden. Wenn eine Patientin während der Behandlung mit Glimepirid plant schwanger zu werden oder wenn eine Schwangerschaft festgestellt wird, muss die Behandlung so schnell wie möglich auf eine Insulintherapie umgestellt werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Glimepirid in die Muttermilch übergeht. Glimepirid geht in die Milch von Ratten über. Da andere Sulfonylharnstoffe in die Muttermilch übergehen und da das Risiko einer Hypoglykämie bei gestillten Kindern besteht, wird während der Behandlung mit Glimepirid vom Stillen abgeraten.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

GLIMEPIRID-ISIS hat nur einen geringen bis mäßigen Einfluss auf die Fähigkeit Maschinen zu bedienen oder ein Kraftfahrzeug zu führen. Die Konzentrationsfähigkeit und das Reaktionsvermögen des Patienten kann infolge einer Hypo- oder Hyperglykämie oder z. B. aufgrund von Sehstörungen beeinträchtigt sein. Dies kann in Situationen, in denen diese Fähigkeiten von besonderer Bedeutung sind (z. B. beim Fahren eines Autos oder beim Bedienen von Maschinen) ein Risiko darstellen.

Den Patienten muss geraten werden, Vorsichtsmaßnahmen zur Vermeidung von Hypoglykämien beim Führen von Kraftfahrzeugen zu treffen. Dies ist bei Patienten mit häufigen Hypoglykämie-Episoden oder verringerter oder fehlender Wahrnehmung von Hypoglykämie-Warnsymptomen besonders wichtig. In diesen Fällen sollte überlegt werden, ob das Führen eines Kraftfahrzeuges oder das Bedienen von Maschinen ratsam ist.

4.8 Nebenwirkungen

Im Zusammenhang mit der Anwendung von Glimepirid und anderen Sulfonylharnstoffen traten die folgenden unerwünschten Nebenwirkungen auf:

Die nachfolgend genannte Konvention wurde für die Häufigkeitsbeschreibungen der Nebenwirkungen verwendet:

Sehr häufig: ≥ 1/10
Häufig: ≥ 1/100 und < 1/10
Gelegentlich: ≥ 1/1000 und < 1/100
Selten: ≥ 1/10 000 und < 1/1000
Sehr selten: < 1/10 000

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Selten: Blutbildveränderungen (Thrombozytopenie, Leukopenie, Erythrozytopenie, Granulozytopenie, Agranulozytose, hämolytische Anämie, Panzytopenie) sind in der Regel nach Absetzen des Medikamentes reversibel.

In sehr seltenen Fällen können sich leichte Überempfindlichkeitsreaktionen zu schwerwiegenden Reaktionen, wie Atemnot, Blutdruckabfall und manchmal Schock entwickeln

Sehr selten: allergische Vaskulitis

Entwicklung von Kreuzallergien gegen Sulfonylharnstoffe, Sulfonamide oder verwandte Substanzen

Selten: Hypoglykämie

Diese Reaktionen treten meistens sofort auf, können schwerwiegend verlaufen und sind nicht immer leicht zu beheben. Das Auftreten solcher Reaktionen hängt, wie bei anderen blutzuckersenkenden Therapien von individuellen Faktoren, wie Diätgewohnheiten und der Dosierung ab (siehe auch unter Abschnitt 4.4).

Vorübergehende Sehstörungen insbesondere zu Behandlungsbeginn aufgrund der Blutzuckerschwankungen

Sehr selten: Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, Völlegefühl im Magen, Bauchschmerzen

Diese Beschwerden führen in seltenen Fällen zu einem Abbruch der Behandlung.

