Granisetron Ratiopharm 1 Mg/Ml Konzentrat Zur Herstellung Einer Infusionslösung
Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen
Angaben
Fachinformation
(Zusammenfassung der Merkmale des
Arzneimittels)
1. Bezeichnung des Arzneimittels
Granisetron-ratiopharm®1 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung
1 ml enthält 1 mg Granisetron (als Hydrochlorid).
3 ml enthalten 3 mg Granisetron (als Hydrochlorid).
Jede 1 ml Ampulle enthält 1 mg Granisetron (als Hydrochlorid).
Jede 3 ml Ampulle enthält 3 mg Granisetron (als Hydrochlorid).
Sonstiger Bestandteil: Natrium
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3. Darreichungsform
Injektionslösung/Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Klare, farblose Lösung.
4. Klinische Angaben
4.1 Anwendungsgebiete
Übelkeit und Erbrechen, verursacht durch Chemotherapie und großflächige Strahlentherapie von Krebserkrankungen.
4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Prophylaxe und Therapie von Übelkeit und Erbrechen durch Chemotherapie und Strahlentherapie von Krebserkrankungen:
Erwachsene
3 mg (3 ml) sollten direkt vor der Chemotherapie entweder als langsame intravenöse Injektion (30 Sek.) oder nach Verdünnung mit 20–50 ml Infusionsflüssigkeit als intravenöse Infusion über 5 Minuten verabreicht werden. Die Behandlung kann im Laufe der folgenden 24 Stunden zweimal wiederholt werden. Zwischen zwei Behandlungen sollten mindestens 10 Minuten vergehen.
Die maximale Tagesdosis beträgt 9 mg.
Kinder
Kinder (2–16 Jahre) mit neoplastischen Erkrankungen, die mit einer emetogenen Chemotherapie behandelt werden müssen:
40 µg/kg (40 µl/kg) Körpergewicht werden vor Beginn der zytostatischen Therapie als intravenöse Infusion über 5 Minuten verabreicht. Die Behandlung kann im Laufe der folgenden 24 Stunden einmal wiederholt werden. Zwischen zwei Behandlungen sollten mindestens 10 Minuten vergehen.
Granisetron in Kombination mit Kortikosteroiden
Um die antiemetische Wirkung von intravenös oder oral verabreichtem Granisetron zu erhöhen, kann Granisetron mit Kortikosteroiden kombiniert werden. Bei Erwachsenen wurden in Studien vor Beginn der zytostatischen Therapie 8–20 mg Dexamethason oder vor und nach der zytostatischen Therapie 250 mg Methylprednisolon intravenös verabreicht.
Spezielle Patientengruppen
Ältere Patienten
Ältere Patienten erhalten die gleiche Dosis wie Erwachsene (siehe Abschnitt 5.2).
Patienten mit eingeschränkter Nieren- und/oder Leberfunktion
Für ältere Patienten sowie Patienten mit eingeschränkter Nieren- und/oder Leberfunktion sind keine besonderen Vorsichtsmaßnahmen erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).
4.3 Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen Granisetron, verwandte Substanzen oder einen der sonstigen Bestandteile (siehe Abschnitt 6.1).
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Granisetron kann die Darmmotilität vermindern. Patienten mit Symptomen einer subakuten Darmobstruktion sollten nach Verabreichung von Granisetron engmaschig überwacht werden.
Für ältere Patienten oder Patienten mit eingeschränkter Nieren- und/oder Leberfunktion sind keine besonderen Vorsichtsmaßnahmen erforderlich. Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wurden zwar keine Anzeichen einer erhöhten Nebenwirkungsrate beobachtet, aber Granisetron sollte bei derartigen Patienten aufgrund der Kinetik mit gewisser Vorsicht angewendet werden.
Wie für andere 5-HT3-Antagonisten wurden für Granisetron EKG-Veränderungen einschließlich QT-Verlängerung berichtet. Dies kann bei Patienten mit vorbestehenden Arrhythmien oder kardialen Reizleitungsstörungen möglicherweise klinische Folgen haben. Daher ist bei Patienten mit kardialen Begleiterkrankungen, kardiotoxischer Chemotherapie und/oder mit gleichzeitigen Elektrolytverschiebungen Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.5)
Die Wirkung von Granisetron kann durch die gleichzeitige Gabe von Dexamethason oder anderen Kortikosteroiden verstärkt werden.
Kompatibilität bei Infusion: Mischbar mit den in Abschnitt 6.6 genannten Infusionslösungen. Dexamethason kann erforderlichenfalls zu 0,9%iger NaCl- oder 5%iger Dextroselösung hinzugegeben werden. Mit anderen Infusionslösungen oder Arzneimitteln als den genannten sollte Granisetron nicht gemischt werden.
Granisetron-ratiopharm®1 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält Natrium, aber weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Ampulle.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Tierstudien weisen darauf hin, dass Granisetron das Enzymsystem Cytochrom P450 weder stimuliert noch hemmt.
Da Granisetron über Cytochrom P450 (hepatische Enzyme) metabolisiert wird, können Induktoren oder Hemmer dieser Enzyme möglicherweise die Clearance und damit die Halbwertszeit von Granisetron verändern.
Spezifische Studien ergaben keine Wechselwirkungen zwischen Granisetron und Benzodiazepinen, Neuroleptika und Ulkusmitteln, die häufig zusammen mit Präparaten gegen Übelkeit und Erbrechen verordnet werden.
Die Leberenzyminduktion durch Phenobarbital erhöht die Plasmaelimination von i.v. Granisetron um 25 %.
In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Ketoconazol den Metabolismus von Granisetron über die Isoenzymfamilie des Cytochroms P450 3A hemmen kann. Die klinische Bedeutung dieses Befundes ist nicht bekannt.
Wie für andere 5-HT3-Antagonisten wurden für Granisetron EKG-Veränderungen einschließlich QT-Verlängerung berichtet. Dies kann bei Patienten mit vorbestehenden Arrhythmien oder kardialen Reizleitungsstörungen möglicherweise klinische Folgen haben (siehe Abschnitt 4.4).
Mit Granisetron und Anästhetika wurden keine Wechselwirkungsstudien durchgeführt. Berichte über Wechselwirkungen mit den allgemein eingesetzten Anästhetika und Analgetika liegen nicht vor.
4.6 Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Es liegen keine Daten für die Anwendung von Granisetron bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien lassen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung schließen. Granisetron sollte bei Schwangeren nicht angewendet werden, es sei denn, es ist zwingend erforderlich.
Stillzeit
Es liegen keine Daten über die Ausscheidung von Granisetron in die Muttermilch vor. Daher sollte das Stillen während der Behandlung mit Granisetron unterbrochen werden.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Über die Auswirkungen von Granisetron auf die Verkehrstüchtigkeit liegen keine Daten vor. Bei gesunden Probanden gab es nach intravenöser Gabe von Granisetron (bis zu 200 µg/kg) keine Hinweise auf eine klinisch relevante Wirkung auf das Ruhe-EEG oder auf die Ergebnisse psychometrischer Tests. In klinischen Studien wurde gelegentlich über Fälle von Benommenheit berichtet, aber es wurde kein kausaler Zusammenhang mit der Anwendung von Granisetron nachgewiesen.
Nebenwirkungen
Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt:
Sehr häufig (≥ 1/10)
Häufig (≥ 1/100, < 1/10)
Gelegentlich (≥ 1/1000, < 1/100)
Selten (≥ 1/10.000, < 1/1000)
Sehr selten (< 1/10.000), einschließlich Einzelfälle
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Psychiatrische Erkrankungen Sehr selten |
Anorexie |
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Erkrankungen des Nervensystems Sehr häufig Sehr selten |
Kopfschmerzen Koma, extrapyramidale Störungen |
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Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Sehr häufig Häufig |
Übelkeit, Obstipation Appetitmangel, Diarrhoe, Erbrechen, Bauchschmerzen |
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Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Sehr selten |
Hautausschlag |
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Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Häufig Sehr selten |
Asthenie, Schmerzen, Fieber Anaphylaxie, Ohnmachtsanfälle, Schwindel, Insomnie, Agitation |
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Herzerkrankungen Selten |
Arrhythmien, Brustschmerzen |
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Leber- und Gallenerkrankungen Selten–sehr selten |
Abnorme Leberfunktion, erhöhte Transaminasewerte |
Wie für andere 5-HT3-Antagonisten wurden für Granisetron Fälle von EKG-Veränderungen, einschließlich QT-Verlängerung berichtet (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).
4.9 Überdosierung
Überdosierungen mit bis zu 38,5 mg Granisetron als parenterale Einzeldosis wurden berichtet. Dabei traten keine Symptome oder lediglich leichte Kopfschmerzen auf.
Symptome
Verschwommensehen, Doppeltsehen, Schwindel, Kopfschmerzen, Müdigkeit, Tachykardie, Bradykardie, Dystonie, Muskelkrämpfe, Ruhelosigkeit, Agitation, Halluzinationen und Krampfanfälle.
Therapie
Es gibt kein spezifisches Antidot gegen Granisetron.
Im Falle einer Überdosierung sollte eine symptomatische Behandlung erfolgen.
5. Pharmakologische Eigenschaften
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Serotonin (5HT3)-Antagonisten.
ATC-Code: A04AA02.
Granisetron ist ein starker antiemetischer und hochselektiver 5-Hydroxytryptamin (5-HT3)-Rezeptorantagonist. Bindungsstudien haben gezeigt, dass Granisetron zu anderen Rezeptoren einschließlich 5HT1, 5HT2, 5HT4und Dopamin-D2-Bindungsstellen nur eine vernachlässigbare Affinität hat.
Granisetron verhindert wirksam durch Zytostatika oder Ganzkörperbestrahlung induzierte Übelkeit und Erbrechen.
Granisetron hat keinen Einfluss auf die Plasmakonzentrationen von Prolaktin oder Aldosteron.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption
Die Resorptionspharmakokinetik ist für dieses Präparat nicht relevant, da es intravenös verabreicht wird.
Verteilung
Granisetron wird fast über den ganzen Körper mit einem mittleren Verteilungsvolumen von 3 l/kg verteilt; die Plasmaproteinbindung beträgt etwa 65 %. Die mittlere Plasmaclearance bei Patienten liegt bei etwa 27 l/Std. und die mittlere Plasmahalbwertszeit bei ungefähr 9 Stunden bei einer großen interindividuellen Variabilität. Die Plasmakonzentration von Granisetron korreliert nicht eindeutig mit der antiemetischen Wirksamkeit. Ein klinischer Nutzen kann auch bei nicht nachweisbaren Granisetron-Plasmaspiegeln vorhanden sein.
Metabolismus
Zur Biotransformation gehören die N-Demethylierung und die Oxidation des aromatischen Ringes gefolgt von Konjugation.
Elimination
Die Clearance erfolgt überwiegend durch hepatischen Metabolismus. Von der verabreichten Menge werden 12 % unverändert und 47 % als Metaboliten mit dem Urin ausgeschieden. Die restlichen Metaboliten werden mit dem Stuhl ausgeschieden. Die mittlere Halbwertszeit bei Patienten beträgt etwa 9 Stunden bei einer großen interindividuellen Variabilität.
Granisetron hat bei oralen Dosen, die das bis zu 2,5-fache der empfohlenen klinischen Dosis betragen, eine lineare Pharmakokinetik.
Pharmakokinetik bei speziellen Populationen
Die Plasmakonzentration von Granisetron korreliert nicht eindeutig mit der antiemetischen Wirksamkeit der Substanz. Eine klinische Wirkung kann auch bei nicht nachweisbaren Granisetron-Plasmaspiegeln vorhanden sein.
Nach Verabreichung einer intravenösen Einzeldosis an ältere Probanden unterscheiden sich die pharmakokinetischen Parameter nicht von den entsprechenden Parametern bei jüngeren Probanden. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz weisen die Daten darauf hin, dass die pharmakokinetischen Parameter im Allgemeinen mit den entsprechenden Parametern bei gesunden Probanden identisch sind. Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion infolge einer neoplastischen Leberbeteiligung war die Gesamtplasmaclearance einer intravenösen Dosis im Vergleich zu Patienten ohne Leberbeteiligung nahezu halbiert. Trotz dieser Befunde ist jedoch keine Dosisanpassung erforderlich.
Nach Verabreichung intravenöser Einzeldosen von Granisetron an Kindern gleichen die auf Basis des Körpergewichts errechneten pharmakokinetischen Parameter (Verteilungsvolumen und Plasmaclearance) den entsprechenden Parametern bei Erwachsenen.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Reproduktionstoxizität und Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Studien zur Kanzerogenität ließen bei Anwendung von Granisetron in der für Menschen empfohlenen Dosis keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Wird Granisetron jedoch in höheren Dosen und über einen längeren Zeitraum verabreicht, kann ein Kanzerogenitätsrisiko nicht ausgeschlossen werden.
Eine Studie an klonierten humanen kardialen Ionenkanälen hat gezeigt, dass Granisetron das Potenzial besitzt, die kardiale Repolarisation durch eine Blockade der HERG-Kaliumkanäle zu beeinflussen. Es wurde gezeigt, dass Granisetron sowohl Natrium- als auch Kaliumkanäle blockiert, was möglicherweise durch eine Verlängerung der PR-, QRS- und QT-Intervalle sowohl die Depolarisation als auch die Repolarisation beeinflusst. Diese Daten tragen dazu bei, die molekularen Mechanismen aufzuklären, durch die einige der mit dieser Arzneimittelgruppe verbundenen EKG-Veränderungen (insbesondere QT- und QRS-Verlängerung) zustande kommen. Es kommt jedoch nicht zu Veränderungen von Herzfrequenz, Blutdruck oder EKG-Kurve. Falls Veränderungen auftreten, sind diese im Allgemeinen ohne klinische Signifikanz. Die klinische Relevanz dieser Ergebnisse ist unklar.
6. Pharmazeutische Angaben
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Natriumchlorid, Wasser für Injektionszwecke.
6.2 Inkompatibilitäten
Das Arzneimittel darf nicht mit anderen außer den in Abschnitt 6.6 genannten Arzneimitteln gemischt werden.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
3 Jahre
Haltbarkeit nach Anbruch:
Die chemische und physikalische In-use-Stabilität nach Anbruch wurde für 24 Stunden bei 25 °C nachgewiesen.
Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Präparat sofort verwendet werden. Wird es nicht unverzüglich verwendet, ist der Anwender für die In-use-Aufbewahrungsdauer und ‑Bedingungen vor der Anwendung verantwortlich, die normalerweise nicht über 24 Stunden bei 2–8 °C hinausgehen sollten, es sei denn, die Verdünnung wurde unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen vorgenommen.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Nicht über 25 °C lagern.
In der Originalverpackung aufbewahren.
Nicht einfrieren.
Für die Aufbewahrung nach Anbruch/Verdünnung siehe Abschnitt 6.3.
Art und Inhalt des Behältnisses
Granisetron ist in transparenten 1 ml und 3-ml-Glasampullen Typ 1 in einem Umkarton erhältlich.
Packung mit 1 und 5 Ampullen zu je 1 ml (entspricht 1 mg/1 ml) (N1)
Packung mit 1 und 5 Ampullen zu je 3 ml (entspricht 3 mg/3 ml) (N1).
Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung
Zubereitung der gebrauchsfertigen Infusionslösung
Erwachsene
Eine 3-mg-Dosis wird zubereitet, indem 3 ml aus der Ampulle entnommen und entweder auf 15 ml mit 0,9%iger w/v Natriumchloridlösung oder auf ein Gesamtvolumen von 20-50 ml mit einer der folgenden Lösungen verdünnt werden:
- 0,9%ige w/v Natriumchloridlösung
- 0,18%ige w/v Natriumchlorid- und 4%ige w/v Glukoselösung
- 5%ige w/v Glukoselösung
- Hartmann-Lösung für Injektionszwecke
- Natriumlactatlösung
- 10%ige Mannitollösung
Andere Lösungen sollten nicht verwendet werden.
Erwachsene
Eine 1-mg-Dosis wird zubereitet, indem 1 ml aus der Ampulle entnommen und auf 5 ml mit 0,9%iger w/v Natriumchloridlösung verdünnt wird.
Andere Lösungen sollten nicht verwendet werden.
Kinder
Eine 40-µg/kg-Dosis wird zubereitet, indem die entsprechende Menge aus der Ampulle entnommen und auf ein Gesamtvolumen von 10-30 ml mit einer der folgenden Lösungen verdünnt wird:
- 0,9%ige w/v Natriumchloridlösung
- 0,18%ige w/v Natriumchlorid- und 4%ige w/v Glukoselösung
- 5%ige w/v Glukoselösung
- Hartmann-Lösung für Injektionszwecke
- Natriumlactatlösung
- 10%ige Mannitollösung
Andere Lösungen sollten nicht verwendet werden.
7. INHABER DER ZULASSUNG
ratiopharm GmbH
Graf-Arco-Str. 3
89079 Ulm
www.ratiopharm.de
8. Zulassungsnummer
68640.00.00
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
Datum der Erteilung der Zulassung: 12. September 2007
10. Stand der Information
August 2010
11. Verkaufsabgrenzung
Verschreibungspflichtig
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