FACHINFORMATION

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Grippostad Tag Hartkapseln, 300 mg/ 25 mg /5 mg Paracetamol/Coffein/Phenylephrinhydrochlorid

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Hartkapsel enthält 300 mg Paracetamol, 25 mg Coffein und 5 mg Phenylephrinhydrochlorid.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Hartkapsel

Hartkapsel mit weißem Kapselunterteil und gelbem Kapseloberteil.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Zur Behandlung von Symptomen wie Fieber, Kopf- und Gliederschmerzen, Halsschmerzen und Schnupfen bei Erkältung und Grippe.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Empfohlene Dosierung und Einnahmeplan

Erwachsene (einschließlich ältere Patienten) und Kinder über 16 Jahre Je nach Bedarf 2 Hartkapseln alle 4 bis 6 Stunden, aber nicht mehr als 12 Hartkapseln innerhalb von 24 Stunden.

Kinder und Jugendliche Kinder von 12-16 Jahren

Je nach Bedarf 2 Hartkapseln alle 4 bis 6 Stunden, aber nicht mehr als 10 Hartkapseln innerhalb von 24 Stunden. Innerhalb von 24 Stunden sollten nicht mehr als vier Dosen gegeben werden, mit einem Zeitraum von mindestens 4 Stunden zwischen zwei Dosen.

Kinder unter 12 Jahren

Grippostad Tag Hartkapseln dürfen bei Kindern unter 12 Jahren nicht angewendet werden.

Art der Anwendung

zum Einnehmen.

Grippostad Tag Hartkapseln sollten ausschließlich während des Tages angewendet werden, da sie Coffein enthalten, was zu Schlaflosigkeit führen könnte (siehe Abschnitt 4.8).

Dauer der Anwendung

Grippostad Tag Hartkapseln sollten ohne ärztliche Rücksprache nicht länger als 3 Tage eingenommen werden.

Dieses Arzneimittel sollte ohne ärztliche Rücksprache nicht für einen längeren Zeitraum oder in höheren Dosen eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.4).

4.3 Gegenanzeigen

•    Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

•    Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel

•    Phäochromozytom

•    Lebererkrankungen

•    Schwere Nierenfunktionsstörung

•    Hypertonie

•    Hyperthyreose

•    Diabetes

•    Herzerkrankungen

•    Engwinkelglaukom

•    Gleichzeitige Anwendung mit trizyklischen Antidepressiva, Betablockern oder MAO-Inhibitoren (innerhalb der letzten zwei Wochen), siehe Abschnitt 4.5

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Patienten mit folgenden Beschwerden sollten Rücksprache mit einem Arzt halten, bevor sie dieses Arzneimittel anwenden:

•    Vergrößerung der Prostata

•    Gefäßverschlusskrankheiten (z. B. Raynaud-Syndrom)

•    Herz-Kreislauf-Erkrankungen

Dieses Arzneimittel darf nicht bei Patienten angewendet werden, die andere Sympathomimetika anwenden (wie zum Beispiel Dekongestiva, Appetitzügler und amphetaminähnliche Psychostimulanzien) (siehe Abschnitt 4.5).

Eine übermäßige Aufnahme von Coffein (z.B. Kaffee, Tee und einige Erfrischungsgetränke) sollte während der Einnahme dieses Arzneimittels vermieden werden.

Bei Patienten mit chronischem Alkoholmissbrauch ist Vorsicht geboten.

Eine Erhöhung der empfohlenen Paracetamoldosis kann zu schweren und potenziell tödlichen Leberschädigungen führen (siehe Abschnitt 4.9). Um das Risiko einer Überdosierung zu vermeiden, dürfen keine anderen paracetamolhaltigen Arzneimittel gleichzeitig eingenommen werden.

Bei der Verabreichung vom Paracetamol an Patienten mit beeinträchtigter Nieren- oder Leberfunktion ist Vorsicht geboten. Bei Patienten mit nicht-zirrhotischer alkoholbedingter Lebererkrankung ist die Gefahr der Überdosierung größer.

In Fällen von hohem Fieber, Anzeichen einer Sekundärinfektion oder bei Symptomen, die länger als drei Tage anhalten, wird empfohlen, einen Arzt zu konsultieren.

Generell sollten paracetamolhaltige Arzneimittel ohne ärztliche Rücksprache nicht länger als einige Tage und nicht in höheren Dosen angewendet werden.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Enzyminduzierende Substanzen können eine Leberschädigung ebenso verstärken wie übermäßiger Alkoholkonsum. Substanzen, welche die Entleerung des Magens verzögern (wie Propanthelin und narkotische Analgetika wie Pethidin oder Pentazocin sowie bestimmte Nahrungsbestandteile, insbesondere Kohlehydrate), verzögern somit auch die Resorption von Paracetamol. Gleichermaßen können Substanzen, welche die Magenentleerung fördern (wie Metoclopramid und Domperidon), die Resorption von Paracetamol verstärken. Colestyramin verringert die Resorption von Paracetamol.

Es wird davon ausgegangen, dass diese Wechselwirkungen im Rahmen einer akuten Anwendung in der angegebenen Dosierung keine klinische Bedeutung haben.

Patienten sollten Rücksprache mit einem Arzt halten, bevor sie Paracetamol, Coffein und Phenylephrin in Kombination mit den folgenden Substanzen anwenden:

•    Monoaminooxidase-Hemmer (einschließlich Moclobemid): Zwischen sympathomimetischen Aminen wie Phenylephrin und Monoaminooxidase-Hemmern kann es zu blutdrucksteigernden Wechselwirkungen kommen (siehe Abschnitt 4.3).

•    Sympathomimetische Amine: Die gleichzeitige Anwendung von Phenylephrin mit anderen sympathomimetischen Aminen kann das Risiko von kardiovaskulären Nebenwirkungen erhöhen (siehe Abschnitt 4.4).

•    Betablocker und andere Antihypertensiva (einschließlich Debrisoquin, Guanethidin, Reserpin, Methyldopa): Phenylephrin kann die Wirksamkeit von Betablockern und anderen blutdrucksenkenden Substanzen reduzieren. Das Risiko einer Hypertonie und anderer kardiovaskulärer Nebenwirkungen kann erhöht sein (siehe Abschnitt 4.3).

•    Trizyklische Antidepressiva (z.B. Amitriptylin): Können zusammen mit Phenylephrin das Risiko kardiovaskulärer Nebenwirkungen erhöhen (siehe Abschnitt 4.3).

•    Digoxin und Herzglykoside: Die gleichzeitige Anwendung von Phenylephrin mit Digoxin oder Herzglykosiden kann das Risiko für Unregelmäßigkeiten des Herzschlags oder für einen Herzinfarkt erhöhen.

•    Ergotalkaloide (Ergotamin und Methylsergid) erhöhen das Risiko für Ergotismus.

•    Warfarin und andere Cumarine: Die gerinnungshemmende Wirkung von Warfarin und anderen Cumarinen kann durch eine verlängerte regelmäßige tägliche Anwendung von Paracetamol verstärkt werden und zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen; gelegentlich eingenommene Dosen haben keine signifikante Wirkung.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Wegen des enthaltenen Phenylephrins und Coffeins wird eine Anwendung dieses Arzneimittels während der Schwangerschaft nicht empfohlen.

Im Zusammenhang mit dem Konsum von Coffein während der Schwangerschaft besteht ein potenziell erhöhtes Risiko für ein geringeres Geburtsgewicht und einen Spontanabort.

Stillzeit

Dieses Arzneimittel sollte ohne ärztliche Konsultation nicht während der Stillzeit verwendet werden.

Coffein in der Muttermilch kann einen stimulierenden Effekt auf den gestillten Säugling haben.

Phenylephrin geht unter Umständen in die Muttermilch über.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Grippostad Tag Hartkapseln haben einen geringen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Dies gilt insbesondere zu Beginn der Behandlung, bei einer Erhöhung der Dosis, Umstellung der Medikation und im Zusammenhang mit Alkohol.