Erhöhung der Leberenzymwerte

Sehr selten: Leberfunktionseinschränkungen (z. B. Cholestase und Ikterus), Hepatitis, Leberversagen

Überempfindlichkeitsreaktionen der Haut wie Juckreiz, Exanthem und Urtikaria

Sehr selten: Überempfindlichkeit gegen Licht

Sehr selten: Verringerung der Serum-Natriumkonzentration

4.9 Überdosierung

Nach einer Überdosierung kann es zu einer Hypoglykämie kommen, die 12 bis 72 Stunden anhalten und nach anfänglicher Besserung erneut auftreten kann. Die Symptome können sich möglicherweise auch erst nach 24 Stunden bemerkbar machen. Im Allgemeinen wird eine stationäre Beobachtung empfohlen. Übelkeit, Erbrechen und Schmerzen im Oberbauch können auftreten. Die Hypoglykämie kann generell mit neurologischen Symptomen wie Unruhe, Tremor, Sehstörungen, Koordinationsstörungen, Schläfrigkeit, Koma und Krämpfen einhergehen.

Die Behandlung besteht in erster Linie darin, durch die Verabreichung von Aktivkohle (Absorbens) und Natrium-Sulfat (Laxantium) die Aufnahme zu verhindern. Wenn große Mengen eingenommen wurden, ist eine Magenspülung mit anschließender Gabe von Aktivkohle und Natrium-Sulfat angezeigt. Im Falle einer (schweren) Überdosierung ist eine intensivmedizinische Behandlung in einem Krankenhaus angezeigt. Mit der Gabe von Glukose sollte so bald wie möglich begonnen werden, nötigenfalls mit einer intravenösen Bolusinjektion von 50 ml einer 50 %igen Lösung, gefolgt von einer Infusion einer 10 %igen Lösung unter ständiger Kontrolle des Blutzuckerspiegels. Die weitere Behandlung sollte entsprechend der Symptome erfolgen.

Insbesondere bei der Behandlung einer Hypoglykämie aufgrund einer versehentlichen Einnahme von GLIMEPIRID-ISIS bei Kleinkindern und Kindern muss die verabreichte Glukosedosis sorgfältig überwacht werden, um das Auftreten einer gefährlichen Hyperglykämie zu vermeiden. Der Blutzuckerspiegel ist engmaschig zu überwachen.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: orale Antidiabetika, Sulfonylharnstoffderivate

ATC-Code: A10B B12.

Glimepirid ist ein oral wirksamer, blutzuckersenkender Wirkstoff, der zur Gruppe der Sulfonylharnstoffe gehört. Es wird bei nicht-insulinpflichtigem Diabetes mellitus eingesetzt.

Glimepirid wirkt hauptsächlich über die Stimulation der Insulinfreisetzung aus den Betazellen des Pankreas.

Wie bei anderen Sulfonylharnstoffen basiert dieser Effekt auf einem gesteigerten Ansprechen der Betazellen des Pankreas auf den physiologischen Glukosereiz. Zusätzlich scheint Glimepirid ausgeprägte extrapankreatische Wirkungen zu haben, die auch für andere Sulfonylharnstoffe postuliert werden.

Sulfonylharnstoffe regulieren die Insulinsekretion durch Schließen der ATP-abhängigen Kaliumkanäle in der Betazellmembran. Das Schließen der Kaliumkanäle führt zu einer Depolarisation der Betazelle und damit – durch Öffnen der Kalziumkanäle – zu einem vermehrten Einstrom von Kalzium in die Zelle.

Dies führt zu einer Insulinfreisetzung durch Exozytose.

Glimepirid bindet mit einer hohen Austauschrate an ein Betazell-Membranprotein, das mit dem ATP-empfindlichen Kaliumkanal in Verbindung steht, sich jedoch von der üblichen Sulfonylharnstoff-Bindungsstelle unterscheidet.

Extrapankreatische Wirkungen sind zum Beispiel eine Verbesserung der Insulin-Empfindlichkeit des peripheren Gewebes und eine Verringerung der hepatischen Insulinaufnahme.

Die Aufnahme von Glukose aus dem Blut in peripheres Muskel- und Fettgewebe erfolgt über spezielle Transportproteine in der Zellmembran. Der Transport von Glukose in diese Gewebe ist der limitierende Faktor im Glukoseverbrauch. Glimepirid erhöht sehr rasch die Zahl der aktiven Glukosetransportmoleküle in den Plasmamembranen der Muskel- und Fettzellen, wodurch es zu einer Stimulierung der Glukoseaufnahme kommt.

Glimepirid erhöht die Aktivität der Glykosyl-Phosphatidylinositol-spezifischen Phospholipase C, die mit der arzneimittelinduzierten Lipo- und Glykogenese in isolierten Fett- und Muskelzellen in Zusammenhang stehen dürfte.

Glimepirid hemmt die hepatische Glukoseproduktion durch eine Erhöhung der intrazellulären Konzentration von Fruktose-2,6-Biphosphat, welches wiederum die Glukoneogenese hemmt.

Bei gesunden Probanden liegt die kleinste wirksame orale Dosis bei etwa 0,6 mg. Die Wirkung von Glimepirid ist dosisabhängig und reproduzierbar. Die physiologische Reaktion auf akute körperliche Betätigung, eine Verminderung der Insulinsekretion, bleibt unter Glimepirid erhalten.

Es wurde hinsichtlich der Wirkung kein signifikanter Unterschied festgestellt ob das Arzneimittel 30 Minuten oder unmittelbar vor einer Mahlzeit eingenommen wurde. Bei diabetischen Patienten kann eine gute Stoffwechseleinstellung über 24 Stunden mit einer täglichen Einmalgabe erreicht werden.

Obwohl der Hydroxy-Metabolit von Glimepirid bei gesunden Probanden eine geringe, aber signifikante Senkung des Blutzuckerspiegels bewirkte, trägt dies nur in geringem Maß zur Gesamtwirkung des Arzneimittels bei.

Bei Patienten, bei denen keine ausreichende Stoffwechseleinstellung mit der Maximaldosierung von Metformin allein erzielt werden konnte, wurde in einer Studie eine verbesserte Stoffwechseleinstellung bei der Kombinationstherapie mit Glimepirid im Vergleich zu Metformin allein erzielt.

Daten zur Kombinationstherapie mit Insulin liegen nur begrenzt vor. Bei Patienten, bei denen keine ausreichende Stoffwechseleinstellung mit der Maximaldosierung von Glimepirid erzielt wird, kann mit einer gleichzeitigen Insulin-Behandlung begonnen werden. In zwei Studien erzielte die Kombination die gleiche Verbesserung der Stoffwechseleinstellung wie Insulin allein; jedoch war in der Kombinationstherapie eine geringere durchschnittliche Insulin-Dosis erforderlich.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

– Absorption:Die Bioverfügbarkeit von Glimepirid nach oraler Gabe ist vollständig. Die Aufnahme von Nahrung hat keinen relevanten Einfluss auf die Absorption, lediglich die Absorptionsrate wird leicht verringert. Maximale Serumkonzentrationen (C_max) werden circa 2,5 Stunden nach der oralen Verabreichung erreicht (im Mittel 0,3 µg/ml bei wiederholter Gabe von 4 mg täglich) und es besteht eine lineare Beziehung zwischen Dosis und C_maxsowie AUC (Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve).

– Verteilung:Glimepirid hat ein sehr geringes Verteilungsvolumen (circa 8,8 Liter), das in etwa jenem von Albumin entspricht, eine hohe Proteinbindung (> 99 %) und eine geringere Clearance (circa 48 ml/min).

Bei Tieren geht Glimepirid in die Muttermilch über. Glimepirid ist plazentagängig. In geringem Maße passiert es die Blut-Hirn-Schranke.

– Biotransformation und Elimination:Die mittlere Serumhalbwertszeit, die für die Serumkonzentration nach wiederholter Gabe von Bedeutung ist, beträgt etwa 5 bis 8 Stunden. Nach der Einnahme von hohen Dosen wurden geringfügig längere Halbwertszeiten festgestellt.

Nach einer Einmalgabe von radioaktiv markiertem Glimepirid fanden sich 58 % der Radioaktivität im Harn und 35 % im Faeces wieder. Im Harn wurde kein unveränderter Wirkstoff nachgewiesen. Zwei Metaboliten – die wahrscheinlich aus der Verstoffwechselung in der Leber (vorwiegend CYP2C9) hervorgehen – wurden sowohl im Harn als auch im Faeces nachgewiesen: das Hydroxy-Derivat und das Carboxy-Derivat. Nach oraler Gabe von Glimepirid betrugen die terminalen Halbwertszeiten dieser Metaboliten 3 bis 6 bzw. 5 bis 6 Stunden.

– Der Vergleich einer einzelnen mit wiederholten täglichen Einmalgaben ergab keine signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik, und die intraindividuelle Schwankungsbreite war sehr gering. Es kam zu keiner relevanten Akkumulation.

Die Pharmakokinetik war bei Männern und Frauen ähnlich, ebenso bei jüngeren und älteren (> 65 Jahre) Patienten. Bei Patienten mit geringer Kreatinin-Clearance war ein Trend zu einer gesteigerten Glimepirid-Clearance und zu verringerten durchschnittlichen Serumkonzentrationen zu beobachten, wahrscheinlich wegen einer rascheren Elimination aufgrund einer geringeren Proteinbindung. Die renale Elimination der beiden Metaboliten war vermindert. Insgesamt muss bei diesen Patienten kein erhöhtes Akkumulationsrisiko angenommen werden.

Die Pharmakokinetik bei fünf nicht-diabetischen Patienten nach einer Gallenwegsoperation war ähnlich der bei gesunden Probanden.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Die in der präklinischen Anwendung beobachteten Wirkungen traten bei Expositionen auf, die deutlich über der maximalen Exposition des Menschen liegen und daher eine geringe klinische Bedeutung haben, bzw. waren Ausdruck der pharmakodynamischen Wirkung (Hypoglykämie) des Wirkstoffes. Dieses Ergebnis beruht auf üblichen Studien zur pharmakologischen Sicherheit, zur Toxizität nach wiederholter Verabreichung, zur Genotoxizität, zur Karzinogenität und zur Reproduktionstoxizität. Bei letzteren (die Studien zur Embryotoxizität, Teratogenität und Entwicklungstoxizität umfassen) wurde davon ausgegangen, dass die beobachteten Nebenwirkungen sekundär in Folge der von der Substanz bei den Muttertieren und deren Nachkommen induzierten hypoglykämischen Wirkungen auftraten.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Lactose-Monohydrat

Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph.Eur.)

Mikrokristalline Cellulose

Povidon K30

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) (pflanzlich)

GLIMEPIRID-ISIS 1 mg Tabletten

Eisen(III)-oxid (E 172)

GLIMEPIRID-ISIS 2 mg Tabletten

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H₂O (E 172)

Indigocarmin, Aluminiumsalz (E 132)

GLIMEPIRID-ISIS 3 mg Tabletten

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H₂O (E 172)

GLIMEPIRID-ISIS 4 mg Tabletten

Indigocarmin, Aluminiumsalz (E 132)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Aufbewahrungshinweise erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Transparente PVC/Aluminium-Blister mit 30 (N1) und 120 (N2) Tabletten jeweils in Blistern zu 10 Tabletten.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine speziellen Hinweise

7. INHABER DER ZULASSUNG

Actavis DeutschlandGmbH & Co. KG

Elisabeth-Selbert-Str. 1

40764 Langenfeld
Telefon: 02173 / 1674 – 0

Telefax: 02173 / 1674 – 240

8. ZULASSUNGSNUMMERN

63576.00.00

63576.01.00

63576.02.00

63576.03.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

9. Dezember 2005

10. STAND DER INFORMATION

Februar 2008

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig