Granisetron Beta 2 Mg Filmtabletten
Fachinformation
Granisetron beta 2 mg Filmtabletten
1. Bezeichnung des Arzneimittels
Granisetron beta 2 mg Filmtabletten
2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung
Jede Filmtablette enthält 2 mg Granisetron (als Granisetronhydrochlorid).
Sonstige(r) Bestandteil(e): Lactose. Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1
3. Darreichungsform
Filmtabletten
Weiße, dreieckige, bikonvexe Filmtablette, auf einer Seite mit dem Aufdruck "G2" und der Maße 8,7 mm x 8,4 mm
4. Klinische Angaben
4.1 Anwendungsgebiete
Zur Prophylaxe von Übelkeit und Erbrechen bei Therapie mit Zytostatika und Strahlentherapie
4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Erwachsene:
Strahlentherapie:
Die empfohlene Dosierung beträgt 2 mg Granisetron (entsprechend 1 Filmtablette) pro Tag. Die Dosis sollte innerhalb 1 Stunde vor Beginn der Strahlentherapie eingenommen werden.
Mäßig emetogene Therapieverfahren (z.B. Cyclophosphamid)
Die empfohlene Dosierung beträgt am Tag der Therapie mit Zytostatika 2 mg Granisetron (entsprechend 1 Filmtablette), einzunehmen innerhalb 1 Stunde vor Beginn der Therapie mit Zytostatika.
Hochemetogene Chemotherapie (z.B. Cisplatin)
Bei hochemetogener Chemotherapie ist eine zusätzliche i.v. Verabreichung eines Corticosteroids angezeigt.
Die Wirksamkeit von Granisetron kann durch die zusätzliche i.v. Verabreichung eines Corticosteroids (z.B. 8 mg Dexamethason, verabreicht vor Beginn der zytostatischen Therapie, oder 250 mg Methylprednisolon, verabreicht vor Beginn und erneut unmittelbar nach Ende der Chemotherapie) erhöht werden.
Ältere Patienten, Patienten mit Nieren-/Leberinsuffizienz:
Für ältere Patienten und für Patienten mit Nieren- oder Leberinsuffizienz gelten die Dosierungsempfehlungen für Erwachsene.
4.3 Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Da Granisetron die Motilität des unteren Magen-Darm-Traktes vermindern kann, sollten Patienten mit Anzeichen einer schweren Beeinträchtigung der Darmmotilität (z.B. Subileus) nach Verabreichung von Granisetron sorgfältig überwacht werden.
Die Langzeitgabe hoher Dosen von Granisetron hat in Versuchen mit Nagern zu einer vermehrten Häufigkeit bösartiger und/ oder gutartiger Lebertumore geführt. Deshalb sollte auf eine bestimmungsgemäße und insgesamt kurzfristige Anwendung von Granisetron besonders geachtet werden.
Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Granisetron beta nicht einnehmen.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
In Tierstudien wurde weder eine Induktion noch eine Hemmung des metabolisierenden Enzymsystems Cytochrom P 450 durch Granisetron beobachtet. Granisetron hemmte in In-Vitro-Studien auch nicht die Wirkung der gut identifizierten Untergruppen des Cytochroms P 450. Beim Menschen führte Leberenzyminduktion durch Phenobarbital zu einem Anstieg der Gesamtplasmaclearance von i.v. verabreichtem Granisetron um etwa ein Viertel. Bei In-Vitro-Studien mit menschlichen Mikrosomen verhinderte Ketaconazol die Ring-Oxidation von Granisetron. Es wird jedoch angenommen, dass diese Veränderungen keine klinische Bedeutung haben.
Studien an gesunden Probanden ergaben keine Anzeichen von Wechselwirkungen zwischen Granisetron und Ulkusmitteln (z.B. Cimetidin), Neuroleptika (z.B. Haloperidol) oder Benzodiazepinen (z.B. Lorazepam). In klinischen Studien ergaben sich keine Hinweise auf Wechselwirkungen mit anderen Substanzen. Wechselwirkungen zwischen Granisetron und emetogenen Chemotherapien sind bisher nicht aufgefallen.
4.6 Schwangerschaft und Stillzeit
Für Granisetron liegen keine klinischen Daten über exponierte Schwangere vor. Tierversuche ergaben keine Hinweise auf fruchtschädigende Wirkungen. Granisetron sollte in der Schwangerschaft nur bei zwingender Notwendigkeit und nach sorgfältiger Nutzen/ Risiko-Abschätzung verordnet werden.
Es liegen keine Daten zum Übergang von Granisetron in die Muttermilch vor. Während einer Behandlung mit Granisetron sollte daher nicht gestillt werden.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Es bestehen keine Hinweise auf eine Beeinträchtigung des Reaktionsvermögens durch Granisetron.
4.8 Nebenwirkungen
Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:
Sehr häufig: ³ 1/10
Häufig: ³ 1/100 bis < 1/10
Gelegentlich: ³ 1/1000 bis < 1/100
Selten: ³ 1/10 000 bis < 1/1000
Sehr selten: < 1/10 000, einschließlich gemeldeter Einzelfälle
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Kopfschmerzen*
Herzerkrankungen
Sehr selten: Herzrhythmusstörungen
Gefäßerkrankungen
Sehr selten: Blutdruckabfall
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Obstipation*
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Selten: Überempfindlichkeitsreaktionen, auch schwerer Natur (z.B. Anaphylaxie); andere allergische Reaktionen einschließlich leichte Hautausschläge.
Sehr selten: Ödeme/gesichtsbetonte Ödeme.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Gelegentlich: grippeartige Symptome mit Fieber und Schüttelfrost
Untersuchungen
Selten: vorübergehender Serumtransaminasenanstieg
* in der Regel von geringer bis mittelstarker Schwere
4.9 Überdosierung
Überdosierungen sowohl nach oraler als auch nach i.v. Gabe von Granisetron wurden beobachtet; nach i.v. Einzelverabreichungen von bis zu 38,5 mg Granisetron war der Verlauf entweder symptomlos oder es kam lediglich zu leichten Kopfschmerzen.
Es gibt kein spezifisches Antidot gegen Granisetron. Im Falle einer Überdosierung sollte eine symptomatische Behandlung erfolgen.
5. Pharmakologische Eigenschaften
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiemetika; ATC-Code: A04AA02
Granisetron ist ein starker und hochselektiver Antagonist der 5-Hydroxytryptamin-(5-HT/Serotonin)3-Rezeptoren. In klinischen Studien hat sich gezeigt, dass Granisetron Brechreiz und Erbrechen als Folge zytostatischer Behandlung wirksam vermindert. In Radioisotopen-Untersuchungen fand sich eine vernachlässigbare Affinität zu anderen Rezeptor-Typen, einschließlich der anderen 5-HT-Rezeptoren und der Dopamin-D2-Rezeptoren.
Bei gesunden Probanden kam es unter Granisetron-Gabe nicht zu nachweisbaren, klinisch relevanten Veränderungen von Pulsfrequenz, Blutdruck oder EKG-Ableitungen. Bei keiner der verabreichten i.v. Dosierungen (bis 200 µg/kg) traten klinisch relevante Einflüsse auf das Ruhe-EEG oder die Ergebnisse psychometrischer Tests auf. Die Plasmaspiegel von Prolaktin und Aldosteron wurden durch Granisetron nicht verändert.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Es findet sich eine lineare Pharmakokinetik bei oraler Gabe bis zum 2,5-fachen und bei i.v. Gabe bis zum 4-fachen der für Erwachsene empfohlenen Dosierung. Granisetron zeigt eine ausgedehnte Verteilung mit einem mittleren Verteilungsvolumen von etwa 3 l/kg. Die Plasmaproteinbindung beträgt 65 %. Die Clearance erfolgt vorwiegend auf metabolischem Wege. Die mittlere Plasmahalbwertszeit von Granisetron bei Patienten nach i.v. oder oraler Gabe beträgt 9 Stunden bei einer großen interindividuellen Variabilität. Die Plasmakonzentration von Granisetron korreliert nicht deutlich mit der antiemetischen Wirksamkeit. Ein klinischer Nutzen kann auch bei nicht nachweisbaren Granisetron-Plasmaspiegeln vorhanden sein. Die pharmakokinetischen Parameter älterer Patienten nach i.v. Einzeldosis-Applikation lagen in dem an jüngeren Probanden ermittelten Bereich. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung sind die pharmakokinetischen Parameter nach i.v. Einzeldosis-Applikation im Allgemeinen ähnlich denen der gesunden Probanden. Bei Patienten mit Leberinsuffizienz aufgrund neoplastischer Leberbeteiligung war die Gesamtplasmaclearance einer i.v. Gabe im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion halbiert. Trotz dieser Veränderungen ist keine Dosiskorrektur erforderlich. Nach Verabreichung i.v. Einzeldosen von Granisetron an Kinder ist die Pharmakokinetik mit der von Erwachsenen vergleichbar, sofern für die geeigneten Parameter (Verteilungsvolumen, Gesamtplasmaclearance) eine Korrektur über das Körpergewicht erfolgt.
Die Metabolisierungswege schließen die N-Demethylierung sowie die Oxidation des aromatischen Ringes, gefolgt von Konjugation, ein. Die Urinausscheidung von unverändertem Granisetron beträgt im Durchschnitt 12 % der applizierten Dosis, während die ausgeschiedenen Metaboliten etwa 47 % ausmachen. Der Rest wird in metaboliserter Form mit dem Stuhl ausgeschieden.
Bioverfügbarkeit:
Die Resorption von Granisetron erfolgt schnell und vollständig, die orale Bioverfügbarkeit ist auf ca. 60 % reduziert aufgrund von First-Pass-Metabolisierung. Die orale Bioverfügbarkeit wird durch Mahlzeiten im Allgemeinen nicht beeinflusst.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Akute Toxizität
Die Symptome der akuten Toxizität von Granisetron zeigten sich im Tierversuch vor allem in einer ZNS-Stimulation.
Chronische Toxizität
Die Toxizität von Granisetron nach wiederholter Verabreichung wurde an Ratten und Hunden untersucht. Es zeigte sich eine Erhöhung des Fettgehaltes der Leber bei weiblichen Ratten bei 6 mg Granisetron/kg/ Tag i.v. nach 13 Behandlungswochen, allerdings nicht mehr im Anschluss an eine vierwöchige Dosierungspause. Bei Hunden wurden nach i.v. Gabe von hohen Dosen Krämpfe beobachtet. Anstiege von GOT und GPT ohne histopathologische Lebensveränderungen traten bei einigen Hunden nach 4 mg Granisetron/kg KG/Tag i.v. auf. Bei Ratten wurden hepatoproliferative Effekte, verbunden mit Leberzellhyperplasie und Lebergewichtszunahme, nach oraler Gabe hoher Dosen beobachtet.
Reproduktionstoxizität
Bei Dosierungen mit toxischem Effekt auf trächtige Versuchstiere fand sich kein nachteiliger Effekt auf Verlauf und Ergebnis der Schwangerschaften bei Ratten und Kaninchen. Ähnliche Ergebnisse zeigten sich bei peri- und postnatalen und allgemeinen Fortpflanzungsstudien bei Ratten.
Kanzerogenität
In 2-Jahres-Kanzerogenitätsstudien wurde nach oraler Verabreichung von 50 mg Granisetron/kg/Tag an Ratten (reduziert auf 25 mg Granisetron/kg/Tag ab der 59. Woche) und Mäusen beiderlei Geschlechts eine signifikante Vermehrung hepatozellulärer Tumoren beobachtet. Bei männlichen Ratten war die Zahl hepatozellulärer Tumoren auch nach 5 mg Granisetron/kg/Tag vermehrt. Nach 1 mg Granisetron/kg/Tag war weder bei Ratten noch bei Mäusen im Vergleich zu Kontrollen ein tumorigener Effekt nachweisbar.
Mutagenität
In-Vivo- und In-Vitro-Untersuchungen mit Granisetron ergaben keine Hinweise auf mutagene Eigenschaften. Nach oraler Gabe von Granisetron an Ratten bzw. In-Vitro-Zusatz von Granisetron wurden in Hepatozyten keine genotoxischen Effekte ausgelöst.
Weitere Untersuchungen
Eine In-Vitro-Studie an geklonten Ionenkanälen menschlicher Herzzellen hat gezeigt, dass Granisetron das Potential zur Beeinflussung der kardialen Erregungsrückbildung durch die Blockade der HERG-Kaliumkanäle besitzt. Die klinische Relevanz dieses Ergebnisses ist unbekannt.
6. Pharmazeutische Angaben
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Lactose, Mikrokristalline Cellulose, Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph.Eur.), Hypromellose, Magnesiumstearat (Ph.Eur.); Opadry II 85F18378 Weiß, bestehend aus Poly(vinylalkohol), Titandioxid (E 171), Macrogol 3350, Talkum
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend
6.3 Dauer der Haltbarkeit
3 Jahre
6.4 Besondere Vorsichtshinweise für die Aufbewahrung
Keine
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Blisterpackungen: PVC (weiß)/Aluminium
1 (N1), 5 (N1), 10 (N1), 100 (N3) Filmtabletten
6.6 Besondere Vorsichtshinweise für die Beseitigung
Keine besonderen Anforderungen
7. Inhaber der Zulassung
betapharm
Arzneimittel GmbH
Kobelweg 95
86156 Augsburg
Telefon 08 21/74 88 10
Telefax 08 21/74 88 14 20
e-mail info@betapharm.de
Unsere Service-Nummern für Sie:
Telefon 08 00/74 88 100
Telefax 08 00/74 88 120
8. Zulassungsnummer(n)
61459.00.00
9. Datum der Erteilung der Zulassung/ Verlängerung der Zulassung
24.02.2006
10. Stand der Information
Mai 2006
11. Verkaufsabgrenzung
Verschreibungspflichtig