4.8 Nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt: Sehr häufig (>1/10), Häufig (>1/100 bis <1/10), Gelegentlich (>1/1.000 bis <1/100), Selten (>1/10.000 bis <1/1.000), Sehr selten (<1/10.000), Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Nicht bekannt: Thrombozytopenie, Leukopenie, Agranulozytose,

Panzytopenie.

Erkrankungen des Immunsystems

Nicht bekannt: Allergische Reaktionen (Angioödem, Dyspnoe, Schwitzen, Übelkeit, Hypotonie bis zum Schock), Anaphylaxie. Überempfindlichkeitsreaktionen der Haut, wie Hautausschläge, StevensJohnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse.

Erkrankungen des Nervensystems

Nicht bekannt: Müdigkeit, Kopfschmerzen, Benommenheit, Schlaflosigkeit, Angst, Nervosität, Reizbarkeit, Unruhe und Erregbarkeit.

Augenerkrankungen

Nicht bekannt: Verschlechterung eines bestehenden Engwinkelglaukoms, Mydriasis, akuter Glaukomanfall, zumeist bei Patienten mit Engwinkelglaukom.

Herzerkrankungen

Nicht bekannt: Hypertonie, Palpitationen, Tachykardie.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Nicht bekannt: Bronchospasmus.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Nicht bekannt: Mundtrockenheit, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Anorexie.

Leber- und Gallenerkrankungen Sehr selten: Leberfunktionsstörungen.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Nicht bekannt: Allergische Reaktionen (z.B. Ausschlag, Urtikaria, allergische Dermatitis). Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Kreuzsensitivität mit anderen Sympathomimetika.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Nicht bekannt: Nierenfunktionsstörungen, Dysurie, Harnverhalt. Zumeist bei Patienten mit Obstruktionen des Blasenausgangs (z.B. bei Prostatahyperplasie).

4.9 Überdosierung Paracetamol

Leberschäden können bei Erwachsenen auftreten, die 10 g Paracetamol oder mehr eingenommen haben, wurden aber auch bei geringeren Dosen beobachtet. Die Aufnahme von 5 g Paracetamol oder mehr kann bei Patienten mit Risikofaktoren zu Leberschäden führen (siehe unten).

Risikofaktoren:

Falls Patienten

a) : langfristig mit Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Primidon, Rifampicin, Johanniskraut oder anderen leberenzyminduzierenden Substanzen behandelt werden.

oder

b) : regelmäßig größere Mengen Alkohol konsumieren. oder

c) : möglicherweise unter Glutathionmangel leiden, z.B. bei Essstörungen, Mukoviszidose, HIV-Infektion, Mangelernährung, Kachexie.

Symptome einer Überdosierung

Während der ersten 24 Stunden auftretende Symptome einer Paracetamol-Überdosierung sind Blässe, Übelkeit, Erbrechen, Anorexie und Bauchschmerzen. Leberschäden können sich innerhalb von 12 bis 48 Stunden nach der Einnahme manifestieren.

Es kann zu Anomalien beim Glucosestoffwechsel und zu einer metabolischen Azidose kommen. Schwere Vergiftungen können zum Leberversagen mit Enzephalopathie, Blutungen, Hypoglykämie, Hirnödem und Tod führen.

Ein akutes Nierenversagen mit akuter tubulärer Nekrose und Symptomen wie Lendenschmerzen, Hämaturie und Proteinurie kann sich auch ohne schwere Leberschäden entwickeln. Es wurde über Fälle von Herzrhythmusstörungen und Pankreatitis berichtet.

Therapie einer Überdosierung

Eine sofortige Behandlung ist beim Management einer Paracetamol-Überdosis unerlässlich. Trotz des Fehlens auffälliger früher Symptome sollten die Patienten für eine umgehende medizinische Behandlung dringend in ein Krankenhaus eingewiesen werden. Möglicherweise treten nur Übelkeit oder Erbrechen auf und die Schwere der Überdosierung und das Risiko einer Organschädigung werden nicht wiedergespiegelt. Die Behandlung sollte in Übereinstimmung mit nationalen anerkannten Behandlungsleitlinien erfolgen.

Liegt die Einnahme der Überdosis maximal 1 Stunde zurück, sollte die Behandlung mit Aktivkohle in Betracht gezogen werden. Ab 4 Stunden nach der Einnahme sollte die Paracetamol-Plasmakonzentration gemessen werden (zuvor durchgeführte Mes-sungen sind unzuverlässig). Eine Behandlung mit N-Acetylcystein ist innerhalb eines Zeitraums von 24 Stunden nach der Einnahme von Paracetamol möglich; allerdings wird die maximale Schutzwirkung während der ersten 8 Stunden nach der Einnahme erzielt. Die Wirksamkeit des Antidots sinkt nach diesem Zeitpunkt rapide ab. Bei Bedarf sollte der Patient N-Acetylcystein intravenös erhalten, entsprechend dem gängigen Dosierungsschema. Falls der Patient nicht erbricht, kann die orale Verabreichung von Methionin in außerklinischen Situationen (außerhalb eines Krankenhauses) eine geeignete Alternative sein. Die Behandlung von Patienten, die nach einem Zeitraum von mehr als 24 Stunden unter schweren Leberfunktionsstörungen leiden, sollte mit einer Vergiftungszentrale oder mit einem Zentrum für Lebererkrankungen abgesprochen werden.

Coffein

Symptome einer Überdosierung

Eine Überdosierung von Coffein kann zu Schmerzen im Oberbauch, Erbrechen, Diurese, Tachykardie oder Herzrhythmusstörungen und zur Stimulation des ZNS (Schlaflosigkeit, Unruhe, Erregung, Agitiertheit, Überspanntheit, Tremor und Konvulsionen) führen.

Es ist zu beachten, dass für klinisch auffällige Symptome einer Coffein-

Überdosis mit diesem Arzneimittel eine Menge eingenommen werden müsste, die zu einer schweren paracetamolbedingten Lebertoxizität führen würde.

Therapie einer Überdosierung

Es steht kein spezifisches Antidot zur Verfügung; es können unterstützende Maßnahmen ergriffen werden.

Phenylephrin

Symptome einer Überdosierung

Eine Überdosierung von Phenylephrin führt vermutlich zu Auswirkungen, die den im Abschnitt Nebenwirkungen aufgeführten Anzeichen ähneln. Weitere Symptome können eine Hypertonie und unter Umständen eine ReflexBradykardie sein. In schweren Fällen kann es zu Verwirrtheit, Halluzinationen, Anfällen und Arrhythmien kommen. Allerdings ist die für eine schwere Phenylephrin-Toxizität erforderliche Menge größer als die zur Auslösung einer paracetamolbedingten Lebertoxizität erforderliche Menge.

Therapie einer Überdosierung

Die Behandlung orientiert sich an den klinischen Anforderungen. Eine schwere Hypertonie muss unter Umständen mit Alphablockern wie Phentolamin behandelt werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Kombinationspräparate gegen Erkältungskrankheiten; Analgetika-haltige Mittel gegen Erkältungskrankheiten, Paracetamol, Kombinationen ATC-Code: R05XA01

Paracetamol

Analgetische Wirkung: Paracetamol zeigt bei der Linderung von Schmerzen geringer Intensität, die nicht-viszeralen Ursprungs sind, die größte Wirksamkeit. Paracetamol hat keine entzündungshemmende Wirkung. Antipyretische Wirkung: Paracetamol entwickelt fiebersenkende Mechanismen, die jenen der Salicylate ähneln. Paracetamol senkt die Körpertemperatur von Patienten mit Fieber, jedoch nur selten von Patienten mit normaler Körpertemperatur. Die Substanz wirkt auf den Hypothalamus, um Fieber zu senken. Die Wärmeverteilung wird infolge einer Vasodilatation und eines erhöhten peripheren Blutstroms verstärkt. Paracetamol wirkt fiebersenkend, indem es die Wirkung endogener Pyrogene auf die wärmeregulierenden Zentren des Hypothalamus hemmt.

Phenylephrin

Phenylephrin stimuliert die a-Adrenozeptoren, bei geringer Auswirkung auf die ß-Adrenozeptoren des Herzens. Adrenerge Dekongestiva entfalten ihre Wirkung über die Stimulation der a-Adrenozeptoren der glatten Gefäßmuskulatur und verengen so erweiterte Arteriolen der Nasenschleimhaut und reduzieren die Durchblutung von angeschwollenen, ödematösen Bereichen. Auch die Funktion der eustachischen Röhre wird verbessert.

Coffein

Coffein potenziert das therapeutische Potenzial von Paracetamol. Es wurde ein geringer positiver Einfluss von Coffein auf die Resorptionsrate von Paracetamol beobachtet: Coffein vergrößerte die AUC und erhöhte die C_max von Paracetamol um 29% bzw. 15%.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Paracetamol: Paracetamol wird im Gastrointestinaltrakt schnell resorbiert und erreicht innerhalb von 40-60 min maximale Plasmakonzentrationen. Die orale Gabe führt zu einer absoluten Bioverfügbarkeit von 60-70%. Die Fläche unter

der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve vergrößert sich im Sinne einer linearen Pharmakokinetik proportional mit der Dosis.

Phenylephrin: Phenylephrin wird nach oraler Einnahme resorbiert, allerdings beträgt seine Bioverfügbarkeit aufgrund des First-Pass-Effekts nur 38%. Die Konzentration von Phenylephrin steigt linear mit zunehmender Dosis an. Der Akkumulationsindex von Phenylephrin nach wiederholter Einnahme ist 1,6.

Coffein: Coffein wird nach oraler Gabe vollständig resorbiert. Maximale Coffein-Plasmakonzentrationen werden innerhalb 1h erreicht. Die AUC vergrößert sich mit ansteigender Dosierung disproportional im Sinne einer nicht-linearen Pharmakokinetik. Coffein zeigt eine dosisabhängige Pharmakokinetik.

Verteilung und Proteinbindung

Paracetamol: Paracetamol wird schnell und gleichmäßig in die meisten Körpergewebe verteilt. Ein Anteil von etwa 25% von Paracetamol wird im Blut an Plasmaproteine gebunden. Das Verteilungsvolumen liegt bei unterschiedlichen Spezies in einer Größenordnung von 1 l/kg. Paracetamol überwindet die Plazentaschranke mit einer Extraktionsrate von 0,12. Paracetamol geht bei stillenden Frauen schnell in die Muttermilch über.

Phenylephrin: Das Verteilungsvolumen im Steady State (184-543 l) übertrifft das Körpergewicht erheblich, was auf die Speicherung in zahlreichen Kompartimenten hinweist. Zum Ausmaß der Proteinbindung liegen keine Daten vor. Die Penetration in das Gehirn ist offensichtlich minimal, und die Substanz scheint nicht in größerem Ausmaß in die Muttermilch überzugehen.

Coffein: Methylxanthine werden in alle Körperkompartimente verteilt; sie überwinden die Plazentaschranke und gehen in die Muttermilch über. Das apparente Verteilungsvolumen liegt bei 0,4-0,6 l/kg. In therapeutischen Konzentrationen beträgt die Proteinbindung von Theophyllin durchschnittlich etwa 60%.

Biotransformation und Elimination

Paracetamol: Paracetamol wird durch Biotransformation nahezu vollständig aus dem Körper ausgeschieden. Paracetamol wird durch mikrosomale Enzymsysteme in der Leber metabolisiert. Etwa 80-85% des Paracetamols im Körper wird konjugiert, größtenteils mit Glucuronsäure und in geringerem Ausmaß mit Schwefelsäure. Eine geringe Menge des Paracetamols wird mit Cystein konjugiert. Zudem wird eine geringe Menge des Paracetamols deacetyliert. Besteht ein Glutathionmangel, wird der hepatotoxische Metabolit N-Acetyl-p-Benzochinonimin gebildet. Paracetamol wird mit dem Urin vornehmlich als Paracetamolglucuronid und geringen Mengen von Paracetamolsulfat und -mercaptat ausgeschieden; ein kleiner Teil wird als unveränderter Substanz ausgeschieden. Ein Anteil von etwa 85 % einer Paracetamoldosis wird mit dem Urin als freies oder konjugiertes Paracetamol ausgeschieden. Paracetamol hat eine Plasmahalbwertszeit von 1,25-3 h.

Phenylephrin: Phenylephrin durchläuft in der Darmwand und in der Leber eine erhebliche Biotransformation, die nach oraler Einnahme zu der Bioverfügbarkeit von lediglich 38% führt. Die wichtigsten Stoffwechselmechanismen sind die Bildung von Sulfatkonjugaten, größtenteils in der Darmwand, und die oxidative Desaminierung durch Monoaminooxidase. Zudem kommt es zu einer gewissen Glucuronidierung von Phenylephrin.

Sowohl das unveränderte Phenylephrin als auch seine Metaboliten werden nahezu vollständig mit dem Urin ausgeschieden. Nur eine geringe Menge der Substanz - 2,6% nach oraler Gabe - wird unverändert ausgeschieden. Die Eliminationshalbwertszeit von Phenylephrin liegt zwischen 2,1 und 3,4 h.

Coffein: Methylxanthine werden primär durch hepatischen Metabolismus eliminiert. Nur 5% der verabreichten Coffein-Dosis werden unverändert im Urin nachgewiesen. Coffein wird im Menschen durch Demethylierung zu 1-und 7-Methylxanthin, 1,7-Dimethylxanthin und 1,3-Dimethylharnsäure und durch Oxidation an der Position 8 metabolisiert. Der primäre Pfad beim Menschen führt über die Bildung von Paraxanthin (1,7-Dimethylxanthin) zur Entstehung des primären Metaboliten im Harn, 1-Methylxanthin, 1-Methylharnsäure und zu einem acetylierten Uracilderivat. Mindestens vier menschliche CYP-Isoformen sind am Metabolismus von Coffein beteiligt. Der Anteil an Coffein, der im Urin unverändert ausgeschieden wird, ist gering und liegt bei 1,2-3,0%. Die Eliminationshalbwertszeit liegt bei verschiedenen Spezies in einem Bereich von 1 bis 4 Stunden.

Pharmakokinetik bei Patienten mit Nieren-/Leberfunktionsstörungen

Paracetamol: Bei Hepatitis-Patienten war die Elimination von Paracetamol beeinträchtigt, was keinen Einfluss auf die maximalen Plasmakonzentrationen hatte. Die Sulfat- und Glucuronidmetaboliten von Paracetamol reicherten sich bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen stark an.

Phenylephrin: Zur Pharmakokinetik bei Nierenfunktionsstörungen liegen keine Daten vor. Da allerdings nur ein Anteil von 16% einer oralen Dosis von Phenylephrin innerhalb von 24 h unverändert im Urin ausgeschieden wird, ist in Fällen einer eingeschränkten Nierenfunktion von einer signifikant verringerten Clearance auszugehen, bei entsprechender Verlängerung der Halbwertszeit und Akkumulation mit damit verbundenen Nebenwirkungen. Da eine orale Dosis Phenylephrin größtenteils in der Darmwand metabolisiert wird und nur zu einem geringeren Teil in der Leber, sind bei der oralen Verabreichung an Patienten mit Leberinsuffizienz keine größeren Veränderungen zu erwarten.

Coffein: Die Verfügbarkeit von Coffein wird durch eine Leberzirrhose nicht signifikant verändert.

Pharmakokinetik bei älteren Menschen

Paracetamol: Die Plasmakonzentration von Paracetamol wird durch das Alter nicht beeinflusst. Die Sulfat- und Glucuronidmetaboliten von Paracetamol reicherten sich bei älteren Kontrollpatienten nur wenig an. Die durchschnittliche Halbwertszeit lag bei 2,7 h, unabhängig von Alter oder Geschlecht. Das Verteilungsvolumen nahm bei beiden Geschlechtern mit dem Alter ab. Die Clearance von Paracetamol nimmt bei beiden Geschlechtern tendenziell mit zunehmendem Alter ab; allerdings waren die Unterschiede von marginaler Signifikanz.

Phenylephrin: Zur Pharmakokinetik von Phenylephrin bei älteren Personen liegen nur wenige Daten vor. In einer Studie war die bei älteren Personen beobachtete Halbwertszeit von 8,1 h etwa 45 % länger und das apparente Verteilungsvolumen etwa 25 % höher. Obwohl orale Dekongestiva bei Kindern häufig eingesetzt werden, liegen keine pharmakokinetischen Daten bei pädiatrischen Patienten vor. Allerdings kann die renale Elimination bei sehr jungen Kindern beeinträchtigt sein.

Coffein: Beim Vergleich der Pharmakokinetik von Coffein bei gesunden jungen und älteren Männern waren die folgenden Parameter in beiden Altersgruppen prinzipiell identisch: Zeit bis zur maximalen Konzentration, Spitzenkonzentration und der Anteil der oralen Dosis, der systemisch verfügbar war. Die Eliminationshalbwertszeit lag zwischen 2,27-9,87 h. Das durchschnittliche Verteilungsvolumen war bei älteren Personen signifikant geringer.

Die Kombinationsbehandlung mit Paracetamol, Coffein und Phenylephrin wird unterstützt durch die vergleichbaren pharmakokinetischen Eigenschaften der Substanzen und durch die erhöhte pharmakodynamische Wirksamkeit der Kombination der sich ergänzenden Substanzen. Das Interaktionspotenzial der Kombination scheint gering zu sein. Es liegen keine Daten vor, die - im Vergleich zu den Effekten der einzelnen Substanzen - auf eine erhöhte toxikologische Gefährdung durch deren Kombination hinweisen würden, mit Ausnahme einer verstärkten pharmakodynamischen Reaktion.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Präklinische Daten zur Sicherheit dieser Wirkstoffe aus der Literatur haben keinerlei sachdienlichen und schlüssigen Ergebnisse ergeben, die im Hinblick auf die empfohlene Dosierung und Anwendung des Produkts relevant wären und die nicht schon an anderer Stelle in dieser Fachinformation aufgeführt wurden.

Die Toxizität von Paracetamol wurde in zahlreichen Tierspezies umfassend untersucht. Präklinische Studien mit Ratten und Mäusen haben LD₅₀-Werte nach einer Einzeldosis von 3,7 g/kg bzw. 338 mg/kg ergeben.

Eine chronische Toxizität nach Verabreichung einer Dosis, die vielfach über der humanen therapeutischen Dosis liegt, wurde bei diesen Spezies in Form einer Degeneration und Nekrose von Leber-, Nieren- und Lymphgewebe sowie von Veränderungen des Blutbilds beobachtet. Die Metaboliten, denen diese Auswirkungen zugeschrieben werden, sind auch bei Menschen nachgewiesen worden. Paracetamol darf daher nicht über längere Zeiträume und in hohen Dosen eingenommen werden. Bei normaler therapeutischer Dosierung ist Paracetamol nicht mit genotoxischen oder kanzerogenen Risiken verbunden. In Tierstudien wurden keine Hinweise auf Embryo- oder Fetotoxizität beobachtet.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Ascorbinsäure

Glyceroltristearat

Natriumdodecylsulfat

Hochdisperses Siliciumoxid Magnesiumstearat (Ph. Eur.)

Kapselhülle:

Gelatine

Titandioxid (E 171) Eisen(III)-hydroxid-oxid x H₂O (E 172)

6.2    Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3    Dauer der Haltbarkeit

Al/Al-Blisterpackung: 30 Monate

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über +25°C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Aluminium(Alu/Alu)-Blisterstreifen, mit Aluminiumfolie versiegelt

Die Blisterpackungen sind in Faltschachteln verpackt. Packungsgrößen: 10, 12, 20 und 24 Hartkapseln

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

STADA GmbH Stadastr. 2-18 61118 Bad Vilbel Tel.: 06101 603-0 Fax: 06101 603-259 E-Mail: info@stada.de

86458.00.00

9.    DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

[siehe Unterschrift]

10.    STAND DER INFORMATION

11.    VERKAUFSABGRENZUNG

Apothekenpflichtig