BA Anlage

zum Zulassungsbescheid Zul.-Nr. [national auszufüllen]

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BB Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels

Fachinformation

BC 1. Bezeichnung des Arzneimittels

Granisetron B. Braun 2 mg Filmtabletten

BD 2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Eine Filmtablette enthält 2 mg Granisetron (als Hydrochlorid).

Enthält Lactose. Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

BE 3. Darreichungsform

Filmtabletten.

Runde, weiße oder weißliche Filmtabletten, mit der Markierung „GS2“ auf einer Seite und ohne Markierung auf der anderen Seite.

BG 4. Klinische Angaben

BH 4.1 Anwendungsgebiete

Granisetron B. Braun 2 mg Filmtabletten werden zur Vorbeugung gegen akute Übelkeit und Erbrechen angewendet, die durch zytostatische Therapie (Chemotherapie und Strahlentherapie) bei Verabreichung am Tag der Behandlung ausgelöst werden.

BN 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Erwachsene und Kinder über 12 Jahren mit einem Gewicht über 50 kg:

Die Dosierung von Granisetron B. Braun 2 mg beträgt eine 2 mg Filmtablette einmal pro Tag. Die Dosis ist am Tag der Verabreichung der zytostatischen Therapie einzunehmen.

Die (erste) Dosis sollte kurz vor (bis zu einer Stunde vor) Beginn der zytostatischen Therapie eingenommen werden.

Da es nicht möglich ist, eine Dosis von weniger als 1 mg Granisetron einzunehmen, sind die Tabletten nicht für Kinder geeignet, die weniger als 50 kg wiegen oder unter 12 Jahre alt sind.

Granisetron B. Braun 2 mg in Kombination mit einem Corticosteroid:

Die Wirksamkeit von Granisetron B. Braun 2 mg wird durch intravenöse Verabreichung eines Corticosteroids erhöht. Zum Beispiel 8 - 20 mg Dexamethason vor Beginn der Verabreichung der zytostatischen Therapie, oder 250 mg Methylprednisolon vor Beginn und nach Verabreichung der zytostatischen Therapie.

Höchstdosis und Dauer der Behandlung:

Die orale Höchstdosis, die den Patienten verabreicht werden sollte, beträgt 9 mg an einem Tag. Es gibt klinische Erfahrungen mit Patienten, denen insgesamt 28 mg innerhalb von 14 Tagen verabreicht wurde.

Spezielle Patientengruppen:

Ältere Patienten:

Dieselbe Dosierung wie bei Erwachsenen (siehe Abschnitt 5.2, Pharmakokinetische Eigenschaften).

Patienten mit eingeschränkter Nieren- und/oder Leberfunktion:

Dieselbe Dosierung wie bei Erwachsenen (siehe Abschnitt 5.2, Pharmakokinetische Eigenschaften).

BI 4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen Granisetron, verwandte Substanzen oder einen der sonstigen Bestandteile (siehe Abschnitt 6.1).

BK 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Da Granisetron B. Braun 2 mg die Darmmotilität vermindern kann, sollten Patienten mit Anzeichen eines (sub-) akuten Darmverschlusses nach Verabreichung von Granisetron B. Braun 2 mg sorgfältig überwacht werden. Für ältere Patienten oder Patienten mit Einschränkung der Nieren- und/oder Leberfunktion sind keine speziellen Vorsichtsmaßnahmen erforderlich. Obwohl bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion bisher keine Anzeichen einer erhöhten Inzidenz von Nebenwirkungen beobachtet wurden, ist bei dieser Patientengruppe aufgrund der Kinetik ein gewisses Maß an Vorsicht geboten.

5-HT₃-Antagonisten, wie Granisetron, können mit Arrhythmien oder EKG-Veränderungen einhergehen. Dies kann bei Patienten mit früheren Arrhythmien oder kardialen Überleitungsstörungen oder bei Patienten, die mit Antiarrhythmika oder Betablockern behandelt werden, möglicherweise klinische Bedeutung haben.

Patienten mit seltenen hereditären Problemen wie Galactose-Intoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

BM 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Tierstudien zeigen, dass Granisetron das Cytochrom-P-450-Enzymsystem weder stimuliert noch hemmt.

Da Granisetron durch das hepatische Arzneimittel-metabolisierende Cytochrom-P-450-System metabolisiert wird, können Induktoren oder Inhibitoren dieser Enzyme die Clearance und somit die Halbwertszeit von Granisetron B. Braun 2 mg verändern.

Beim Menschen führte die Leberenzyminduktion durch Phenobarbital zu einem Anstieg der Gesamtplasma-Clearance von intravenös verabreichtem Granisetron um etwa 25 %.

Bisher wurden keine Anzeichen einer Wechselwirkung zwischen Granisetron und Arzneimitteln beobachtet, die in der antiemetischen Therapie häufig verschrieben werden, wie Benzodiazepine, Neuroleptika und Ulkusmittel. Außerdem wurde keine Wechselwirkung zwischen Granisetron und emetogenen zytostatischen Therapien beobachtet.

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Ketoconazol den Metabolismus von Granisetron über die Cytochrom-P-450 3A-Isoenzymfamilie hemmen kann. Die klinische Bedeutung dieser Beobachtung ist nicht bekannt.

BL 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten über die Anwendung von Granisetron bei schwangeren Frauen vor. Tierversuche ergaben keine direkten oder indirekten schädlichen Wirkungen auf die Schwangerschaft, die embryonale/fetale Entwicklung, die Geburt oder die postnatale Entwicklung. Granisetron B. Braun 2 mg darf bei schwangeren Frauen nur bei zwingender Notwendigkeit angewendet werden.

Stillzeit

Es liegen keine Daten zur Ausscheidung von Granisetron in die Muttermilch vor. Während einer Behandlung mit Granisetron B. Braun 2 mg sollte daher abgestillt werden.

BQ 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es bestehen keine Hinweise auf eine klinisch signifikante Wirkung von Granisetron nach intravenöser Verabreichung an gesunde Probanden (bis zu 200 µg/kg) auf das Ruhe-EEG oder auf Ergebnisse psychometrischer Tests. Es sind keine Daten zur Wirkung von Granisetron auf die Verkehrstüchtigkeit bekannt geworden. In klinischen Studien wurden vereinzelte Fälle von Schläfrigkeit berichtet; es wurde jedoch kein Kausalzusammenhang mit der Anwendung von Granisetron nachgewiesen.

BJ 4.8 Nebenwirkungen

Psychiatrische Erkrankungen Sehr selten (<1/10.000, einschließlich gemeldeter Einzelfälle)	Anorexie
Erkrankungen des Nervensystems Sehr häufig (≥ 1/10) Sehr selten (<1/10.000, einschließlich gemeldeter Einzelfälle)	Kopfschmerzen Koma, extrapyramidale Störung
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Sehr häufig (≥ 1/10) Häufig (>1/100 bis <1/10)	Übelkeit, Obstipation Verminderter Appetit, Diarrhoe, Erbrechen, Bauchschmerzen
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Sehr selten (<1/10.000, einschließlich gemeldeter Einzelfälle)	Hautausschlag
Allgemeine Erkrankungen Häufig (>1/100 bis <1/10) Sehr selten (<1/10.000, einschließlich gemeldeter Einzelfälle)	Schwäche, Schmerzen, Fieber Anaphylaxie, Ohnmachtsanfälle, Benommenheit, Schlaflosigkeit, Agitiertheit
Herzerkrankungen Selten (>1/10.000, <1/1.000)	Arrhythmie, Brustschmerzen
Leber- und Gallenerkrankungen Selten (>1/10.000, <1/1.000)	Abnorme Leberfunktion Erhöhte Transaminasenwerte

BO 4.9 Überdosierung

Es gibt kein spezifisches Antidot. Im Falle einer Überdosierung sollte eine symptomatische Behandlung erfolgen.

Bisher sind keine Fälle einer Überdosierung mit Granisetron Filmtabletten bekannt geworden.

BF 5. Pharmakologische Eigenschaften

B1 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Serotonin- (5-HT₃-) Antagonisten

ATC-Code: A04A A02

Granisetron ist ein starker und hochselektiver Antagonist der 5-Hydroxytryptamin- (5‑HT₃-) Rezeptoren. Pharmakologische Studien haben gezeigt, dass Granisetron gegen Übelkeit und Erbrechen als Folge zytostatischer Behandlung wirksam ist. Radioliganden-Bindungsstudien haben gezeigt, dass Granisetron eine vernachlässigbare Affinität für andere Rezeptortypen, einschließlich 5-HT₁-, 5-HT₂-, 5-HT₄- und Dopamin-D₂-Rezeptoren besitzt.

B2 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption:

Die Resorption von Granisetron erfolgt schnell und vollständig. Maximale Plasmakonzentrationen werden nach etwa 2 Stunden erreicht. Die Bioverfügbarkeit ist auf ca. 60 % reduziert aufgrund von First-pass-Metabolisierung. Die Bioverfügbarkeit wird durch Mahlzeiten im Allgemeinen nicht beeinflusst. Die Pharmakokinetik von Granisetron blieb bei oraler Gabe bis zum 2,5-fachen der empfohlenen therapeutischen Dosis linear.

Verteilung:

Granisetron wird mit einem mittleren Verteilungsvolumen von etwa 3 l/kg verteilt; die Plasmaproteinbindung beträgt etwa 65 %.

Die mittlere Plasmaclearance bei Patienten beträgt etwa 27 l/h und die mittlere Plasmahalbwertszeit etwa 9 Stunden bei einer großen interindividuellen Variabilität. Die Plasmakonzentration von Granisetron korreliert nicht deutlich mit der antiemetischen Wirksamkeit. Ein klinischer Nutzen kann selbst dann vorhanden sein, wenn Granisetron im Plasma nicht nachweisbar ist.

Metabolismus:

Die Biotransformationswege schließen die N-Demethylierung und die Oxidation des aromatischen Ringes, gefolgt von Konjugation, ein.

Ausscheidung:

Die Clearance von Granisetron erfolgt vorwiegend auf metabolischem Wege. Die Urinausscheidung von unverändertem Granisetron beträgt im Durchschnitt 12 % der applizierten Dosis. Die Urinausscheidung der Metaboliten beträgt ca. 47 % der applizierten Dosis. Der Rest wird in metabolisierter Form mit dem Stuhl ausgeschieden.

Pharmakokinetik in speziellen Populationen:

Bei älteren Probanden lagen die pharmakokinetischen Parameter nach intravenöser Einzeldosis-Applikation in dem an jüngeren Probanden ermittelten Bereich.

Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz haben Studien gezeigt, dass die pharmakokinetischen Parameter nach intravenöser Einzeldosis-Applikation im Allgemeinen ähnlich denen der gesunden Probanden sind.

Bei Patienten mit Leberinsuffizienz aufgrund neoplastischer Leberbeteiligung war die Gesamtplasma-Clearance einer intravenösen Gabe im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion etwa halbiert. Es ist jedoch keine Dosisanpassung erforderlich. Nach Verabreichung intravenöser Einzeldosen von Granisetron an Kinder ist die Pharmakokinetik mit der von Erwachsenen vergleichbar, sofern für das Verteilungsvolumen und die Gesamtplasma-Clearance eine Korrektur über das Körpergewicht erfolgt.

B3 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Karzinogenität, Reproduktionstoxizität und Gentoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Eine Studie an geklonten Ionenkanälen menschlicher Herzzellen hat gezeigt, dass Granisetron das Potenzial zur Beeinflussung der kardialen Erregungsrückbildung durch die Blockade der HERG-Kaliumkanäle besitzt. Es wurde gezeigt, dass Granisetron sowohl die Natrium- als auch die Kaliumkanäle blockiert; dies beeinflusst potenziell sowohl die Depolarisation als auch die Repolarisation durch Verlängerung der PR-, QRS- und QT-Intervalle. Diese Daten tragen zur Klärung der molekularen Mechanismen bei, über die einige der EKG-Veränderungen (insbesondere QT- und QRS-Verlängerung) auftreten, die mit dieser Arzneimittelklasse verbunden sind. Es liegt jedoch keine Änderung von Herzfrequenz, Blutdruck oder EKG-Ableitung vor. Wenn es zu Veränderungen kommt, sind diese im Allgemeinen ohne klinische Bedeutung.

BR 6. Pharmazeutische Angaben

B7 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Lactosemonohydrat (Ph. Eur.)

Mikrokristalline Cellulose (Ph. Eur.)

Hypromellose (Ph. Eur.)

Poly (O – carboxymethyl)stärke, Natriumsalz (Ph. Eur.)

Magnesiumstearat (Ph. Eur.)

Titandioxid (E171)

Macrogol 400

Polysorbat 80 (E433)

BS 6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

BT 6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

BX 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Das Arzneimittel erfordert keine besonderen Lagerungsbedingungen. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht/Feuchtigkeit zu schützen.

BY 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Lichtundurchlässige PVC/PVDC-Aluminium-Blister in Originalpackungen mit 1, 5, 10 Tabletten.

B4 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Entsorgung

Keine besonderen Anforderungen.

BZ 7. Inhaber der Zulassung

B. Braun Melsungen AG

Carl-Braun-Straße 1

34212 Melsungen

Deutschland

Telefon: +49-5661-71-0

Telefax: +49-5661-71-4567

E-Mail: info@bbraun.com

B5 8. Zulassungsnummer

[national auszufüllen]

B6 9. Datum der Erteilung der Zulassung/Verlängerung der Zulassung

[national auszufüllen]

10. Datum der Überarbeitung der Fachinformation

April 2010

B10 11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig