1. Bezeichnung des Arzneimittels

Glimepirid TAD^® 1 mg Tabletten

Glimepirid TAD^® 2 mg Tabletten

Glimepirid TAD^® 3 mg Tabletten

Glimepirid TAD^® 4 mg Tabletten

Glimepirid TAD^® 6 mg Tabletten

2. Qualitative und quantitative Zusam­mensetzung

Wirkstoff: Glimepirid

Glimepirid TAD 1 mg Tabletten

Eine Tablette enthält 1 mg Glimepirid.

Glimepirid TAD 2 mg Tabletten

Eine Tablette enthält 2 mg Glimepirid.

Glimepirid TAD 3 mg Tabletten

Eine Tablette enthält 3 mg Glimepirid.

Glimepirid TAD 4 mg Tabletten

Eine Tablette enthält 4 mg Glimepirid.

Glimepirid TAD 6 mg Tabletten

Eine Tablette enthält 6 mg Glimepirid.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Glimepirid TAD 1 mg Tabletten

Es handelt sich um längliche, rosa Tabletten mit beidseitiger Bruchrille.

Die Tablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.

Glimepirid TAD 2 mg Tabletten

Es handelt sich um längliche, grüne Tablet­ten mit beidseitiger Bruchrille.

Die Tablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.

Glimepirid TAD 3 mg Tabletten

Es handelt sich um längliche, blassgelbe Tabletten mit beidseitiger Bruchrille.

Die Tablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.

Glimepirid TAD 4 mg Tabletten

Es handelt sich um längliche, hellblaue Tabletten mit beidseitiger Bruchrille.

Die Tablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.

Glimepirid TAD 6 mg Tabletten

Es handelt sich um längliche, hellorangene Tabletten mit beidseitiger Bruchrille.

Die Tablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Glimepirid TAD 1 mg Tabletten/- 2 mg Tabletten/- 3 mg Tabletten/- 4 mg Tablet­ten/- 6 mg Tabletten sind angezeigt zur Behandlung des Diabetes mellitus Typ 2, wenn eine Diät, körperliche Aktivität und Gewichtsreduktion allein nicht ausreichen.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der An­wendung

Zum Einnehmen

Die Basis einer erfolgreichen Diabetes-Behandlung sind eine adäquate Diät, regel­mäßige körperliche Bewegung sowie regel­mäßige Kontrollen der Blut- und Harnwerte. Ein Nichteinhalten der empfohlenen Diät durch den Patienten kann nicht mit oralen Antidiabetika oder Insulin kompensiert werden.

Die Dosierung richtet sich nach den Ergeb­nissen der Blut- und Harnzuckerbestimmun­gen.

Die Anfangsdosis beträgt 1 mg Glimepirid pro Tag. Bei ausreichender Stoffwechselein­stellung sollte diese Dosierung in der Thera­pie beibehalten werden.

Bei nicht zufrieden stellender Stoffwechsel­einstellung sollte die Dosis entsprechend der glykämischen Situation schrittweise in Inter­vallen von circa 1 bis 2 Wochen auf 2, 3 oder 4 mg Glimepirid pro Tag erhöht werden.

Dosen von mehr als 4 mg Glimepirid pro Tag verbessern nur in Einzelfällen die Wir­kung.

Die empfohlene Maximaldosis beträgt 6 mg Glimepirid pro Tag.

Bei Patienten, bei denen mit der maximalen Tagesdosis von Metformin allein keine ausreichende Stoffwechseleinstellung erzielt wird, kann eine begleitende Therapie mit Glimepirid eingeleitet werden. Während die Metformin-Dosierung beibehalten wird, beginnt die Behandlung mit Glimepirid mit einer niedrigen Dosis, die dann in Abhängig­keit von der angestrebten Stoffwechselein­stellung schrittweise bis zur maximalen Tagesdosis erhöht wird. Diese kombinierte Therapie muss unter sorgfältiger ärztlicher Überwachung begonnen werden.

Bei Patienten, bei denen keine ausreichende Stoffwechseleinstellung mit der maximalen Tagesdosis von Glimepirid TAD 1 mg Tab­letten/- 2 mg Tabletten/- 3 mg Tabletten/- 4 mg Tabletten/- 6 mg Tabletten erzielt wird, kann erforderlichenfalls zusätzlich Insulin gegeben werden. Dabei wird unter Beibe­haltung der Glimepirid-Dosierung die Insu­lin-Behandlung mit niedriger Dosis begon­nen, die in Abhängigkeit von der angestreb­ten Stoffwechseleinstellung schrittweise erhöht wird. Diese kombinierte Therapie soll unter sorgfältiger ärztlicher Überwachung begonnen werden.

Normalerweise ist eine tägliche Einmalgabe von Glimepirid ausreichend. Es wird eine Einnahme unmittelbar vor oder während des Frühstücks empfohlen, bzw. – wenn nicht gefrühstückt wird – unmittelbar vor oder während der ersten größeren Hauptmahlzeit. Wurde die Einnahme einer Tablette verges­sen, darf dies nicht durch eine Erhöhung der nächsten Dosis korrigiert werden. Die Tab­letten werden unzerkaut mit ausreichend Flüssigkeit eingenommen.

Tritt bei einem Patienten, der 1 mg Glime­pirid pro Tag erhält, eine Hypoglykämie auf, kann er vermutlich mit einer Diät allein ausreichend eingestellt werden.

Während der Behandlung kann der Glime­pirid-Bedarf fallen, da eine Verbesserung der Stoffwechseleinstellung mit einer erhöhten Insulin-Empfindlichkeit einhergeht. Um eine Hypoglykämie zu vermeiden, muss daher rechtzeitig eine Dosisreduktion oder die Beendigung der Therapie in Erwägung gezo­gen werden. Eine Dosisanpassung kann auch notwendig werden, wenn sich das Gewicht des Patienten, sein Lebensstil oder andere Faktoren ändern, die das Risiko einer Hypo- oder Hyperglykämie erhöhen.

Wechsel von einem anderen oralen Anti­diabetikum auf Glimepirid TAD 1 mg Tab­letten/- 2 mg Tabletten/- 3 mg Tabletten/- 4 mg Tabletten/- 6 mg Tabletten

Ein Wechsel von anderen oralen Antidiabe­tika auf Glimepirid TAD 1 mg Tabletten/- 2 mg Tabletten/- 3 mg Tabletten/- 4 mg Tab­letten/- 6 mg Tabletten ist grundsätzlich möglich. Bei einem Wechsel auf Glimepirid TAD 1 mg Tabletten/- 2 mg Tabletten/- 3 mg Tabletten/- 4 mg Tabletten/- 6 mg Tabletten müssen die Stärke und die Halbwertszeit der bisherigen Medikation berücksichtigt wer­den. In einigen Fällen, insbesondere bei Antidiabetika mit einer längeren Halbwerts­zeit (z. B. Chlorpropamid), ist eine Aus­waschphase von wenigen Tagen ratsam, um das Risiko hypoglykämischer Reaktionen aufgrund des additiven Effekts zu vermin­dern.

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 1 mg Glimepirid pro Tag.

Je nach Ansprechen des Patienten auf die Behandlung kann die Glimepirid-Dosis wie oben beschrieben schrittweise erhöht werden.

Wechsel von Insulin auf Glimepirid TAD 1 mg Tabletten/- 2 mg Tabletten/- 3 mg Tabletten/- 4 mg Tabletten/- 6 mg Tabletten

In den Ausnahmefällen, in denen Typ 2-Diabetiker mit Insulin behandelt werden, kann ein Wechsel auf Glimepirid TAD 1 mg Tabletten/- 2 mg Tabletten/- 3 mg Tabletten/- 4 mg Tabletten/- 6 mg Tabletten angezeigt sein. Der Wechsel soll unter enger ärztlicher Überwachung vorgenommen werden.

Anwendung bei Nieren- oder Leberfunk­tionsstörung

Siehe unter Abschnitt 4.3.

Für die unterschiedlichen Dosierungen stehen entsprechende Stärken zur Verfügung.

4.3 Gegenanzeigen

Glimepirid TAD 1 mg Tabletten/- 2 mg Tabletten/- 3 mg Tabletten/- 4 mg Tabletten/- 6 mg Tabletten dürfen nicht eingenommen werden bei:

• insulinpflichtigem Diabetes

• diabetischem Koma

• Ketoazidose

• schweren Nieren- oder Leberfunktions­störungen

• Überempfindlichkeit gegen Glimepirid oder sonstige Sulfonylharnstoffe und Sulfonamide bzw. gegen einen der sons­tigen Bestandteile.

Bei schweren Nieren- oder Leberfunktions­störungen ist ein Wechsel zur Behandlung mit Insulin erforderlich.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaß­nahmen für die Anwendung

Glimepirid TAD 1 mg Tabletten/- 2 mg Tabletten/- 3 mg Tabletten/- 4 mg Tabletten/- 6 mg Tabletten müssen unmittelbar vor oder während einer Mahlzeit eingenommen wer­den.

Werden Mahlzeiten in unregelmäßigen Abständen eingenommen oder völlig ausge­lassen, kann es während der Behandlung mit Glimepirid TAD 1 mg Tabletten/- 2 mg Tabletten/- 3 mg Tabletten/- 4 mg Tabletten/- 6 mg Tabletten zu einer Hypoglykämie kommen. Mögliche Symptome einer Hypoglykämie sind z. B.: Kopfschmerzen, Heißhunger, Übelkeit, Erbrechen, Mattigkeit, Schläfrigkeit, Schlafstörungen, Unruhe, Aggressivität, Konzentrationsstörungen, beeinträchtigte Aufmerksamkeit und vermin­dertes Reaktionsvermögen, Depressionen, Verwirrtheit, Sprach- und Sehstörungen, Aphasie, Tremor, Paresen, Wahrnehmungs‑/ Empfindungsstörungen, Schwindel, Hilflo­sigkeit, Verlust der Selbstkontrolle, Delirium, zerebrale Krampfanfälle, Benom­menheit und Bewusstseinsverlust bis hin zu Koma, flache Atmung und Bradykardie.

Zusätzlich können Zeichen einer adrenergen Gegenregulation vorhanden sein wie z. B. vermehrtes Schwitzen, Kaltschweißigkeit, Angst- und Unruhezustände, Tachykardie, Hypertonie, Palpitationen, Angina pectoris und Herzrhythmusstörungen.

Das klinische Bild einer schweren Hypogly­kämie kann dem eines Schlaganfalls glei­chen. Die Symptome können durch sofortige Kohlenhydrat - (Zucker-) Aufnahme fast immer rasch beseitigt werden,. künstliche Süßstoffe zeigen keine Wirkung.

Von anderen Sulfonylharnstoffen ist bekannt, dass es trotz zunächst erfolgreicher Gegen­maßnahmen erneut zu Hypoglykämien kommen kann.

Eine schwere oder über einen längeren Zeit­raum andauernde Hypoglykämie, die mit den üblichen Zuckerverabreichungen nur vorü­bergehend behoben werden kann, erfordert eine sofortige medizinische Behandlung, gegebenenfalls ist eine Krankenhauseinwei­sung erforderlich.

Folgende Faktoren können eine Hypoglykä­mie begünstigen:

• mangelnde Bereitschaft oder (vor allem bei älteren Patienten) Unfähigkeit des Patien­ten zur Mitarbeit

• Unterernährung, unregelmäßige oder aus­gelassene Mahlzeiten bzw. Fastenperioden,

• Ungleichgewicht zwischen körperlicher Betätigung und Kohlenhydrataufnahme

• Änderungen der Diät

• Alkoholkonsum, insbesondere in Verbin­dung mit ausgelassenen Mahlzeiten

• eingeschränkte Nierenfunktion

• schwere Leberfunktionsstörung

• Überdosierung von Glimepirid TAD 1 mg Tabletten/- 2 mg Tabletten/- 3 mg Tablet­ten/- 4 mg Tabletten/- 6 mg Tabletten

• bestimmte nicht-kompensierte Störungen des endokrinen Systems, die den Kohlen­hydratstoffwechsel oder den Gegenregula­tionsmechanismus einer Hypoglykämie beeinflussen (wie zum Beispiel bei bestimmten Störungen der Schilddrüsen­funktion und bei Hypophysenvorderlap­pen- oder Nebennie­renrindeninsuffizienz).

• gleichzeitige Verabreichung bestimmter anderer Arzneimittel (siehe unter Abschnitt 4.5)

Die Behandlung mit Glimepirid TAD 1 mg Tabletten/- 2 mg Tabletten/- 3 mg Tabletten/- 4 mg Tabletten/- 6 mg Tabletten erfordert eine regelmäßige Kontrolle der Blut- und Harnzuckerwerte. Zusätzlich wird die Bestimmung des Anteils von glykosyliertem Hämoglobin empfohlen.

Während der Behandlung mit Glimepirid TAD 1 mg Tabletten/- 2 mg Tabletten/- 3 mg Tabletten/- 4 mg Tabletten/- 6 mg Tabletten ist eine regelmäßige Kontrolle der Leber­funktion und des Blutbildes (insbesondere der Leukozyten- und Thrombozytenzahl) erforderlich.

In Belastungssituationen (z. B. nach Unfäl­len, akuten chirurgischen Eingriffen, fieber­haften Infekten etc.) kann eine vorüberge­hende Umstellung auf Insulin indiziert sein.

Zur Anwendung von Glimepirid bei Patien­ten mit schwerer Leberfunktionseinschrän­kung oder dialysepflichtigen Patienten liegen keine Erfahrungen vor. Bei diesen Patienten ist ein Umstieg auf Insulin angezeigt.

Glimepirid TAD 1 mg Tabletten/- 2 mg Tabletten/- 3 mg Tabletten/- 4 mg Tabletten/- 6 mg Tabletten enthalten Lactose. Patienten mit einer seltenen hereditären Galactoseintole­ranz, Lactasemangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Glimepirid TAD 1 mg Tabletten/- 2 mg Tabletten/- 3 mg Tabletten/- 4 mg Tabletten/- 6 mg Tabletten nicht einnehmen.

Glimepirid TAD 6 mg Tabletten: Der Farb­stoff Gelborange S kann Überemp­findlich­keitsreaktionen verursachen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arz­neimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Werden Glimepirid TAD 1 mg Tabletten/- 2 mg Tabletten/- 3 mg Tabletten/- 4 mg Tab­letten/- 6 mg Tabletten gleichzeitig mit bestimmten anderen Arzneimitteln angewen­det, kann es zu einer unerwünschten Verstär­kung oder auch Abschwächung der blut­zuckersenkenden Wirkung von Glimepirid kommen.

Aus diesem Grund dürfen andere Arznei­mittel nur mit Wissen (bzw. auf Verordnung) des Arztes angewendet werden.

Glimepirid wird durch Zytochrom P450 2C9 (CYP2C9) metabolisiert. Es ist bekannt, dass der Metabolismus von Glimepirid durch die gleichzeitige Anwendung von CYP2C9 Induktoren (z. B. Rifampicin) oder Inhibito­ren (z. B. Fluconazol) beeinflusst wird.

Die Ergebnisse aus einer publizierten in-vivo-Studien zu Arzneimittelwechselwirkun­gen zeigen, dass die AUC für Glimepirid durch Fluconazol, einen der stärksten CYP2C9 Inhibitoren, ungefähr 2-fach erhöht wird.

Ausgehend von den Erfahrungen mit Glime­pirid und anderen Sulfonylharnstoffen sind folgende Wechselwirkungen zu nennen:

Wenn einer der folgenden Wirkstoffe zusammen mit Glimepirid TAD 1 mg Tabletten/- 2 mg Tabletten/- 3 mg Tabletten/- 4 mg Tabletten/- 6 mg Tabletten eingenom­men wird, kann infolge der Verstärkung der blutzuckersenkenden Wirkung in einigen Fällen eine Hypoglykämie auftreten:

- Phenylbutazon, Azapropazon und Oxyfen­butazon

- Insulin und orale Antidiabetika

- Metformin

- Salizylate und p-Amino-Salizylsäure

- Anabolika und männliche Sexualhormone

- Chloramphenicol

- Antikoagulanzien vom Kumarin-Typ

- Fenfluramin

- Fibrate

- ACE-Hemmer

- Fluoxetin

- Allopurinol

- Sympatholytika

- Cyclo-, Tro- und Ifosphamide

- Sulfinpyrazon

- bestimmte lang wirkende Sulfonamide

- Tetrazykline

- MAO-Hemmer

- Quinolon-Antibiotika

- Probenecid

- Miconazol

- Pentoxifyllin (hochdosiert parenteral)

- Tritoqualin

- Fluconazol

Zu einer Abschwächung der blutzuckersen­kenden Wirkung und damit zu erhöhten Blutzuckerspiegeln kann es kommen, wenn z. B. einer der folgenden Wirkstoffe zusam­men mit Glimepirid TAD 1 mg Tabletten/- 2 mg Tabletten/- 3 mg Tabletten/- 4 mg Tab­letten/- 6 mg Tabletten eingenommen wird:

- Östrogene und Progestagene,

- Saluretika, Thiazid-Diuretika,

- Schilddrüsenstimulierende Wirkstoffe, Glukokortikoide,

- Phenothiazin-Derivate, Chlorpromazin,

- Adrenalin und Sympathomimetika,

- Nikotinsäure (hochdosiert) und Nikotin­säure-Derivate,

- Laxantien (bei Langzeitanwendung),

- Phenytoin, Diazoxid,

- Glukagon, Barbiturate und Rifampicin,

- Acetazolamid.

H₂-Antagonisten, Betablocker, Clonidin und Reserpin können entweder zu einer Verstär­kung oder zu einer Abschwächung der blut­zuckersenkenden Wirkung führen.

Unter dem Einfluss von Sympatholytika wie Betablockern, Clonidin, Guanethidin und Reserpin können die Zeichen einer adrener­gen Hypoglykämie-Gegenregulation redu­ziert sein oder ganz fehlen.

Sowohl akuter als auch chronischer Alkohol­konsum können die blutzuckersenkende Wirkung von Glimepirid in unvorhersehbarer Weise verstärken oder abschwächen.

Glimepirid kann die Wirkungen von Kuma­rinderivaten entweder verstärken oder ver­mindern.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Risiko im Zusammenhang mit Diabetes:

Abweichende Blutzuckerspiegel während der Schwangerschaft werden mit einem erhöhten Vorkommen angeborener Anomalien und perinataler Sterblichkeit in Zusammenhang gebracht. Daher muss der Blutzuckerspiegel während der Schwangerschaft eng überwacht werden, um das teratogene Risiko zu ver­meiden.

Unter diesen Umständen ist eine Umstellung auf Insulin erforderlich. Patientinnen, die eine Schwangerschaft planen, müssen Ihren Arzt informieren.

Risiko im Zusammenhang mit Glimepirid

Zur Verwendung von Glimepirid bei Schwangeren gibt es keine ausreichenden Daten. In Tierstudien zeigte sich eine Repro­duktionstoxizität, die wahrscheinlich mit der pharmakologischen Wirkung (hypoglykä­misch) von Glimepirid in Zusammenhang steht. (siehe unter Abschnitt 5.3).

Daher darf Glimepirid während der gesamten Schwangerschaft nicht verabreicht werden. Wenn eine Patientin während der Behand­lung mit Glimepirid plant schwanger zu werden oder wenn eine Schwangerschaft festgestellt wird, muss die Behandlung so schnell wie möglich auf eine Insulintherapie umgestellt werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Glimepirid in die Muttermilch übergeht. Glimepirid geht in die Milch von Ratten über. Da andere Sulfonyl­harnstoffe in die Muttermilch übergehen und da das Risiko einer Hypoglykämie bei gestillten Kindern besteht, wird während der Behandlung mit Glimepirid vom Stillen abgeraten.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüch­tigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Die Konzentrationsfähigkeit und das Reak­tionsvermögen des Patienten kann infolge einer Hypo- oder Hyperglykämie oder z. B. aufgrund von Sehstörungen beeinträchtigt sein. Dies kann in Situationen, in denen diese Fähigkeiten von besonderer Bedeutung sind (z. B. beim Fahren eines Autos oder beim Bedienen von Maschinen) ein Risiko dar­stellen.

Den Patienten muss geraten werden, Vor­sichtsmaßnahmen zur Vermeidung von Hypoglykämien beim Führen von Kraftfahr­zeugen zu treffen. Dies ist bei Patienten mit häufigen Hypoglykämie-Episoden oder verringerter oder fehlender Wahrnehmung von Hypoglykämie-Warnsymptomen beson­ders wichtig. In diesen Fällen sollte überlegt werden, ob das Führen eines Kraftfahrzeuges oder das Bedienen von Maschinen ratsam ist.

4.8 Nebenwirkungen

Im Zusammenhang mit der Anwendung von Glimepirid und anderen Sulfonylharnstoffen traten die folgenden unerwünschten Neben­wirkungen auf:

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

Sehr häufig (> 10 %)

Häufig (> 1 % - < 10 %)

Gelegentlich (> 0,1 % - < 1 %)

Selten (> 0,01 % - < 0,1 %)

Sehr selten (<0,01 % oder unbekannt)

Erkrankungen des Blutes und des Lymph­systems

Selten: Blutbildveränderungen (Thrombozy­topenie, Leukopenie, Erythrozytopenie, Granulozytopenie, Agranulozytose, hämoly­tische Anämie, Panzytopenie) sind in der Regel nach Absetzen des Medikamentes reversibel.

Erkrankungen des Immunsystems

In sehr seltenen Fällen können sich leichte Überempfindlichkeitsreaktionen zu schwer­wiegenden Reaktionen, wie Atemnot, Blut­druckabfall und manchmal Schock ent­wickeln

Sehr selten: allergische Vaskulitis

Entwicklung von Kreuzallergien gegen Sulfonylharnstoffe, Sulfonamide oder ver­wandte Substanzen

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Selten: Hypoglykämie

Diese Reaktionen treten meistens sofort auf, können schwerwiegend verlaufen und sind nicht immer leicht zu beheben. Das Auftreten solcher Reaktionen hängt, wie bei anderen blutzuckersenkenden Therapien von indivi­duellen Faktoren, wie Diätgewohnheiten und der Dosierung ab (siehe auch unter Abschnitt 4.4).

Augenerkrankungen

Vorübergehende Sehstörungen insbesondere zu Behandlungsbeginn aufgrund der Blut­zuckerschwankungen

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr selten: Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, Völlegefühl im Magen, Bauchschmerzen

Diese Beschwerden führen in seltenen Fällen zu einem Abbruch der Behandlung.

Leber- und Gallenerkrankungen

Erhöhung der Leberenzymwerte

Sehr selten: Leberfunktionseinschränkungen (z. B. Cholestase und Ikterus), Hepatitis, Leberversagen

Erkrankungen der Haut und des Unterhaut­zellgewebes

Überempfindlichkeitsreaktionen der Haut wie Juckreiz, Exanthem und Urtikaria

Sehr selten: Überempfindlichkeit gegen Licht

Untersuchungen

Sehr selten: Verringerung der Serum-Natriumkonzentration

4.9 Überdosierung

Nach einer Überdosierung kann es zu einer Hypoglykämie kommen, die 12 bis 72 Stunden anhalten und nach anfänglicher Besserung erneut auftreten kann. Die Symptome können sich möglicherweise auch erst nach 24 Stunden bemerkbar machen. Im Allgemeinen wird eine stationäre Beobach­tung empfohlen. Übelkeit, Erbrechen und Schmerzen im Oberbauch können auftreten. Die Hypoglykämie kann generell mit neuro­logischen Symptomen wie Unruhe, Tremor, Sehstörungen, Koordinationsstörungen, Schläfrigkeit, Koma und Krämpfen einher­gehen.

Die Behandlung besteht in erster Linie darin, durch die Verabreichung von Aktivkohle (Absorbens) und Natrium-Sulfat (Laxantium) die Aufnahme zu verhindern. Wenn große Mengen eingenommen wurden, ist eine Magenspülung mit anschließender Gabe von Aktivkohle und Natrium-Sulfat angezeigt. Im Falle einer (schweren) Überdosierung ist eine intensivmedizinische Behandlung in einem Krankenhaus angezeigt. Mit der Gabe von Glukose sollte so bald wie möglich begonnen werden, nötigenfalls mit einer intravenösen Bolusinjektion von 50 ml einer 50 %igen Lösung, gefolgt von einer Infusion einer 10 %igen Lösung unter ständiger Kontrolle des Blutzuckerspiegels. Die weitere Behandlung sollte entsprechend der Symptome erfolgen.

Insbesondere bei der Behandlung einer Hypoglykämie aufgrund einer versehent­lichen Einnahme von Glimepirid TAD 1 mg Tabletten/- 2 mg Tabletten/- 3 mg Tabletten/- 4 mg Tabletten/- 6 mg Tabletten bei Klein­kindern und Kindern muss die verabreichte Glukosedosis sorgfältig überwacht werden, um das Auftreten einer gefährlichen Hyperglykämie zu vermeiden. Der Blut­zuckerspiegel ist engmaschig zu überwachen.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe:

orale Antidiabetika, Sulfonylharnstoffderi­vate, ATC-Code: A10B B12.

Glimepirid ist ein oral wirksamer, blut­zuckersenkender Wirkstoff, die zur Gruppe der Sulfonylharnstoffe gehört. Es wird bei nicht-insulinpflichtigem Diabetes mellitus eingesetzt.

Glimepirid wirkt hauptsächlich über die Stimulation der Insulinfreisetzung aus den Betazellen des Pankreas.

Wie bei anderen Sulfonylharnstoffen basiert dieser Effekt auf einem gesteigerten Anspre­chen der Betazellen des Pankreas auf den physiologischen Glukosereiz. Zusätzlich scheint Glimepirid ausgeprägte extra­pankreatische Wirkungen zu haben, die auch für andere Sulfonylharnstoffe postuliert werden.

Insulinfreisetzung:

Sulfonylharnstoffe regulieren die Insulin­sekretion durch Schließen der ATP-abhängi­gen Kaliumkanäle in der Betazellmembran. Das Schließen der Kaliumkanäle führt zu einer Depolarisation der Betazelle und damit - durch Öffnen der Kalziumkanäle - zu einem vermehrten Einstrom von Kalzium in die Zelle.

Dies führt zu einer Insulinfreisetzung durch Exozytose.

Glimepirid bindet mit einer hohen Aus­tauschrate an ein Betazell-Membranprotein, das mit dem ATP-empfindlichen Kaliumka­nal in Verbindung steht, sich jedoch von der üblichen Sulfonylharnstoff-Bindungsstelle unterscheidet.

Extrapankreatische Aktivität:

Extrapankreatische Wirkungen sind zum Beispiel eine Verbesserung der Insulin-Emp­findlichkeit des peripheren Gewebes und eine Verringerung der hepatischen Insulin­aufnahme.

Die Aufnahme von Glukose aus dem Blut in peripheres Muskel- und Fettgewebe erfolgt über spezielle Transportproteine in der Zell­membran. Der Transport von Glukose in diese Gewebe ist der limitierende Faktor im Glukoseverbrauch. Glimepirid erhöht sehr rasch die Zahl der aktiven Glukosetrans­portmoleküle in den Plasmamembranen der Muskel- und Fettzellen, wodurch es zu einer Stimulierung der Glukoseaufnahme kommt.

Glimepirid erhöht die Aktivität der Glykosyl-Phosphatidylinositol-spezifischen Phospholi­pase C, die mit der arzneimittelinduzierten Lipo- und Glykogenese in isolierten Fett- und Muskelzellen in Zusammenhang stehen dürfte.

Glimepirid hemmt die hepatische Glukose­produktion durch eine Erhöhung der intra­zellulären Konzentration von Fruktose-2,6-Biphosphat, welches wiederum die Glukoneogenese hemmt.

Allgemeines

Bei gesunden Probanden liegt die kleinste wirksame orale Dosis bei etwa 0,6 mg. Die Wirkung von Glimepirid ist dosisabhängig und reproduzierbar. Die physiologische Reaktion auf akute körperliche Betätigung, eine Verminderung der Insulinsekretion, bleibt unter Glimepirid erhalten.

Es wurde hinsichtlich der Wirkung kein signifikanter Unterschied festgestellt ob das Arzneimittel 30 Minuten oder unmittelbar vor einer Mahlzeit eingenommen wurde. Bei diabetischen Patienten kann eine gute Stoff­wechseleinstellung über 24 Stunden mit einer täglichen Einmalgabe erreicht werden.

Obwohl der Hydroxy-Metabolit von Glime­pirid bei gesunden Probanden eine geringe, aber signifikante Senkung des Blutzucker­spiegels bewirkte, trägt dies nur in geringem Maß zur Gesamtwirkung des Arzneimittels bei.

Kombinationstherapie mit Metformin

Bei Patienten, bei denen keine ausreichende Stoffwechseleinstellung mit der Maximal­dosierung von Metformin allein erzielt wer­den konnte, wurde in einer Studie eine ver­besserte Stoffwechseleinstellung bei der Kombinationstherapie mit Glimepirid im Vergleich zu Metformin allein erzielt.

Kombinationstherapie mit Insulin

Daten zur Kombinationstherapie mit Insulin liegen nur begrenzt vor. Bei Patienten, bei denen keine ausreichende Stoffwechselein­stellung mit der Maximaldosierung von Glimepirid erzielt wird, kann mit einer gleichzeitigen Insulin-Behandlung begonnen werden. In zwei Studien erzielte die Kombi­nation die gleiche Verbesserung der Stoff­wechseleinstellung wie Insulin allein; jedoch war in der Kombinationstherapie eine gerin­gere durchschnittliche Insulin-Dosis erfor­derlich.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Absorption:

Die Bioverfügbarkeit von Glimepirid nach oraler Gabe ist vollständig. Die Aufnahme von Nahrung hat keinen relevanten Einfluss auf die Absorption, lediglich die Absorptionsrate wird leicht verringert. Maximale Serumkonzentrationen (C_max) werden circa 2,5 Stunden nach der oralen Verabreichung erreicht (im Mittel 0,3 µg/ml bei wiederholter Gabe von 4 mg täglich) und es besteht eine lineare Beziehung zwischen Dosis und C_max sowie AUC (Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve.).

Verteilung:

Glimepirid hat ein sehr geringes Verteilungsvolumen (circa 8,8 Liter), das in etwa jenem von Albumin entspricht, eine hohe Proteinbindung (>99 %) und eine geringere Clearance (circa 48 ml/min).

Bei Tieren geht Glimepirid in die Mutter­milch über. Glimepirid ist plazentagängig. In geringem Maße passiert es die Blut-Hirn-Schranke.

Biotransformation und Elimination:

Die mittlere Serumhalbwertszeit die für die Serumkonzentration nach wiederholter Gabe von Bedeutung ist, beträgt etwa 5 bis 8 Stun­den. Nach der Einnahme von hohen Dosen wurden geringfügig längere Halbwertszeiten festgestellt.

Nach einer Einmalgabe von radioaktiv mar­kiertem Glimepirid fanden sich 58 % der Radioaktivität im Harn und 35 % im Faeces wieder. Im Harn wurde kein unveränderter Wirkstoff nachgewiesen. Zwei Metaboliten – die wahrscheinlich aus der Verstoffwechse­lung in der Leber (vorwiegend CYP2C9) hervorgehen – wurden sowohl im Harn als auch im Faeces nachgewiesen: das Hydroxy-Derivat und das Carboxy-Derivat. Nach oraler Gabe von Glimepirid betrugen die terminalen Halbwertszeiten dieser Metaboli­ten 3 bis 6 bzw. 5 bis 6 Stunden.

Der Vergleich einer einzelnen mit wieder­holten täglichen Einmalgaben ergab keine signifikanten Unterschiede in der Pharmako­kinetik, und die intraindividuelle Schwan­kungsbreite war sehr gering. Es kam zu keiner relevanten Akkumulation.

Die Pharmakokinetik war bei Männern und Frauen ähnlich, ebenso bei jüngeren und älteren (> 65 Jahre) Patienten. Bei Patienten mit geringer Kreatinin-Clearance war ein Trend zu einer gesteigerten Glimepirid-Clearance und zu verringerten durchschnitt­lichen Serumkonzentrationen zu beobachten, wahrscheinlich wegen einer rascheren Elimi­nation aufgrund einer geringeren Protein­bindung resultierte. Die renale Elimination der beiden Metaboliten war vermindert. Insgesamt muss bei diesen Patienten kein erhöhtes Akkumulationsrisiko angenommen werden.

Die Pharmakokinetik bei fünf nicht-diabeti­schen Patienten nach einer Gallenwegs­operation war ähnlich der bei gesunden Probanden.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Die in der präklinischen Anwendung beo­bachteten Wirkungen traten bei Expositionen auf, die deutlich über der maximalen Expo­sition des Menschen liegen und daher eine geringe klinische Bedeutung haben, bzw. waren Ausdruck der pharmakodynamischen Wirkung (Hypoglykämie) des Wirkstoffes. Dieses Ergebnis beruht auf üblichen Studien zur pharmakologischen Sicherheit, zur Toxi­zität nach wiederholter Verabreichung, zur Genotoxizität, zur Karzinogenität und zur Reproduktionstoxizität. Bei letzteren (die Studien zur Embryotoxizität, Teratogenität und Entwicklungstoxizität umfassen) wurde davon ausgegangen, dass die beobachteten Nebenwirkungen sekundär in Folge der von der Substanz bei den Muttertieren und deren Nachkommen induzierten hypoglykämischen Wirkungen auftraten.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Lactose-Monohydrat

Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph. Eur.)

Mikrokristalline Cellulose

Povidon K 30

Magnesiumstearat (Ph. Eur.) [pflanzlich

Glimepirid TAD 1 mg Tabletten:

Eisen(III)-oxid (E172)

Glimepirid TAD 2 mg Tabletten:

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H₂O (E172), Indigocarmin, Aluminiumsalz (E132)

Glimepirid TAD 3 mg Tabletten:

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H₂O (E172)

Glimepirid TAD 4 mg Tabletten:

Indigocarmin, Aluminiumsalz (E132)

Glimepirid TAD 6 mg Tabletten:

Gelborange S, Aluminiumsalz (E110)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonde­ren Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Transparente PVC/Aluminium Blister­packungen

Glimepirid TAD 1 mg Tabletten/- 2 mg Tabletten:

30 (N1) und 120 (N2) Tabletten (in Blistern zu je 10 Tabletten).

Glimepirid TAD - 3 mg Tabletten/- 4mg Tabletten:

30 (N1), 118 (N2) und 120 (N2) Tabletten .

Glimepirid TAD 6 mg Tabletten:

30 (N1), 60 (N2), 118 (N2) und 120 (N2) Tabletten.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Keine Besonderen Anforderungen.

7. Inhaber der Zulassung

TAD Pharma GmbH

Heinz-Lohmann-Straße 5

D-27472 Cuxhaven

Tel.: 04721/606-0

Fax: 04721/606-333

E-Mail: info@tad.de

Internet: www.tad.de

8. Zulassungsnummern:

Glimepirid TAD 1 mg Tabletten:

63419.00.00

Glimepirid TAD 2 mg Tabletten:

63419.01.00

Glimepirid TAD 3 mg Tabletten:

63419.02.00

Glimepirid TAD 4 mg Tabletten:

63419.03.00

Glimepirid TAD 6 mg Tabletten:

63419.04.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung

09.12.2005

10. Stand der Information

Januar 2008

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig.