Document: 08.08.2005   Fachinformation (deutsch) change

• 08.04.2008   Fachinformation (deutsch)
• 08.08.2005   Fachinformation (deutsch)

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Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation
(Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels/SPC)

1. Bezeichnung der Arzneimittel

Glimepirid-ratiopharm^® 1 mg Tabletten

Glimepirid-ratiopharm^®2 mg Tabletten

Glimepirid-ratiopharm^®3 mg Tabletten

Glimepirid-ratiopharm^®4 mg Tabletten

Glimepirid-ratiopharm^®6 mg Tabletten

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Glimepirid-ratiopharm^®1 mg Tabletten

1 Tablette enthält 1 mg Glimepirid.

Glimepirid-ratiopharm^®2 mg Tabletten

1 Tablette enthält 2 mg Glimepirid.

Glimepirid-ratiopharm^®3 mg Tabletten

1 Tablette enthält 3 mg Glimepirid.

Glimepirid-ratiopharm^®4 mg Tabletten

1 Tablette enthält 4 mg Glimepirid.

Glimepirid-ratiopharm^®6 mg Tabletten

1 Tablette enthält 6 mg Glimepirid.

Sonstige Bestandteile siehe unter Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Tabletten

Glimepirid-ratiopharm^® 1 mg Tabletten

Rosa Oblong-Tabletten mit beidseitiger Bruchrille.

Glimepirid-ratiopharm^®2 mg Tabletten

Grüne Oblong-Tabletten mit beidseitiger Bruchrille.

Glimepirid-ratiopharm^®3 mg Tabletten

Blassgelbe Oblong-Tabletten mit beidseitiger Bruchrille.

Glimepirid-ratiopharm^®4 mg Tabletten

Hellblaue Oblong-Tabletten mit beidseitiger Bruchrille.

Glimepirid-ratiopharm^®6 mg Tabletten

Orange Oblong-Tabletten mit beidseitiger Bruchrille.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Behandlung des Diabetes mellitus Typ 2, wenn Diät, körperliche Aktivität und Gewichtsreduktion allein nicht ausreichen.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die Basis einer erfolgreichen Diabetes-Behandlung sind eine adäquate Diät, regelmäßige körperliche Bewegung sowie regelmäßige Kontrollen der Blut- und Harnzuckerwerte. Ein Nichteinhalten der Diätvorschriften kann nicht mit Tabletten oder Insulin kompensiert werden.

Die Dosierung richtet sich nach den Ergebnissen der Blut- und Harnzuckerbestimmungen.

Die Anfangsdosis beträgt 1 mg Glimepirid pro Tag. Bei ausreichender Stoffwechseleinstellung sollte diese Dosierung in der Therapie beibehalten werden.

Bei nicht zufrieden stellender Stoffwechseleinstellung sollte die Dosis entsprechend der glykämischen Situation schrittweise, in Intervallen von etwa 1-2 Wochen, auf 2, 3 oder 4 mg Glimepirid pro Tag erhöht werden.

Dosen von mehr als 4 mg Glimepirid pro Tag verbessern nur in Einzelfällen die Wirkung. Die empfohlene Maximaldosis beträgt 6 mg Glimepirid pro Tag.

Bei Patienten, bei denen mit der maximalen Tagesdosis von Metformin alleine keine ausreichende Stoffwechseleinstellung erzielt wird, kann eine Kombinationstherapie mit Glimepirid eingeleitet werden.

Während die Metformin-Dosierung beibehalten wird, beginnt die Behandlung mit Glimepirid mit einer niedrigen Dosis, die dann in Abhängigkeit von der angestrebten Stoffwechseleinstellung schrittweise bis zur maximalen Tagesdosis erhöht wird. Die Kombinationstherapie soll unter sorgfältiger ärztlicher Überwachung begonnen werden.

Bei Patienten, bei denen keine ausreichende Stoffwechseleinstellung mit der maximalen Tagesdosis von Glimepirid-ratiopharm^® erzielt wird, kann erforderlichenfalls zusätzlich Insulin gegeben werden. Dabei wird unter Beibehaltung der Glimepirid-Dosierung die Insulin-Behandlung mit niedriger Dosis begonnen, die in Abhängigkeit von der angestrebten Stoffwechseleinstellung schrittweise erhöht wird. Die Kombinationstherapie soll unter sorgfältiger ärztlicher Überwachung begonnen werden.

Normalerweise ist eine tägliche Einmalgabe von Glimepirid ausreichend. Es wird eine Einnahme unmittelbar vor oder während des Frühstücks empfohlen bzw. – wenn nicht gefrühstückt wird – unmittelbar vor oder während der ersten Hauptmahlzeit.

Wurde die Einnahme einer Tablette vergessen, darf dies nicht durch eine Erhöhung der nächsten Dosis korrigiert werden.

Die Tabletten werden unzerkaut mit etwas Flüssigkeit eingenommen.

Tritt bei einem Patienten, der 1 mg Glimepirid pro Tag erhält, eine Hypoglykämie auf, kann er vermutlich mit Diät alleine ausreichend eingestellt werden.

Während der Behandlung kann der Glimepirid-Bedarf fallen, da eine Verbesserung der Stoffwechseleinstellung mit einer erhöhten Insulin-Empfindlichkeit einhergeht. Um eine Hypoglykämie zu vermeiden, muss daher rechtzeitig eine Dosisreduktion oder Beendigung der Therapie erwogen werden. Eine Dosisanpassung kann auch notwendig sein, wenn sich das Gewicht des Patienten oder sein Lebensstil ändert oder andere Faktoren, die das Risiko einer Hypo- oder Hyperglykämie erhöhen.

Wechsel von anderen oralen Antidiabetika auf Glimepirid-ratiopharm^®

Ein Wechsel von anderen oralen Antidiabetika auf eine Therapie mit Glimepirid-ratiopharm^® ist grundsätzlich möglich. Bei einem Wechsel auf Glimepirid-ratiopharm^® müssen die Stärke und die Halbwertszeit der bisherigen Medikation beachtet werden. In einigen Fällen, insbesondere bei Antidiabetika mit einer langen Halbwertszeit (z. B. Chlorpropamid), ist eine Auswaschphase von wenigen Tagen ratsam, um das Risiko hypoglykämischer Reaktionen aufgrund des additiven Effekts zu vermindern.

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 1 mg Glimepirid pro Tag. Je nach Ansprechen des Patienten kann die Glimepirid-Dosis schrittweise erhöht werden, wie weiter oben beschrieben.

Wechsel von Insulin auf Glimepirid-ratiopharm^®

In Ausnahmefällen, in denen Typ-2-Diabetiker mit Insulin behandelt werden, kann ein Wechsel auf Glimepirid-ratiopharm^® angezeigt sein. Der Wechsel soll unter sorgfältiger ärztlicher Überwachung vorgenommen werden.

Eingeschränkte Nieren- oder Leberfunktion

Siehe unter 4.3 „Gegenanzeigen”.

4.3 Gegenanzeigen

Glimepirid-ratiopharm^® darf nicht eingenommen werden bei:

Insulinpflichtigem Diabetes, diabetischem Koma, Ketoazidose, schweren Nieren- oder Leberfunktionsstörungen; Überempfindlichkeit gegenüber Glimepirid, anderen Sulfonylharnstoffen, Sulfonamiden oder einem der sonstigen Bestandteile der Tablette.

Bei schweren Nieren- oder Leberfunktionsstörungen ist ein Wechsel auf Insulin erforderlich.

Glimepirid-ratiopharm^® darf nicht während Schwangerschaft und Stillzeit angewendet werden.

4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Glimepirid-ratiopharm^® wird unmittelbar vor oder während einer Mahlzeit eingenommen.

Werden Mahlzeiten in unregelmäßigen Abständen eingenommen oder völlig ausgelassen, kann es während der Behandlung mit Glimepirid-ratiopharm^® zu einer Hypoglykämie kommen. Mögliche Symptome einer Hypoglykämie sind z. B.: Kopfschmerzen, Heißhunger, Übelkeit, Erbrechen, Mattigkeit, Schläfrigkeit, Schlafstörungen, Unruhe, Aggressivität, Konzentrationsstörungen, vermindertes Reaktionsvermögen, Depression, Verwirrtheit, Sprach- und Sehstörungen, Aphasie, Tremor, Paresen, Empfindungsstörungen, Schwindel, Hilflosigkeit, Verlust der Selbstkontrolle, Delirium, zerebrale Krampfanfälle, Somnolenz und Bewusstlosigkeit bis einschließlich Koma, oberflächliche Atmung und Bradykardie. Zusätzlich können Zeichen einer adrenergen Gegenregulation vorhanden sein wie z. B. Schwitzen, feuchtkalte Haut, Angst, Tachykardie, Hypertonie, Palpitationen, Angina pectoris und Herzrhythmusstörungen.

Das klinische Bild einer schweren Hypoglykämie kann dem eines Schlaganfalls gleichen.

Die Symptome können durch sofortige Kohlenhydrat-(Zucker-)Aufnahme fast immer rasch beseitigt werden. Künstliche Süßstoffe zeigen keine Wirkung.

Von anderen Sulfonylharnstoffen ist bekannt, dass eine Hypoglykämie trotz zunächst erfolgreicher Gegenmaßnahmen wieder auftreten kann.

Eine schwere oder über einen längeren Zeitraum andauernde Hypoglykämie, die mit den üblichen Zuckerverabreichungen nur vorübergehend behoben werden kann, erfordert eine sofortige medizinische Behandlung, gelegentlich mit Krankenhauseinweisung.

Folgende Faktoren können eine Hypoglykämie begünstigen:

• mangelnde Bereitschaft oder (häufiger bei älteren Patienten) mangelnde Fähigkeit des Patienten zur Mitarbeit

• Unterernährung, unregelmäßige oder ausgelassene Mahlzeiten bzw. Fastenperioden

• Änderungen der Diät

• Ungleichgewicht zwischen körperlicher Bewegung und Kohlenhydrataufnahme

• Alkoholkonsum, vor allem in Verbindung mit ausgelassenen Mahlzeiten

• eingeschränkte Nierenfunktion

• ernste Leberfunktionsstörung

• Überdosierung von Glimepirid-ratiopharm^®

• bestimmte nicht-kompensierte Störungen des endokrinen Systems, die den Kohlenhydratstoffwechsel oder den Gegenregulationsmechanismus einer Hypoglykämie beeinflussen (wie z. B. bei bestimmten Schilddrüsenfunktionsstörungen und bei Hypophysenvorderlappen- oder Nebennierenrindeninsuffizienz)

• gleichzeitige Verabreichung bestimmter anderer Arzneimittel (siehe 4.5 „Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen”)

Die Behandlung mit Glimepirid-ratiopharm^® erfordert regelmäßige Kontrollen der Blut- und Harnzuckerwerte. Zusätzlich wird die Bestimmung von glykosyliertem Hämoglobin empfohlen.

Regelmäßige Kontrollen der Leberfunktion und des Blutbildes (insbesondere Leukozyten und Thrombozyten) sind während der Behandlung mit Glimepirid-ratiopharm^® erforderlich.

In Stresssituationen (z. B. nach Unfällen, akuten chirurgischen Eingriffen, fieberhaften Infekten usw.) kann eine vorübergehende Umstellung auf Insulin angezeigt sein.

Es liegen keine Erfahrungen mit Glimepirid-ratiopharm^® bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen oder bei Dialysepatienten vor. Bei Patienten mit schweren Nieren- oder Leberfunktionsstörungen ist eine Umstellung auf Insulin angezeigt.

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Glimepirid-ratiopharm^® nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Wird Glimepirid-ratiopharm^® gleichzeitig mit bestimmten anderen Medikamenten angewendet, kann es zu einer unerwünschten Verstärkung oder Abschwächung der blutzuckersenkenden Wirkung von Glimepirid-ratiopharm^® kommen. Deshalb dürfen andere Medikamente nur mit Wissen (bzw. auf Verordnung) des Arztes angewendet werden.

Glimepirid wird durch Cytochrom P450 2C9 (CYP2C9) metabolisiert. Es ist bekannt, dass der Metabolismus von Glimepirid durch die gleichzeitige Anwendung von CYP2C9-Induktoren (z. B. Rifampicin) oder –Inhibitoren (z. B. Fluconazol) beeinflusst wird.

Die Ergebnisse einer publizierten In-vivo-Studie zu Arzneimittelwechselwirkungen zeigen, dass die AUC für Glimepirid durch Fluconazol, einen der stärksten CYP2C9-Inhibitoren, ungefähr 2fach erhöht wird.

Aufgrund der Erfahrungen mit Glimepirid-ratiopharm^® und anderen Sulfonylharnstoffen müssen die folgenden Wechselwirkungen erwähnt werden.

Eine Verstärkung der blutzuckersenkenden Wirkung, und damit in einigen Fällen eine Hypoglykämie, kann auftreten, wenn z. B. eines der folgenden Mittel genommen wird:

- Phenylbutazon, Azapropazon und Oxyphenbutazon

- Insulin und orale Antidiabetika

- Metformin

- Salicylate und p-Aminosalicylsäure

- Anabolika und männliche Sexualhormone

- Chloramphenicol

- Antikoagulanzien vom Cumarin-Typ

- Fenfluramin

- Fibrate

- ACE-Hemmer

- Fluoxetin

- Allopurinol

- Sympatholytika

- Cyclophosphamid, Tro- und Ifosfamid

- Sulfinpyrazon

- bestimmte langwirkende Sulfonamide

- Tetracycline

- MAO-Hemmer

- Chinolon-Antibiotika

- Probenecid

- Miconazol

- Pentoxifyllin (hochdosiert parenteral)

- Tritoqualin

- Fluconazol

Zu einer Abschwächung der blutzuckersenkenden Wirkung und damit zu erhöhten Blutzuckerspiegeln kann es kommen, wenn z. B. eines der folgenden Mittel genommen wird:

- Östrogene und Gestagene

- Saluretika, Thiazide

- Schilddrüsenhormone, Glukokortikoide

- Phenothiazin-Derivate, Chlorpromazin

- Adrenalin und Sympathomimetika

- Nikotinsäure (in hohen Dosen) und Nikotinsäure-Derivate

- Laxanzien (bei Langzeitanwendung)

- Phenytoin, Diazoxid

- Glukagon, Barbiturate und Rifampicin

- Azetazolamid

H₂-Antagonisten, Betablocker, Clonidin und Reserpin können entweder zu einer Verstärkung oder zu einer Abschwächung der blutzuckersenkenden Wirkung führen.

Unter dem Einfluss sympatholytisch wirkender Mittel wie Betablocker, Clonidin, Guanethidin und Reserpin können die Anzeichen einer adrenergen Hypoglykämie-Gegenregulation abgeschwächt sein oder fehlen.

Alkoholkonsum kann die blutzuckersenkende Wirkung von Glimepirid in unvorhersehbarer Weise verstärken oder abschwächen.

Glimepirid kann den Effekt von Cumarin-Derivaten entweder verstärken oder vermindern.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Glimepirid-ratiopharm^® ist während der Schwangerschaft kontraindiziert. Unter diesen Umständen ist eine Umstellung auf Insulin erforderlich. Patientinnen, die eine Schwangerschaft planen, müssen ihren Arzt informieren.

Stillzeit

Da Sulfonylharnstoff-Derivate wie Glimepirid in die Muttermilch übergehen, darf Glimepirid-ratiopharm^® nicht von stillenden Müttern eingenommen werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen

Aufgrund einer Hypo- oder Hyperglykämie oder z. B. aufgrund von Sehstörungen kann die Konzentrations- und Reaktionsfähigkeit des Patienten herabgesetzt sein. Dies kann in Situationen, in denen diese Fähigkeiten von besonderer Bedeutung sind (z. B. beim Fahren eines Autos oder beim Bedienen von Maschinen), ein Risiko darstellen.

Den Patienten muss geraten werden, Vorsichtsmaßnahmen zur Vermeidung von Hypoglykämien beim Führen von Kraftfahrzeugen zu treffen. Dies ist bei Patienten mit häufigen Hypoglykämie-Episoden oder verringerter oder fehlender Wahrnehmung von Hypoglykämie-Warnsymptomen besonders wichtig. In diesen Fällen sollte überlegt werden, ob das Führen eines Kraftfahrzeuges oder das Bedienen von Maschinen ratsam ist.

4.8 Nebenwirkungen

Aufgrund der Erfahrungen mit Glimepirid-ratiopharm^® und anderen Sulfonylharnstoffen müssen die folgenden Nebenwirkungen erwähnt werden.

Immunsystem

Sehr selten können sich milde Überempfindlichkeitsreaktionen zu lebensbedrohlichen Zuständen mit Atemnot, Blutdruckabfall und manchmal Schock entwickeln. In sehr seltenen Fällen kann eine allergische Vaskulitis auftreten.

Eine Kreuzallergie zu anderen Sulfonylharnstoffen, Sulfonamiden oder verwandten Substanzen ist möglich.

Blut und lymphatisches System

Selten kommt es zu Blutbildveränderungen während einer Therapie mit Glimepirid-ratiopharm^®. Mäßige bis schwere Thrombozytopenie, Leukopenie, Erythrozytopenie, Granulozytopenie, Agranulozytose, hämolytische Anämie und Panzytopenie können auftreten.

Sie sind im Allgemeinen nach Absetzen der Behandlung reversibel.

Metabolismus

In seltenen Fällen wurden hypoglykämische Reaktionen nach der Verabreichung von Glimepirid-ratiopharm^® beobachtet. Diese Reaktionen treten meistens sofort auf, können schwerwiegend verlaufen und sind nicht immer leicht zu beheben. Das Auftreten solcher Reaktionen hängt, genau wie bei anderen blutzuckersenkenden Therapien, von individuellen Faktoren wie Diät-Verhalten und Dosierung ab (siehe auch unter 4.4 „Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung”).

Augen

Vorübergehende Sehstörungen können, insbesondere zu Beginn der Behandlung, durch Änderungen des Blutzuckerspiegels auftreten.

Gastrointestinaltrakt

Gastrointestinale Beschwerden wie Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, Druck- oder Völlegefühl im Magen und Bauchschmerzen treten sehr selten auf und bedingen selten einen Abbruch der Therapie.

Hepatobiliäres System

Eine Erhöhung der Leberenzymwerte kann auftreten. Sehr selten sind Leberfunktionsstörungen (z. B. mit Cholestase und Ikterus) und Leberentzündung bis hin zum Leberversagen möglich.

Haut und Subkutangewebe

Es können Überempfindlichkeitsreaktionen der Haut wie Juckreiz, Rash und Urtikaria auftreten.

Sehr selten kann es zu einer Photosensibilität kommen.

Laborwerte

Eine Verringerung der Serum-Natriumkonzentration kann in sehr seltenen Fällen auftreten.

4.9 Überdosierung

Nach Einnahme einer Überdosis kann eine Hypoglykämie auftreten, die 12 bis 72 Stunden anhalten und nach anfänglicher Besserung erneut auftreten kann. Die Symptome können in den ersten 24 Stunden nach der Einnahme noch fehlen. Im Allgemeinen wird eine stationäre Überwachung empfohlen. Übelkeit, Erbrechen und Schmerzen im Oberbauch können auftreten. Die Hypoglykämie kann generell von neurologischen Symptomen wie Unruhe, Tremor, Sehstörungen, Koordinationsstörungen, Schläfrigkeit, Koma und Krämpfen begleitet werden.

b) Therapie einer Überdosierung

Die Behandlung besteht in erster Linie aus der Vermeidung der Resorption durch Induzieren von Erbrechen und anschließendem Trinken von Wasser oder Limonade mit Aktivkohle (Absorbens) und Natriumsulfat (Laxans). Falls große Mengen Glimepirid-ratiopharm^® eingenommen wurden, ist eine Magenspülung mit anschließender Gabe von Aktivkohle und Natriumsulfat angezeigt. Im Falle einer (schweren) Überdosierung ist eine intensivmedizinische Behandlung in einem Krankenhaus angezeigt. Beginnen Sie mit der Verabreichung von Glukose so rasch wie möglich, nötigenfalls mit einer i.v.-Bolus-Injektion von 50 ml einer 50 %igen Lösung, gefolgt von einer Infusion einer 10 %igen Lösung unter ständiger Kontrolle des Blutzuckerspiegels. Die weitere Behandlung sollte entsprechend der Symptome erfolgen.

Besonders bei der Behandlung einer Hypoglykämie aufgrund einer versehentlichen Einnahme von Glimepirid-ratiopharm^® bei Kleinkindern und Kindern muss die Dosis der verabreichten Glukose sorgfältig überwacht werden, um das Auftreten einer gefährlichen Hyperglykämie zu vermeiden. Der Blutzuckerspiegel ist engmaschig zu kontrollieren.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: orale Antidiabetika; Sulfonamide, Harnstoffderivate

ATC-Code: A10B B12

Glimepirid ist eine oral wirksame, blutzuckersenkende Substanz, die zur Gruppe der Sulfonylharnstoffe gehört. Es wird bei nicht-insulinpflichtigem Diabetes mellitus eingesetzt.

Glimepirid wirkt hauptsächlich durch die Stimulierung der Insulinfreisetzung aus den Betazellen des Pankreas.

Wie bei anderen Sulfonylharnstoffen beruht dieser Effekt auf einer Verbesserung der Ansprechbarkeit der pankreatischen Betazellen auf den physiologischen Glukosestimulus. Zusätzlich scheint Glimepirid ausgeprägte extrapankreatische Wirkungen zu haben, wie sie für andere Sulfonylharnstoffe auch angenommen werden.

Insulinfreisetzung

Sulfonylharnstoffe regulieren die Insulinsekretion durch Schließen der ATP-abhängigen Kaliumkanäle in der Betazellmembran. Das Schließen der Kaliumkanäle führt zu einer Depolarisation der Betazelle und damit – durch Öffnen der Kalziumkanäle – zu einem verstärkten Einstrom von Kalzium in die Zelle.

Das führt zu einer Insulinfreisetzung durch Exozytose.

Glimepirid bindet mit einer hohen Austauschrate an ein Betazell-Membranprotein, das mit dem ATP-abhängigen Kaliumkanal in Verbindung steht, sich jedoch von der üblichen Sulfonylharnstoff-Bindungsstelle unterscheidet.

Extrapankreatische Aktivität

Extrapankreatische Wirkungen sind z. B. eine Verbesserung der Insulin-Empfindlichkeit des peripheren Gewebes sowie eine Verminderung der hepatischen Insulinaufnahme.

Die Aufnahme von Glukose aus dem Blut in die periphere Muskulatur und das Fettgewebe erfolgt über spezielle Transportproteine in der Zellmembran. Der Transport von Glukose in diese Gewebe ist der limitierende Faktor im Glukoseverbrauch. Glimepirid erhöht sehr rasch die Zahl aktiver Glukose-Transportmoleküle in den Plasmamembranen der Muskel- und Fettzellen, wodurch es zu einer Stimulierung der Glukoseaufnahme kommt.

Glimepirid erhöht die Aktivität der Glykosyl-Phosphatidylinositol-spezifischen Phospholipase C, was mit der substanzinduzierten Lipo- und Glykogenese in isolierten Fett- und Muskelzellen im Zusammenhang stehen dürfte.

Glimepirid hemmt die hepatische Glukoseproduktion durch eine Erhöhung der intrazellulären Konzentration von Fructose-2,6-Biphosphat, das seinerseits die Gluconeogenese hemmt.

Allgemeines

Bei Probanden beträgt die kleinste wirksame orale Dosis etwa 0,6 mg. Die Wirkung von Glimepirid ist dosisabhängig und reproduzierbar. Die physiologische Reaktion auf akute körperliche Bewegung, eine Verminderung der Insulinsekretion, bleibt unter Glimepirid erhalten.

Es gibt keinen signifikanten Unterschied in der Wirkung, gleichgültig ob das Arzneimittel 30 Minuten vor oder unmittelbar vor der Mahlzeit eingenommen wird. Bei Diabetikern kann eine gute Stoffwechsellage über 24 Stunden mit einer Einmalgabe erreicht werden.

Obwohl der Hydroxy-Metabolit von Glimepirid eine geringe, aber signifikante Senkung des Blutzuckerspiegels bei Probanden bewirkte, trägt dies nur im geringen Maß zur Gesamtwirkung des Arzneimittels bei.

Kombinationstherapie mit Metformin

Bei Patienten, bei denen keine ausreichende Stoffwechseleinstellung mit der Maximaldosierung von Metformin alleine erzielt wird, wurde in einer Untersuchung eine verbesserte Stoffwechseleinstellung bei der Kombinationstherapie mit Glimepirid im Vergleich zu Metformin alleine gezeigt.

Kombinationstherapie mit Insulin

Daten zur Kombinationstherapie mit Insulin liegen nur begrenzt vor. Bei Patienten, bei denen keine ausreichende Stoffwechseleinstellung mit der Maximaldosierung von Glimepirid erzielt wird, kann mit einer gleichzeitigen Insulin-Behandlung begonnen werden. In zwei Untersuchungen erzielte die Kombination die gleiche Verbesserung der Stoffwechseleinstellung wie Insulin alleine, jedoch war in der Kombinationstherapie eine geringere durchschnittliche Insulin-Dosis erforderlich.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Die Bioverfügbarkeit von Glimepirid nach oraler Gabe ist vollständig. Nahrungsaufnahme hat keinen relevanten Einfluss auf die Resorption; lediglich die Resorptionsrate ist leicht verringert. Maximale Serumkonzentrationen (C_max) werden etwa 2,5 Stunden nach oraler Verabreichung erreicht (im Mittel 0,3 μg/ml bei wiederholter Gabe von 4 mg täglich) und es besteht eine lineare Beziehung zwischen Dosis und C_max sowie AUC (Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve).

Verteilung

Glimepirid hat ein sehr kleines Verteilungsvolumen (ca. 8,8 Liter), das in etwa jenem von Albumin entspricht, eine hohe Proteinbindung (> 99 %) und eine niedrige Clearance-Rate (ca. 48 ml/min).

Bei Tieren geht Glimepirid in die Muttermilch über. Glimepirid ist plazentagängig. In geringem Maße kann Glimepirid die Blut-Hirn-Schranke passieren.

Biotransformation und Eliminierung

Die mittlere Serumhalbwertszeit, die für die Serumkonzentration bei wiederholter Gabe von Bedeutung ist, beträgt etwa 5 bis 8 Stunden. Nach Einnahme hoher Dosen wurden etwas längere Halbwertszeiten beobachtet.

Nach einer Einzeldosis von radioaktiv markiertem Glimepirid wurden 58 % der Radioaktivität im Urin und 35 % in den Faeces wiedergefunden. Im Urin wurde kein unveränderter Wirkstoff nachgewiesen. Zwei Metaboliten – die wahrscheinlich durch hepatischen Abbau (das Hauptenzym ist CYP2C9) entstehen – können im Urin und den Faeces identifiziert werden: das Hydroxy- und das Carboxy-Derivat. Nach oraler Gabe von Glimepirid betrugen die Halbwertszeiten dieser Metaboliten 3 bis 6 bzw. 5 bis 6 Stunden.

Der Vergleich einer einzelnen mit wiederholten täglichen Einmalgaben ergab keine signifikanten Unterschiede der Pharmakokinetik und die intraindividuelle Schwankungsbreite war sehr gering. Es kam zu keiner relevanten Akkumulation.

Die pharmakokinetischen Daten waren bei Männern und Frauen ähnlich, ebenso bei älteren (oberhalb 65 Jahre) und jüngeren Patienten. Bei Patienten mit geringer Kreatinin-Clearance war ein Trend zu einer erhöhten Glimepirid-Clearance sowie zu verringerten durchschnittlichen Serumkonzentrationen zu beobachten, wahrscheinlich wegen einer rascheren Elimination aufgrund einer geringeren Proteinbindung. Die renale Ausscheidung der beiden Metaboliten war vermindert. Insgesamt muss bei diesen Patienten kein erhöhtes Akkumulationsrisiko angenommen werden.

Die Pharmakokinetik bei 5 nicht-diabetischen Patienten nach einer Gallenwegsoperation war ähnlich der bei gesunden Personen.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Die beobachteten präklinischen Effekte traten bei Expositionen auf, die ausreichend weit über der maximalen Exposition von Menschen liegen und eine geringe klinische Bedeutung haben, oder waren Ausdruck der pharmakodynamischen Wirkung (Hypoglykämie) des Wirkstoffs. Dieses Ergebnis beruht auf üblichen pharmakologischen Untersuchungen zur Sicherheit, Toxizität nach wiederholter Verabreichung, Genotoxizität, Karzinogenität und Reproduktionstoxizität. Die bei den zuletzt genannten Untersuchungen (die Studien zur Embryotoxizität, Teratogenität und Entwicklungstoxizität umfassen) beobachteten Nebenwirkungen wurden als Folge der hypoglykämischen Effekte des Wirkstoffs bei Schwangeren und Nachkommen eingestuft.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Sonstige Bestandteile

Lactose-Monohydrat; Poly(O-carboxymethyl)stärke, Natriumsalz; Magnesiumstearat (Ph.Eur.); Mikrokristalline Cellulose; Povidon 25 000.

Weiterhin als Farbstoffe:

Glimepirid-ratiopharm^® 1 mg Tabletten: Eisen(III)-oxid (E 172)

Glimepirid-ratiopharm^® 2 mg Tabletten: Eisen(III)-hydroxid-oxid x H₂O (E 172), Indigocarmin (E 132)

Glimepirid-ratiopharm^® 3 mg Tabletten: Eisen(III)-hydroxid-oxid x H₂O (E 172)

Glimepirid-ratiopharm^® 4 mg Tabletten: Indigocarmin (E 132)

Glimepirid-ratiopharm^®6 mg Tabletten: Gelborange S (E 110)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Glimepirid-ratiopharm^®1 mg Tabletten

Glimepirid-ratiopharm^®2 mg Tabletten

Glimepirid-ratiopharm^®3 mg Tabletten

Glimepirid-ratiopharm^®4 mg Tabletten

3 Jahre

Glimepirid-ratiopharm^®6 mg Tabletten

2 Jahre

6.4 Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 25 ºC lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/Aluminium-Blister

Packung mit 30 Tabletten (N1)

Packung mit 120 Tabletten (N2)

6.6 Hinweise für die Handhabung

Keine speziellen Hinweise.

7. Pharmazeutischer Unternehmer

ratiopharm GmbH

Graf-Arco-Str. 3

89079 Ulm

www.ratiopharm.de

8. Zulassungsnummern

Glimepirid-ratiopharm^® 1 mg Tabletten: 32648.00.00

Glimepirid-ratiopharm^®2 mg Tabletten: 32648.01.00

Glimepirid-ratiopharm^®3 mg Tabletten: 32648.02.00

Glimepirid-ratiopharm^®4 mg Tabletten: 32648.03.00

Glimepirid-ratiopharm^®6 mg Tabletten: 32648.04.00

9. Datum der Zulassungen/Verlängerung der Zulassungen

18.10.1996/13.07.2001

10. Stand der Information

Juli 2005

11. Verschreibungsstatus/Apothekenpflicht

Verschreibungspflichtig