Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Granisetron HEXAL 1 mg/ml

Injektionslösung/Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

1 ml enthält 1 mg Granisetron (als Hydrochlorid).

Jeweils 3 ml enthalten 3 mg Granisetron (als Hydrochlorid).

Enthält Natrium. Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Injektionslösung/Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung. Klare, farblose Lösung.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Übelkeit und Erbrechen infolge einer Anti-Tumor-Chemotherapie und großflächigen Strahlentherapie.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Prophylaxe und Therapie von Übelkeit und Erbrechen infolge einer Anti-Tumor-Chemotherapie und Strahlentherapie

Erwachsene:

Unmittelbar vor der Chemotherapie werden 3 mg (3 ml) verabreicht, entweder als langsame intravenöse Injektion (30 Sek.) oder, nach Verdünnung mit 20 - 50 ml Infusionslösung, als intravenöse Infusion über 5 Minuten.

Die Behandlung kann im Lauf der folgenden 24 Stunden zweimal wiederholt werden. Zwischen den Behandlungen sollte ein Abstand von mindestens 10 Minuten eingehalten werden.

Die Tageshöchstdosis beträgt 9 mg.

Kinder:

Kinder (2 - 16 Jahre) mit Neoplasien, die sich einer emetogenen Chemotherapie unterziehen müssen:

Vor Beginn der Zytostatikabehandlung werden 40 Mikrogramm/kg Körpergewicht (40 μl/kg) als intravenöse Infusion über 5 Minuten verabreicht.

Die Behandlung kann während der folgenden 24 Stunden einmal wiederholt werden. Zwischen den Behandlungen sollte ein Abstand von mindestens 10 Minuten eingehalten werden.

Granisetron in Kombination mit Kortikosteroiden:

Um die antiemetische Wirkung von sowohl intravenös als auch oral angewendetem Granisetron zu verstärken, kann das Arzneimittel mit Kortikosteroiden kombiniert werden. Im Rahmen von Studien erhielten Erwachsene 8 - 20 mg Dexamethason intravenös vor Beginn der Zytostatikabehandlung oder 250 mg Methylprednisolon intravenös sowohl vor als auch nach der Zytostatikabehandlung.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten:

Ältere Patienten erhalten dieselbe Dosis wie Erwachsene (siehe Abschnitt 5.2 „Pharmakokinetische Eigenschaften“).

Patienten mit eingeschränkter Nieren- und/oder Leberfunktion:

Bei älteren Patienten sowie bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- und/oder Leberfunktion sind keine besonderen Vorsichtsmaßnahmen erforderlich (siehe Abschnitt 5.2 „Pharmakokinetische Eigenschaften“).

4.3 Gegenanzeigen

Granisetron HEXAL^®1 mg/ml darf bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegen Granisetron, verwandte Wirkstoffe oder einen der sonstigen Bestandteile nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 6.1).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Granisetron kann die Darmmotilität vermindern. Patienten mit Symptomen einer subakuten intestinalen Obstruktion sollten nach der Anwendung von Granisetron HEXAL^®1 mg/ml sorgfältig überwacht werden.

Bei älteren Patienten sowie bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- und/oder Leberfunktion sind keine besonderen Vorsichtsmaßnahmen erforderlich. Obwohl bisher keine Hinweise auf ein verstärktes Auftreten von Nebenwirkungen bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion vorliegen, sollte die Anwendung von Granisetron HEXAL^®1 mg/ml in dieser Population angesichts der Kinetik mit einer gewissen Vorsicht erfolgen.

5-HT₃-Antagonisten wie Granisetron können mit Arrhythmien oder Auffälligkeiten im EKG assoziiert sein. Dies könnte bei Patienten mit bereits bestehenden Arrhythmien oder Erregungsleitungsstörungen bzw. bei Patienten, die mit Antiarrhythmika oder Betablockern behandelt werden, klinisch bedeutsam sein.

Die Wirkung von Granisetron kann durch eine gleichzeitige Gabe von Dexamethason oder anderen Glukokortikoiden verstärkt werden.

Kompatibilität im Fall einer Infusion: Mischbar mit den in Abschnitt 6.6 genannten Infusionslösungen. Falls notwendig, kann Dexamethason einer 0.9 %igen Natriumchlorid-Lösung oder einer 5 %igen Glucose-Lösung zugesetzt werden. Sollte außer den oben genannten keinen anderen Infusionslösungen oder Arzneimitteln hinzugegeben werden.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Tierexperimentelle Studien lassen erkennen, dass Granisetron das Enzymsystem Cytochrom-P450 weder stimuliert noch hemmt.

Da Granisetron einer Verstoffwechslung durch hepatische Arzneimittel-metabolisierende Cytochrom-P450-Enzyme unterliegt, können Induktoren bzw. Hemmer dieser Enzyme die Clearance und damit die Halbwertszeit von Granisetron verändern.

In spezifischen Studien zeigte Granisetron keine Wechselwirkung mit Benzodiazepinen, Neuroleptika und Arzneimitteln gegen Magengeschwüre. Diese Arzneimittel werden häufig in Verbindung mit Antiemetika verschrieben.

Eine Induktion von Leberenzymen durch Phenobarbital erhöht die Elimination von intravenösem Granisetron aus dem Plasma um 25 %.

In-vitro-Studien haben ergeben, dass Ketoconazol die Verstoffwechslung von Granisetron über die Cytochrom-P450-3A-Isoenzymfamilie hemmen kann. Die klinische Bedeutung dieses Befunds ist unbekannt.

Mit Granisetron und Anästhetika wurden keine Wechselwirkungsstudien durchgeführt.

Über Interaktionen mit häufig eingesetzten Anästhetika und Analgetika wurde bisher nicht berichtet.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten über die Anwendung von Granisetron bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien lassen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung schließen.

Granisetron darf während der Schwangerschaft nur bei zwingender Indikation angewendet werden.

Stillzeit

Es liegen keine Daten über die Ausscheidung von Granisetron in die Muttermilch vor. Daher sollte das Stillen während der Therapie unterbrochen werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es sind keine Daten über die Auswirkung von Granisetron auf die Verkehrstüchtigkeit bekannt.

Bei gesunden menschlichen Probanden wurden nach intravenöser Anwendung von Granisetron (bis zu 200 μg/kg) keine klinisch signifikanten Auswirkungen auf das Ruhe-EEG oder auf die Ergebnisse von psychometrischen Tests beobachtet.

In klinischen Studien kam es in gelegentlichen Fällen zu Benommenheit; ein ursächlicher Zusammenhang mit der Anwendung von Granisetron wurde jedoch nicht hergestellt.

4.8 Nebenwirkungen

Psychiatrische Erkrankungen Sehr selten (<1/10.000 einschließlich gemeldeter Einzelfälle)	Anorexie
Erkrankungen des zentralen und peripheren Nervensystems Sehr häufig (>1/10) Sehr selten (<1/10.000 einschließlich gemeldeter Einzelfälle)	Kopfschmerzen Koma, extrapyramidale Störungen
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Sehr häufig (>1/10) Häufig (>1/100 und <1/10)	Übelkeit, Verstopfung Verminderter Appetit, Durchfall, Erbrechen, Bauchschmerzen
Erkrankungen der Haut Sehr selten (<1/10.000 einschließlich gemeldeter Einzelfälle)	Hautausschlag
Allgemeine Beschwerden Häufig (>1/100 und <1/10) Sehr selten (<1/10.000 einschließlich gemeldeter Einzelfälle)	Asthenie, Schmerzen, Fieber Anaphylaxie, Ohnmacht, Krampfanfälle, Schwindel, Insomnie, Agitation
Herzerkrankungen Selten (>10.000, <1/1000)	Arrhythmie, Brustschmerzen
Leber- und Gallenerkrankungen Selten – sehr selten (<1/1000)	Leberfunktionsstörung, erhöhte Transaminasespiegel

4.9 Überdosierung

Es wurden Überdosierungen mit einer parenteralen Einzeldosis von bis zu 38,5 mg Granisetronhydrochlorid berichtet. Dabei traten keine Symptome oder nur leichte Kopfschmerzen auf.

Symptome:

Verschwommensehen, Doppelbilder, Schwindel, Kopfschmerzen, Müdigkeit, Tachykardie, Bradykardie, Hypotonie, Dystonie, Muskelkrämpfe, Unruhe, Agitation, Halluzinationen und Konvulsionen.

Behandlung:

Für Granisetron steht kein Antidot zur Verfügung.

Im Fall einer Überdosierung sollte eine symptomatische Behandlung erfolgen.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Serotonin-5HT₃-Antagonisten.

ATC-Code: A 04A A02.

Granisetron ist ein potentes Antiemetikum und ein hoch selektiver 5-Hydroxytryptamin-(5HT₃-)Rezeptorantagonist. Bindungsstudien haben gezeigt, dass Granisetron über eine vernachlässigbare Affinität zu anderen Rezeptoren einschließlich 5HT₁,5HT₂, 5HT₄und Dopamin-D₂-Bindungsstellen verfügt.

Granisetron bietet eine wirksame Prophylaxe gegen Übelkeit und Erbrechen infolge einer Anwendung von Zytostatika oder Ganzkörperbestrahlung mit Röntgenstrahlen.

Granisetron hat keinen Einfluss auf die Plasmaspiegel von Prolaktin oder Aldosteron.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption:Die Resorptionspharmakokinetik ist für dieses Produkt irrelevant, da es intravenös angewendet wird.

Verteilung:Granisetron wird mit einem mittleren Verteilungsvolumen von 3 l/kg nahezu im ganzen Körper verteilt. Die Plasmaproteinbindung beträgt etwa 65 %.

Die mittlere Plasmaclearance bei Patienten beläuft sich auf rund 27 l/h und die mittlere Plasmahalbwertszeit auf etwa 9 Stunden, wobei eine erhebliche interindividuelle Variabilität besteht. Zwischen der Plasmakonzentration von Granisetron und seiner antiemetischen Wirksamkeit besteht keine deutliche Korrelation. Ein klinischer Nutzen kann vorhanden sein, selbst wenn Granisetron nicht im Plasma nachweisbar ist.

Metabolismus:Die Biotransformationswege umfassen N-Demethylierung und Oxidation des aromatischen Rings mit anschließender Konjugation.

Elimination:Die Clearance erfolgt vorwiegend über eine Metabolisierung in der Leber. Von der applizierten Dosis werden 12 % unverändert und 47 % als Metaboliten über den Urin ausgeschieden. Die Ausscheidung der restlichen Metaboliten erfolgt über die Fäzes. Die mittlere Halbwertszeit bei Patienten liegt bei ungefähr 9 Stunden, wobei starke interindividuelle Schwankungen zu beobachten sind.

Die Pharmakokinetik von Granisetron verhält sich nach oralen Dosen von bis zu dem 2,5fachen der empfohlenen klinischen Dosis linear.

Pharmakokinetik in besonderen Populationen

Zwischen der Plasmakonzentration von Granisetron und seiner antiemetischen Wirksamkeit besteht keine deutliche Korrelation. Eine klinische Wirkung kann vorhanden sein, auch wenn kein Granisetron im Plasma messbar ist.

Nach einer intravenösen Einzeldosis bei älteren Personen unterscheiden sich die pharmakokinetischen Parameter nicht von denjenigen jüngerer Menschen. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz deuten die Daten darauf hin, dass die pharmakokinetischen Parameter allgemein den entsprechenden Werten gesunder Personen entsprechen. Patienten mit Leberfunktionsstörungen, verursacht durch Neoplasien mit Beteiligung der Leber, ist die Gesamt-Plasmaclearance der intravenösen Dosis etwa halb so groß wie diejenige von Patienten ohne Leberbeteiligung. Eine Anpassung der Dosis ist dennoch nicht erforderlich.

Nach einer intravenösen Einzeldosis bei Kindern entsprechen die pharmakokinetischen Parameter (Verteilungsvolumen und Plasmaclearance) den entsprechenden Werten von Erwachsenen, berechnet auf Grundlage des Körpergewichts.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Reproduktionstoxizität und Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. In Kanzerogenitätsstudien ergaben sich bei Anwendung in der für den Menschen empfohlenen Dosis keine Hinweise auf eine besondere Gefahr für den Menschen. Bei Gabe von höheren Dosen und über einen längeren Zeitraum hinweg kann ein Kanzerogenitätsrisiko jedoch nicht ausgeschlossen werden.

