F achinformation

1. BEZEICHNUNG DER ARZNEIMITTEL

Glimepirid-TEVA® 1 mg Tabletten Glimepirid-TEVA® 2 mg Tabletten Glimepirid-TEVA® 3 mg Tabletten Glimepirid-TEVA® 4 mg Tabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Glimepirid-TEVA® 1 mg Tabletten Jede Tablette enthält 1 mg Glimepirid.

Glimepirid-TEVA® 2 mg Tabletten Jede Tablette enthält 2 mg Glimepirid.

Glimepirid-TEVA® 3 mg Tabletten Jede Tablette enthält 3 mg Glimepirid.

Glimepirid-TEVA® 4 mg Tabletten Jede Tablette enthält 4 mg Glimepirid.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Jede 1 mg-Tablette enthält 141,8 mg Lactose-Monohydrat.

Jede 2 mg-Tablette enthält 139,4 mg Lactose-Monohydrat.

Jede 3 mg-Tablette enthält 139,8 mg Lactose-Monohydrat.

Jede 4 mg-Tablette enthält 138,8 mg Lactose-Monohydrat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Tabletten

Glimepirid-TEVA® 1 mg Tabletten

Pinkfarbene, marmorierte, runde Tablette mit beidseitiger Bruchrille. Auf der einen Tablettenseite Prägung mit „9“ auf der einen Seite der Bruchrille und „3“ auf der anderen. Auf der anderen Tablettenseite Prägung „72“ auf der einen Seite der Bruchrille und „54“ auf der anderen.

Glimepirid-TEVA® 2 mg Tabletten

Grün marmorierte, runde Tablette mit beidseitiger Bruchrille. Auf der einen Tablettenseite Prägung mit „9“ auf der einen Seite der Bruchrille und “3” auf der anderen. Auf der anderen Tablettenseite Prägung „72“ auf der einen Seite der Bruchrille und „55“ auf der anderen.

Glimepirid-TEVA® 3 mg Tabletten

Hellgelbe bis gelbe, runde Tablette mit beidseitiger Bruchrille. Auf einer Tablettenseite Prägung mit „G“ auf der einen Seite der Bruchrille und “3” auf der anderen.

Glimepirid-TEVA® 4 mg Tabletten

Hellblau marmorierte, runde Tablette mit beidseitiger Bruchrille. Auf der einen Tablettenseite Prägung mit „9“ auf der einen Seite der Bruchrille und “3” auf der anderen. Auf der anderen Tablettenseite Prägung „72“ auf der einen Seite der Bruchrille und „56“ auf der anderen.

Die Tablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1    Anwendungsgebiete

Glimepirid ist angezeigt zur Behandlung des Diabetes mellitus Typ 2, wenn Diät, körperliche Bewegung und Gewichtsreduktion alleine nicht ausreichen.

4.2    Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Die Basis einer erfolgreichen Diabetes-Behandlung sind eine adäquate Diät, regelmäßige körperliche Bewegung sowie regelmäßige Kontrollen von Blut- und Harnwerten. Ein Nichteinhalten der Diätvorschriften kann nicht mit Tabletten oder Insulin kompensiert werden.

Die Dosierung richtet sich nach den Ergebnissen der Blut- und Harnzuckeruntersuchungen.

Die Anfangsdosis beträgt 1 mg Glimepirid pro Tag. Bei ausreichender Stoffwechseleinstellung sollte diese Dosierung für die weitere Therapie beibehalten werden.

Für die unterschiedlichen Dosierungsschemata stehen geeignete Wirkstärken zur Verfügung.

Bei unzureichender Stoffwechseleinstellung sollte die Dosis entsprechend der Blutzuckerwerte schrittweise, in Intervallen von etwa 1 bis 2 Wochen, auf 2, 3 oder 4 mg Glimepirid pro Tag erhöht werden.

Dosen von mehr als 4 mg Glimepirid pro Tag verbessern nur in Ausnahmefällen die Wirkung.

Die empfohlene Maximaldosis beträgt 6 mg Glimepirid pro Tag.

Bei Patienten, bei denen mit der maximalen Tagesdosis von Metformin allein keine ausreichende Stoffwechseleinstellung erzielt wird, kann eine begleitende Behandlung mit Glimepirid eingeleitet werden. Während die Metformin-Dosierung beibehalten wird, beginnt die Behandlung mit Glimepirid mit einer niedrigen Dosis, die dann in Abhängigkeit von der angestrebten Stoffwechseleinstellung schrittweise bis zur maximalen Tagesdosis erhöht wird. Die kombinierte Therapie muss unter sorgfältiger ärztlicher Überwachung begonnen werden.

Bei Patienten, bei denen keine ausreichende Stoffwechseleinstellung mit der maximalen Tagesdosis von Glimepirid erzielt wird, kann erforderlichenfalls zusätzlich Insulin gegeben werden. Dabei wird unter Beibehaltung der Glimepirid-Dosierung die Insulin-Behandlung mit niedriger Dosis begonnen, die in Abhängigkeit von der angestrebten Stoffwechseleinstellung schrittweise erhöht wird. Die Kombinationstherapie soll unter sorgfältiger ärztlicher Überwachung begonnen werden.

Normalerweise ist eine tägliche Einmalgabe von Glimepirid ausreichend.

Es wird eine Einnahme unmittelbar vor oder während eines ausreichenden Frühstücks empfohlen oder - wenn nicht gefrühstückt wird - unmittelbar vor oder während der ersten Hauptmahlzeit.

Wurde die Einnahme einer Tablette vergessen, darf dies nicht durch eine Erhöhung der nächsten Dosis korrigiert werden.

Die Tabletten werden unzerkaut mit etwas Flüssigkeit eingenommen.

Tritt bei einem Patienten, der 1 mg Glimepirid pro Tag erhält, eine Hypoglykämie auf, kann er vermutlich mit einer Diät alleine ausreichend eingestellt werden.

Während der Behandlung kann der Glimepirid-Bedarf sinken, da eine Verbesserung der Stoffwechseleinstellung mit einer erhöhten Insulin-Empfindlichkeit einhergeht. Um eine Hypoglykämie zu vermeiden, muss daher rechtzeitig eine Dosisreduktion oder Beendigung der Therapie in Erwägung gezogen werden. Eine Dosisanpassung kann auch notwendig sein, wenn sich das Gewicht des Patienten, sein Lebensstil oder andere Faktoren ändern, die das Risiko einer Hypooder Hyperglykämie erhöhen.

Wechsel von anderen oralen Antidiabetika auf Glimepirid

Ein Wechsel von anderen oralen Antidiabetika auf Glimepirid ist grundsätzlich möglich. Bei einem Wechsel auf Glimepirid müssen die Stärke und die Halbwertszeit des bisherigen Arzneimittels beachtet werden. In einigen Fällen, insbesondere bei Antidiabetika mit einer langen Halbwertszeit (z. B. Chlorpropamid), ist eine Auswaschphase von einigen Tagen ratsam, um das Risiko hypoglykämischer Reaktionen auf Grund des additiven Effekts zu vermindern. Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 1 mg Glimepirid pro Tag.

Je nach Ansprechen kann die Glimepirid-Dosis schrittweise wie zuvor beschrieben erhöht werden.

Wechsel von Insulin auf Glimepirid

In den Ausnahmenfällen, in denen Typ-2-Diabetiker mit Insulin behandelt werden, kann ein Wechsel auf Glimepirid angezeigt sein. Der Wechsel soll unter sorgfältiger ärztlicher Überwachung vorgenommen werden.

Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion Siehe unter Abschnitt 4.3.

Kinder und Jugendliche

Es gibt keine verfügbaren Daten für die Anwendung von Glimepirid bei Patienten unter 8 Jahren. Für Kinder von 8 bis 17 Jahren gibt es bedingt Daten über Glimepirid als Monotherapie (siehe Abschnitt 5.1 und 5.2).

Die verfügbaren Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit der Anwendung in der Pädiatrie sind unzureichend und die Anwendung wird deshalb hier nicht empfohlen.

Art der Anwendung Zum Einnehmen.

4.3    Gegenanzeigen

Glimepirid darf in folgenden Fällen nicht von Patienten eingenommen werden:

-    Überempfindlichkeit gegen Glimepirid oder andere Sulfonylharnstoffe oder Sulfonamide oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

-    insulinpflichtiger Diabetes

-    diabetisches Koma

-    Ketoazidose

-    schwere Nieren- oder Leberfunktionsstörungen

Bei schweren Nieren- oder Leberfunktionsstörungen ist ein Wechsel auf Insulin erforderlich.

4.4    Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Glimepirid muss unmittelbar vor oder während einer Mahlzeit eingenommen werden.

Werden Mahlzeiten in unregelmäßigen Abständen eingenommen oder völlig ausgelassen, kann es während der Behandlung mit Glimepirid zu einer Hypoglykämie kommen. Mögliche Symptome einer Hypoglykämie sind Kopfschmerzen, Heißhunger, Übelkeit, Erbrechen, Mattigkeit, Schläfrigkeit, Schlafstörungen, Unruhe, Aggressivität, Konzentrationsstörungen, verminderte Aufmerksamkeit und Reaktionsvermögen, Depression, Verwirrtheit, Sprach- und Sehstörungen, Aphasie, Tremor, Paresen, Empfindlichkeitsstörungen, Schwindel, Hilflosigkeit, Verlust der Selbstkontrolle, Delirium, zerebrale Krampfanfalle, Somnolenz und Bewusstlosigkeit bis einschließlich Koma, oberflächliche Atmung und Bradykardie.

Zusätzlich können Zeichen einer adrenergen Gegenregulation vorhanden sein wie Schwitzen, feuchtkalte Haut, Angstgefühl, Tachykardie, Hypertonie, Palpitationen, Angina pectoris und Herzrhythmusstörungen.

Das klinische Bild einer schweren Hypoglykämie kann dem eines Schlaganfalls gleichen.

Die Symptome können durch sofortige Kohlenhydrat(Zucker)-aufnahme fast immer rasch beseitigt werden. Künstliche Süßstoffe zeigen keine Wirkung.

Von anderen Sulfonylharnstoffen ist bekannt, dass eine Hypoglykämie trotz zunächst erfolgreicher Gegenmaßnahmen wieder auftreten kann.

Eine schwere oder über eine längere Zeit anhaltende Hypoglykämie, die mit den üblichen Zuckerverabreichungen nur vorübergehend behoben werden kann, erfordert eine sofortige medizinische Behandlung und gegebenenfalls eine Krankenhauseinweisung.

Folgende Faktoren begünstigen das Auftreten einer Hypoglykämie:

-    mangelnde Bereitschaft oder (häufiger bei älteren Patienten) mangelnde Fähigkeit des Patienten zur Mitarbeit

-    Unterernährung, unregelmäßige oder ausgelassene Mahlzeiten oder Fastenperioden

-    Änderungen der Diät

-    Ungleichgewicht zwischen körperlicher Bewegung und Kohlenhydrataufnahme

-    Alkoholkonsum, vor allem in Verbindung mit ausgelassenen Mahlzeiten

-    eingeschränkte Nierenfunktion

-    schwere Leberfunktionsstörung

-    Überdosierung von Glimepirid

-    bestimmte nicht-kompensierte Störungen des endokrinen Systems, die den Kohlenhydratstoffwechsel oder den Gegenregulationsmechanismus einer Hypoglykämie beeinflussen (wie z. B. bei bestimmten Störungen der Schilddrüsenfunktion und bei Hypophysenvorderlappen- oder Nebennierenrindeninsuffizienz)

-    gleichzeitige Verabreichung bestimmter anderer Arzneimittel (siehe unter Abschnitt 4.5).

Die Behandlung mit Glimepirid erfordert regelmäßige Kontrollen der Blut- und Harnzuckerwerte. Zusätzlich wird die Bestimmung von glykosyliertem Hämoglobin empfohlen.

Während der Behandlung mit Glimepirid ist eine regelmäßige Kontrolle der Leberfunktion und des Blutbildes (insbesondere Leukozyten und Thrombozyten) erforderlich.

In Belastungssituationen (z. B. nach Unfällen, akuten chirurgischen Eingriffen, fieberhaften Infekten usw.) kann eine vorübergehende Umstellung auf Insulin angezeigt sein.

Zur Anwendung von Glimepirid bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen oder dialysepflichtigen Patienten liegen keine Erfahrungen vor. Bei Patienten mit schweren Nieren- oder Leberfunktionsstörungen ist eine Umstellung auf Insulin angezeigt.

Die Behandlung von Patienten mit Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase(G6PD)-Mangel mit Sulfonylharnstoff-Präparaten kann zu einer hämolytischen Anämie führen. Da Glimepirid zur Klasse der Sulfonylharnstoffe gehört, ist bei Patienten mit G6PD-Mangel Vorsicht geboten. Eine AlternativBehandlung ohne Sulfonylharnstoff muss in Erwägung gezogen werden.

Glimepirid-TEVA® Tabletten enthalten Lactose-Monohydrat. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Glimepirid-TEVA^® Tabletten nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Wird Glimepirid gleichzeitig mit bestimmten anderen Arzneimitteln angewendet, kann es sowohl zu einer unerwünschten Verstärkung als auch Abschwächung der blutzuckersenkenden Wirkung von Glimepirid kommen. Aus diesem Grund dürfen andere Arzneimittel nur mit Wissen (oder auf Verordnung) eines Arztes angewendet werden.

Glimepirid wird durch Cytochrom P450 2C9 (CYP2C9) metabolisiert.

Es ist bekannt, dass der Metabolismus von Glimepirid durch die gleichzeitige Anwendung von CYP2C9 Induktoren (z. B. Rifampicin) oder -Inhibitoren (z. B. Fluconazol) beeinflusst wird.

Die Ergebnisse einer publizierten In-vivo-Studie zu Arzneimittelwechselwirkungen zeigen, dass die AUC für Glimepirid durch Fluconazol, einem der stärksten CYP2C9-Inhibitoren, ungefähr um das 2fache erhöht wird.

Ausgehend von den Erfahrungen mit Glimepirid und anderen Sulfonylharnstoffen sind folgende Wechselwirkungen zu nennen.

Wenn eines der folgenden Arzneimittel zusammen mit Glimepirid eingenommen wird, kann infolge der Verstärkung der blutzuckersenkenden Wirkung in einigen Fällen eine Hypoglykämie auftreten:

-    Phenylbutazon, Azapropazon und Oxyfenbutazon

-    Insulin und orale Antidiabetika, wie z. B. Metformin

-    Salicylate und p-Aminosalicylsäure

-    anabole Steroide und männliche Sexualhormone

-    Chloramphenicol

-    bestimmte lang wirkende Sulfonamide

-    Tetrazykline

-    Chinolon-Antibiotika

-    Clarithromycin

-    Antikoagulanzien vom Cumarin-Typ

-    Disopyramid

-    Fenfluramin

-    Fibrate

-    ACE-Hemmer

-    Fluoxetin

-    MAO-Hemmer

-    Allopurinol

-    Probenecid

-    Sulfinpyrazon

-    Sympatholytika

-    Cyclophosphamid, Trophosphamid und Ifosfamid

-    Miconazol

-    Fluconazol

-    Pentoxifyllin (hoch dosiert parenteral)

-    Tritoqualin

Zu einer Abschwächung der blutzuckersenkenden Wirkung und damit zu erhöhten Blutzuckerspiegeln kann es kommen, wenn z. B. eines der folgenden Arzneimittel eingenommen wird:

-    Östrogene und Progestagene

-    Saluretika, Thiazid-Diuretika

-    Schilddrüsen stimulierende Mittel, Glukokortikoide

-    Phenothiazin-Derivate, Chlorpromazin

-    Adrenalin und Sympathomimetika

-    Nicotinsäure (in hohen Dosierungen) und Nicotinsäure-Derivate

-    Laxantien (bei Langzeitanwendung)

-    Phenytoin, Diazoxid

-    Glucagon, Barbiturate und Rifampicin

-    Acetazolamid

H₂-Antagonisten, Betablocker, Clonidin und Reserpin können entweder zu einer Verstärkung oder zu einer Abschwächung der blutzuckersenkenden Wirkung führen.

Unter dem Einfluss von Sympatholytika wie Betablocker, Clonidin, Guanethidin und Reserpin können die Anzeichen einer adrenergen Hypoglykämie-Gegenregulation abgeschwächt sein oder fehlen.

Alkoholkonsum kann die blutzuckersenkende Wirkung von Glimepirid in unvorhersehbarer Weise verstärken oder abschwächen.

Glimepirid kann den Effekt von Cumarin-Derivaten entweder verstärken oder vermindern.

4.6    Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Risiko im Zusammenhang mit Diabetes

Abweichende Blutzuckerspiegel während der Schwangerschaft sind mit einem erhöhten Auftreten angeborener Anomalien und perinataler Mortalität verbunden. Um das Teratogenitätsrisiko zu vermindern, muss der Blutzuckerspiegel während der Schwangerschaft engmaschig überwacht werden. Unter diesen Umständen ist eine Umstellung auf Insulin erforderlich. Patientinnen, die eine Schwangerschaft in Erwägung ziehen, sollten ihren Arzt informieren.

Risiko im Zusammenhang mit Glimepirid

Zur Anwendung von Glimepirid bei Schwangeren gibt es keine ausreichenden Daten. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt, die wahrscheinlich mit der pharmakologischen (hypoglykämischen) Wirkung von Glimepirid in Zusammenhang steht (siehe Abschnitt 5.3).

Daher darf Glimepirid während der gesamten Schwangerschaft nicht angewendet werden.

Wenn eine mit Glimepirid behandelte Patientin plant, schwanger zu werden oder bei ihr eine Schwangerschaft festgestellt wird, muss sie so schnell wie möglich auf eine Insulin-Therapie umgestellt werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Glimepirid in die Muttermilch übergeht. Glimepirid geht in die Milch von Ratten über. Da andere Sulfonylharnstoffe in die Muttermilch übergehen und wegen des Risikos einer Hypoglykämie bei gestillten Säuglingen, wird während der Behandlung mit Glimepirid vom Stillen abgeraten.

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Die Konzentrations- und Reaktionsfähigkeit des Patienten können infolge einer Hypo- oder Hyperglykämie oder z. B. auf Grund von Sehstörungen herabgesetzt sein. Dies kann in Situationen, in denen diese Fähigkeiten von besonderer Bedeutung sind (z. B. beim Fahren eines Fahrzeugs oder beim Bedienen von Maschinen), ein Risiko darstellen.

Den Patienten muss geraten werden, Vorsichtsmaßnahmen zur Vermeidung von Hypoglykämien beim Führen von Fahrzeugen zu treffen. Dies ist bei Patienten mit häufigen Hypoglykämie-Episoden oder verringerter oder fehlender Wahrnehmung von Hypoglykämie-Warnsymptomen besonders wichtig.

In diesen Fällen sollte überlegt werden, ob das Führen eines Fahrzeuges oder das Bedienen von Maschinen ratsam sind.

4.8 Nebenwirkungen

Die folgenden Nebenwirkungen aus klinischen Studien, basierend auf der Erfahrung mit Glimepirid

und anderen Sulfonylharnstoffen, werden im Folgenden nach Organsystem und in der Reihenfolge

abnehmender Häufigkeit aufgeführt:

sehr häufig (> 1/10)

häufig (> 1/100 bis < 1/10)

gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100)

selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000)

sehr selten (< 1/10.000)

nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Selten: Thrombozytopenie, Leukopenie, Granulozytopenie, Agranulozytose, Erythropenie, hämolytische Anämie und Panzytopenie, die im Allgemeinen nach Absetzen der Behandlung reversibel sind.

Nicht bekannt: Schwere Thrombozytopenie mit einer Plättchenzahl von weniger als 10.000/pl und thrombozytopenischer Purpura.

Erkrankungen des Immunsystems

Sehr selten: Leukozytoplastische Vaskulitis, leichte Überempfindlichkeitsreaktionen die sich zu lebensbedrohlichen Reaktionen mit Dyspnö, Blutdruckabfall und manchmal Schock entwickeln können.

Nicht bekannt: Eine Kreuzallergie zu anderen Sulfonylharnstoffen, Sulfonamiden oder verwandten Substanzen ist möglich.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Selten: Hypoglykämie

Diese hypoglykämischen Reaktionen treten meistens sofort auf, können schwerwiegend verlaufen und sind nicht immer leicht zu beheben.

Das Auftreten solcher Reaktionen hängt genau wie bei anderen blutzuckersenkenden Therapien von individuellen Faktoren wie Diät-Verhalten und der Dosierung ab (siehe auch unter Abschnitt 4.4).

Augenerkrankungen

Nicht bekannt: Vorübergehende Sehstörungen können, insbesondere zu Beginn der Behandlung, durch Änderungen des Blutzuckerspiegels auftreten.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr selten: Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Druck- oder Völlegefühl im Magen und Bauchschmerzen, die selten einen Abbruch der Therapie erfordern.

Leber- und Gallenerkrankungen

Sehr selten: Leberfunktionsstörungen (z. B. mit Cholestase und Gelbsucht), Hepatitis und Leberversagen.

Nicht bekannt: Erhöhte Leberenzymwerte.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Nicht bekannt: Es können Überempfindlichkeitsreaktionen der Haut wie Pruritus, Ausschlag, Urtikaria und Lichtempfindlichkeit auftreten.

Untersuchungen

Sehr selten: Verringerte Serum-Natriumkonzentration.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Symptome

Nach einer Überdosis kann es zu einer Hypoglykämie kommen, die 12 bis 72 Stunden anhalten und nach anfänglicher Besserung erneut auftreten kann.

Die Symptome können sich möglicherweise auch erst nach 24 Stunden bemerkbar machen. Im Allgemeinen wird eine stationäre Überwachung empfohlen. Übelkeit, Erbrechen und Schmerzen im Oberbauch können auftreten. Die Hypoglykämie kann generell von neurologischen Symptomen wie Unruhe, Tremor, Sehstörungen, Koordinationsstörungen, Schläfrigkeit, Koma und Krämpfen begleitet sein.

Maßnahmen

Die Behandlung besteht in erster Linie darin, die Resorption durch Induzieren von Erbrechen und anschließendem Trinken von Wasser oder Limonade mit Aktivkohle (Absorbens) und Natriumsulfat (Laxans) zu vermeiden. Wenn große Mengen Glimepirid eingenommen wurden, ist eine Magenspülung mit anschließender Gabe von Aktivkohle und Natriumsulfat angezeigt. Im Falle einer (schweren) Überdosierung ist eine intensivmedizinische Behandlung in einem Krankenhaus angezeigt. Mit der Gabe von Glucose sollte so bald wie möglich begonnen werden, nötigenfalls mit einer intravenösen Bolus-Injektion von 50 ml einer 50%igen Lösung, gefolgt von einer Infusion einer 10%igen Lösung unter ständiger Kontrolle des Blutzuckerspiegels. Die weitere Behandlung sollte entsprechend der Symptome erfolgen.

Kinder und Jugendliche

Insbesondere bei der Behandlung einer Hypoglykämie auf Grund einer versehentlichen Einnahme von Glimepirid bei Kleinkindern und Kindern muss die verabreichte Glukosedosis sorgfältig überwacht werden, um das Auftreten einer gefährlichen Hyperglykämie zu vermeiden. Der Blutzuckerspiegel ist engmaschig zu überwachen.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Orale Antidiabetika; Sulfonylharnstoffderivate ATC-Code: A10BB12

Glimepirid ist eine oral wirksame, blutzuckersenkende Substanz, die zu der Gruppe der Sulfonylharnstoffe gehört. Sie wird bei nicht-insulinpflichtigem Diabetes mellitus eingesetzt.

Wirkmechanismus

Glimepirid wirkt hauptsächlich durch die Stimulierung der Insulinfreisetzung aus den Betazellen des Pankreas. Wie bei anderen Sulfonylharnstoffen beruht dieser Effekt auf einer Verbesserung der Ansprechbarkeit der Betazellen auf den physiologischen Glukosereiz. Zusätzlich scheint Glimepirid ausgeprägte extrapankreatische Wirkungen zu haben, wie sie für andere Sulfonylharnstoffe ebenfalls angenommen werden.

Insulinfreisetzung

Sulfonylharnstoffe regulieren die Insulinsekretion durch Schließen der ATP-anhängigen Kaliumkanäle in der Betazellmembran. Das Schließen der Kaliumkanäle führt zu einer Depolarisation der Betazellen und damit durch Öffnen der Calciumkanäle zu einem vermehrten Einstrom von Calcium in die Zelle. Dies führt zu einer Insulinfreisetzung durch Exozytose.

Glimepirid bindet mit einer hohen Austauschrate an ein Betazell-Membranprotein, das mit dem ATP-abhängigen Kaliumkanal in Verbindung steht, sich jedoch von der üblichen SulfonylharnstoffBindungsstelle unterscheidet.

Extrapankreatische Aktivität

Extrapankreatische Wirkungen sind z. B. eine Verbesserung der Insulin-Empfindlichkeit des peripheren Gewebes sowie eine Verminderung der hepatischen Insulinaufnahme.

Die Aufnahme von Glukose aus dem Blut in peripheres Muskel- und Fettgewebe erfolgt über spezielle Transportproteine in der Zellmembran. Der Transport von Glukose in diese Gewebe ist der limitierende Faktor im Glukoseverbrauch. Glimepirid erhöht sehr rasch die Zahl aktiver Glukosetransporteinheiten in den Plasmamembranen der Muskel- und Fettzellen, wodurch es zu einer Stimulierung der Glukoseaufnahme kommt.

Glimepirid erhöht die Aktivität der Glycosyl-Phosphatidylinositol-spezifischen Phospholipase C, die mit der substanzinduzierten Lipo- und Glykogenese in isolierten Fett- und Muskelzellen in Zusammenhang stehen dürfte. Glimepirid hemmt die hepatische Glukoseproduktion durch eine Erhöhung der intrazellulären Konzentration von Fructose-2,6-Bisphosphat, welches wiederum die Glukoneogenese hemmt.

Pharmakodynamische Wirkungen

Bei gesunden Personen beträgt die kleinste wirksame orale Dosis etwa 0,6 mg. Die Wirkung von Glimepirid ist dosisabhängig und reproduzierbar.

Die physiologische Reaktion auf akute körperliche Bewegung, eine Verminderung der Insulinsekretion, bleibt unter Glimepirid erhalten.

Es wurde hinsichtlich der Wirkung kein signifikanter Unterschied festgestellt, ob das Arzneimittel 30 Minuten oder unmittelbar vor einer Mahlzeit eingenommen wurde. Bei diabetischen Patienten kann eine gute Stoffwechselleinstellung über 24 Stunden mit einer täglichen Einmalgabe erreicht werden. Obwohl der Hydroxy-Metabolit von Glimepirid bei gesunden Probanden eine geringe aber signifikante Senkung des Blutzuckerspiegels bewirkte, trägt dies nur im geringen Maß zur Gesamtwirkung des Arzneimittels bei.

Kombinationstherapie mit Metformin

Bei Patienten, bei denen keine ausreichende Stoffwechseleinstellung mit der Maximaldosierung von Metformin alleine erzielt werden konnte, wurde in einer Studie eine verbesserte Stoffwechseleinstellung bei der Kombinationstherapie mit Glimepirid im Vergleich zu Metformin alleine gezeigt.

Kombinationstherapie mit Insulin

Daten zur Kombinationstherapie mit Insulin liegen nur begrenzt vor. Bei Patienten, bei denen keine ausreichende Stoffwechseleinstellung mit der Maximaldosierung von Glimepirid erzielt wird, kann mit einer gleichzeitigen Insulin-Behandlung begonnen werden. In zwei Untersuchungen erzielte die Kombination die gleiche Verbesserung der Stoffwechseleinstellung wie Insulin allein, jedoch war in der Kombinationstherapie eine geringere durchschnittliche Insulin-Dosis erforderlich.

Besondere Patientengruppen

Kinder und Jugendliche

Eine aktiv kontrollierte klinische Studie (bis zu 8 mg Glimepirid täglich oder bis zu 2.000 mg Metformin täglich) wurde über 24 Wochen an 285 Kindern (8-17 Jahre alt) mit Typ-2-Diabetes durchgeführt.

Sowohl Glimepirid als auch Metformin bewirkten eine signifikante Abnahme des HbA1c-Wertes vom Behandlungsbeginn (Glimepirid -0,95 (se 0,41); Metformin -1,39 (se 0,40)). Glimepirid erfüllte jedoch nicht die Kriterien für Nichtunterlegenheit gegenüber Metformin bezüglich der mittleren Änderung des HbA_1c-Wertes. Der Unterschied betrug 0,44 % zugunsten des Metformins. Die obere Grenze (1,05) des 95-%-Konfidenzintervalls für die Differenz lag nicht unter der 0,3-%-Grenze für Nichtunterlegenheit.

Nach Behandlung mit Glimepirid traten bei Kindern keine neuen Sicherheitsbedenken im Vergleich zu Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes mellitus auf. Es sind keine Langzeitdaten zu Wirksamkeit und Unbedenklichkeit bei pädiatrischen Patienten verfügbar.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Die Bioverfügbarkeit von Glimepirid nach oraler Gabe ist vollständig. Die Aufnahme von Nahrung hat keinen relevanten Einfluss auf die Absorption, lediglich die Absorptionsrate ist leicht verringert. Maximale Serumkonzentrationen (Cmax) werden etwa 2,5 Stunden nach oraler Verabreichung erreicht (im Mittel 0,3 pg/ml bei wiederholter Gabe von 4 mg täglich) und es besteht eine lineare Beziehung zwischen Dosis und C_max sowie AUC (Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve).

Verteilung

Glimepirid hat ein sehr kleines Verteilungsvolumen (etwa 8,8 Liter), das annähernd jenem von Albumin entspricht, eine hohe Proteinbindung (> 99 %) und eine geringere Clearance (etwa 48 ml/min).

Bei Tieren geht Glimepirid in die Muttermilch über. Glimepirid ist plazentagängig. In geringem Maße passiert es die Blut-Hirn-Schranke.

Biotransformation und Elimination

Die mittlere Serumhalbwertszeit, die für die Serumkonzentration nach wiederholter Gabe von Bedeutung ist, beträgt etwa 5 bis 8 Stunden. Nach der Einnahme von hohen Dosen wurden geringfügig längere Halbwertszeiten festgestellt.

Nach einer Einmalgabe von radioaktiv markiertem Glimepirid fanden sich 58 % der Radioaktivität im Urin und 35 % in den Faeces wieder. Im Urin wurde kein unveränderter Wirkstoff nachgewiesen.

Zwei Metaboliten, die wahrscheinlich durch Metabolisierung in der Leber (vorwiegend CYP2C9), hervorgehen, wurden sowohl im Urin als auch in den Faeces nachgewiesen: das Hydroxy-Derivat und das Carboxy-Derivat. Nach oraler Gabe von Glimepirid betrugen die terminalen Halbwertszeiten dieser Metaboliten 3 bis 6 bzw. 5 bis 6 Stunden.

Der Vergleich einer einzelnen mit wiederholten täglichen Einmalgaben ergab keine signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik und die intraindividuelle Schwankungsbreite war sehr gering. Es kam zu keiner relevanten Akkumulation.

Besondere Patientengruppen

Die Pharmakokinetik war bei Männern und Frauen ähnlich, ebenso bei jüngeren und älteren (> 65 Jahre) Patienten. Bei Patienten mit geringer Kreatinin-Clearance war eine Tendenz zu einer gesteigerten Glimepirid-Clearance und zu verringerten durchschnittlichen Serumkonzentrationen zu beobachten, wahrscheinlich wegen einer rascheren Elimination auf Grund einer geringeren Proteinbindung. Die renale Ausscheidung der beiden Metabolite war beeinträchtigt. Insgesamt muss bei diesen Patienten kein erhöhtes Akkumulationsrisiko angenommen werden.

Die Pharmakokinetik bei fünf nicht-diabetischen Patienten nach einer Gallenwegsoperation war ähnlich der bei gesunden Probanden.

Kinder und Jugendliche

Eine ernährungskontrollierte Studie, bei der die Pharmakokinetik, Sicherheit und Verträglichkeit einer 1-mg-Einzeldosis Glimepirid bei 30 pädiatrischen Patienten (4 Kinder im Alter von 10-12 Jahren und 26 Jugendliche im Alter von 12-17 Jahren) mit Typ-2-Diabetes untersucht wurde, zeigte mittlere AUC(₀__last)-, C_max- und t./₂-Werte, die ähnlich den zuvor bei Erwachsenen beobachteten waren.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Die in der präklinischen Anwendung beobachteten Wirkungen traten bei Expositionen auf, die deutlich über ausreichend weit über der maximalen Exposition beim Menschen liegen und daher eine geringe klinische Bedeutung haben, bzw. waren Ausdruck der pharmakodynamischen Wirkung (Hypoglykämie) des Wirkstoffes. Dieses Ergebnis beruht auf den üblichen Studien zur pharmakologischen Sicherheit, zur Toxizität nach wiederholter Verabreichung, zur Genotoxizität, Karzinogenität und zur Reproduktionstoxizität. Bei letzteren (die Studien zur Embryotoxizität, Teratogenität und Entwicklungstoxizität umfassen) wurde davon ausgegangen, dass die beobachteten Nebenwirkungen sekundär in Folge der von der Substanz bei den Muttertieren und deren Nachkommen induzierten hypoglykämischen Wirkungen auftraten.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Alle Wirkstärken

Lactose-Monohydrat, Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph.Eur.), Povidon (K30), Mikrokristalline Cellulose, Magnesiumstearat (Ph.Eur.).

Glimepirid-TEVA® 1 mg Tabletten Eisenhydroxid (E 172).

Glimepirid-TEVA® 2 mg Tabletten

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H₂O (E 172), Indigokarmin (E 132).

Glimepirid-TEVA® 3 mg Tabletten Eisen(III)-hydroxid-oxid x H₂O (E 172).

Glimepirid-TEVA® 4 mg Tabletten Indigokarmin (E 132).

6.2    Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3    Dauer der Haltbarkeit

Glimepirid-TEVA® 1 mg Tabletten 18 Monate

Glimepirid-TEVA® 2 mg Tabletten 18 Monate

Glimepirid-TEVA® 3 mg Tabletten 2 Jahre

Glimepirid-TEVA® 4 mg Tabletten 2 Jahre

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung Nicht über 25 °C lagern.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

Packungen mit 30, 60, 120 und 200 Tabletten (PVC/Aluminium-Durchdrückpackung)

6.6    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

TEVA GmbH Graf-Arco-Str. 3 89079 Ulm

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

Glimepirid-TEVA® 1 mg Tabletten

64720.00. 00

Glimepirid-TEVA® 2 mg Tabletten

64721.00. 00

Glimepirid-TEVA® 3 mg Tabletten

64722.00. 00

Glimepirid-TEVA® 4 mg Tabletten

64723.00. 00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 5. Juli 2007

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 25. Februar 2011

10. STAND DER INFORMATION

November 2013

11. VERKAUFSABGRENZUNG

V erschreibungspflichtig

13