Eine Studie an klonierten humanen kardialen Ionenkanälen hat gezeigt, dass Granisetron das Potenzial besitzt, über eine Blockade der HERG-Kaliumkanäle die kardiale Repolarisierung zu beeinflussen. Es wurde gezeigt, dass Granisetron sowohl Natrium- als auch Kaliumkanäle blockiert, was möglicherweise durch eine Verlängerung der PR-, QRS- und QT-Intervalle sowohl Depolarisierung als auch Repolarisierung beeinflusst. Diese Daten tragen zur Aufklärung der molekularen Mechanismen bei, die einigen der mit dieser Arzneimittelgruppe assoziierten EKG-Veränderungen (vor allem QT- und QRS-Verlängerung) zugrunde liegen. Es kommt jedoch nicht zu Änderungen der Herzfrequenz, des Blutdrucks oder der EKG-Ableitung. Wenn Veränderungen auftreten, sind diese im Allgemeinen ohne klinische Bedeutung. Die klinische Relevanz dieser Ergebnisse ist unklar.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Natriumchlorid. Wasser für Injektionszwecke

6.2 Inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre.

Nach Anbruch:

Nach Anbruch ist die Lösung für 24 Stunden bei 25 °C chemisch und physikalisch stabil.

Aus mikrobiologischen Gründen sollte das Arzneimittel sofort nach der Verdünnung verwendet werden. Wenn das Arzneimittel nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung vor der Anwendung verantwortlich; die Aufbewahrungsdauer darf 24 Stunden bei 2 - 8 °C nicht überschreiten, wenn die Verdünnung nicht unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen durchgeführt wurde.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25 ºC lagern.

In der Originalverpackungaufbewahren. Nicht einfrieren.

Zur Aufbewahrung nach Anbruch/Verdünnung siehe Abschnitt 6.3.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Granisetron HEXAL^®1 mg/ml steht in klaren 3 ml Typ I-Glas-Ampullen zur Verfügung, verpackt in einem Umkarton.

Packungsgrößen: 1 und 5 Ampullen.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise für die Anwendung

Zubereitung der Infusionslösung

Erwachsene:Eine Dosis von 3 mg wird zubereitet durch Aufziehen von 3 ml aus der Ampulle und Verdünnung mit 0,9 % m/V Natriumchloridlösung auf 15 ml oder mit einer der folgenden Infusionslösungen auf ein Gesamtvolumen von 20 bis 50 ml:

0,9 % m/V Natriumchloridlösung

0,18 % m/V Natriumchloridlösung und 4 % m/V Glucoselösung

5 % m/V Glucoselösung

Hartmann-Injektionslösung

Natriumlactatlösung

10 % Mannitollösung

Es dürfen keine anderen Lösungen verwendet werden.

Erwachsene:Eine Dosis von 1 mg wird zubereitet durch Aufziehen von 1 ml aus der Ampulle und Verdünnung mit 0,9 % m/V Natriumchloridlösung auf 5 ml.

Es dürfen keine anderen Lösungen verwendet werden.

Kinder:Eine Dosis von 40 µg/kg wird zubereitet durch Aufziehen der entsprechenden Menge und Verdünnung mit Infusionslösung auf ein Gesamtvolumen von 10 bis 30 ml. Die folgenden Lösungen können verwendet werden:

0,9 % m/V Natriumchloridlösung

0,18 % m/V Natriumchloridlösung und 4 % m/V Glucoselösung

5 % m/V Glucoselösung

Hartmann-Injektionslösung

Natriumlactatlösung

10 % Mannitollösung

Es dürfen keine anderen Lösungen verwendet werden.

7. Inhaber der Zulassung

M.R. PHARMA GmbH

Waldstrasse 30

22889 Tangstedt

Mitvertrieb:

HEXAL AG

Industriestraße 25, 83607 Holzkirchen

Tel.: (08024) 908-0

Fax: (08024) 908-1290

E-Mail: medwiss@hexal.com

8. Zulassungsnummer

68641.00.00

9. Datum der der Erteilung der Zulassung/Verlängerung der Zulassung

27.07.2007

10. Stand der Information

Januar 2008

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig