Document: 01.10.2004   Fachinformation (deutsch) change

• 08.06.2007   Fachinformation (deutsch)
• 01.10.2004   Fachinformation (deutsch)

---

^{Wortlaut der f}ür die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation

1. Bezeichnung der Arzneimittel

Griseo-CT 125 mg Tabletten

Griseo-CT 500 mg Tabletten

Wirkstoff: Griseofulvin

2. Verschreibungsstatus/Apothekenpflicht

Verschreibungspflichtig

3. Zusammensetzung der Arzneimittel

3.1 Stoff- oder Indikationsgruppe

Mittel zur Behandlung von Pilzinfektionen der Haut und Haare, die nur durch Dermatophyten (Fadenpilze) verursacht werden.

3.2 Bestandteile nach der Art und arzneilich wirksame Bestandteile nach Art und Menge

- arzneilich wirksamer Bestandteil

Griseo-CT 125 mg Tabletten

1 Tablette enthält 125 mg Griseofulvin (mikronisiert).

Griseo-CT 500 mg Tabletten

1 Tablette enthält 500 mg Griseofulvin (mikronisiert).

- andere Bestandteile

Maisstärke, Povidon K 29-32, Hypromellose, Magnesiumstearat, Siliciumdioxid.

4. Anwendungsgebiete

Erkrankungen der Haut und Haare, die nur durch Dermatophyten (Fadenpilze) verursacht werden und auf eine lokale Therapie alleine nicht ansprechen.

5. Gegenanzeigen

Griseo-CT Tabletten dürfen nicht eingenommen werden

- bei bestehender Überempfindlichkeit gegen Griseofulvin oder einen der anderen Bestandteile

- bei Porphyrin-Stoffwechselstörungen

- bei schwerer Leberinsuffizienz

- bei aktuellem Kinderwunsch

- in Schwangerschaft und Stillzeit

Griseo-CT Tabletten sollen nicht angewendet werden

- bei Kollagenosen (z. B. Lupus erythematodes)

- bei Infektionen durch Hefe- oder Schimmelpilze. Bei Hefe- und Schimmelpilzen ist Griseofulvin unwirksam.

Vorsicht ist geboten bei Penicillin-Überempfindlichkeit, da die Möglichkeit einer Kreuzallergie mit anaphylaktischen Reaktionen bestehen kann.

Neugeborenen sollte Griseofulvin nicht gegeben werden.

Anwendung in Schwangerschaft und Stillzeit

Griseofulvin kann durch Störungen der Chromosomenverteilung während der Zellteilung erbgutschädigend wirken. Ausreichende Untersuchungen am Menschen liegen nicht vor. In 2 Einzelfällen wurde über die Geburt siamesischer Zwillinge nach Griseofulvinbehandlung der Mutter im 1. Trimester berichtet. Ein kausaler Zusammenhang ist nicht nachgewiesen. Im Tierversuch sind teratogene Wirkungen aufgetreten (siehe 13.2 “Toxikologische Eigenschaften”).

Griseofulvin darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während und bis zu einem Monat nach der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Da Griseofulvin die Wirksamkeit oraler Kontrazeptiva beeinträchtigen kann, sollten nach Rücksprache mit dem Gynäkologen zusätzliche empfängnisverhütende Maßnahmen ergriffen werden.

Tritt während der Behandlung eine Schwangerschaft ein, so ist die Möglichkeit einer genetischen Beratung zu nutzen.

Es ist nicht bekannt, ob Griseofulvin in die Muttermilch übertritt. Während der Behandlung mit Griseofulvin darf nicht gestillt werden.

6. Nebenwirkungen

Sehr häufig ( 10 %) können leichtere Nebenwirkungen wie Kopfschmerzen (meist initial, in der Regel vorübergehend), Nausea, Erbrechen und Diarrhoe auftreten.

Daneben kann es zu Hauterscheinungen wie Urtikaria, Exanthemen, einer Photosensibilisierung und Soor kommen.

Griseofulvin kann zu einer verstärkten Porphyrinbildung führen.

Selten ( 0,01 % - < 0,1 %) treten Überempfindlichkeitsreaktionen wie das angioneurotische Ödem auf.

Sehr selten (< 0,01 % ) besteht unter Griseofulvin-Gabe ein erhöhtes Risiko für das Auslösen eines systemischen Lupus erythematodes und anderer schwerer Hautveränderungen (z. B. Stevens-Johnson-Syndrom, Lyell-Syndrom, fixes Arzneimittelexanthem).

Dies gilt möglicherweise besonders für Patienten mit antinuklearen Antikörpern vom Typ SSA/Ro und SSB/La.

Weiterhin wurden häufig ( 1 % - < 10 %) zentralnervöse Störungen wie Unruhe, depressive Verstimmungszustände, Schlaflosigkeit, Schwindel, Parästhesien und periphere Neuritiden beschrieben.

Bei dyshidrosiformen Epidermophytien können häufig ( 1 % - < 10 %) frische Bläschenschübe sowie Parästhesien an Händen und Füßen auftreten. Diese Begleiterscheinungen verschwinden oft trotz unverändert weitergeführter Behandlung.

Gelegentlich ( 0,1 % - < 1 %) wurden Müdigkeit, Schläfrigkeit, Schwindel und verminderte Konzentrationsfähigkeit beobachtet.

Gelegentlich ( 0,1 % - < 1 %) können meist reversible Störungen der Blutbildung im Sinne einer Leukopenie, Neutropenie, Agranulozytose und Monozytose auftreten.

In Ausnahmefällen kommt es zu einer Albuminurie.

Leber- und Nierenfunktion sowie Blutbild sollten unter der Therapie mit Griseofulvin regelmäßig kontrolliert werden. Insbesondere bei Patienten mit vorgeschädigtem Knochenmark sowie vorbestehenden Blutbildungsstörungen sollte bereits nach einer Behandlungswoche das Blutbild kontrolliert werden.

Insbesondere bei vorgeschädigter Leber sollte alle 2 Wochen eine Überprüfung der Leberfunktion erfolgen.

7. Wechselwirkungen mit anderen Mitteln

Alkohol

Wirkungsverstärkung durch Griseofulvin, u. U. Alkoholunverträglichkeitsreaktionen (s. 8. “Warnhinweise”).

Barbiturate

Wirkungsminderung von Griseofulvin infolge Enzyminduktion mit gesteigertem Abbau.

Orale Kontrazeptiva

Wirkungsminderung der Kontrazeptiva infolge gesteigerter Metabolisierung.

Unter einer Therapie mit Griseo-CT Tabletten kann die Wirksamkeit oraler Kontrazeptiva (“Pille”) beeinträchtigt sein. Nach Rücksprache mit dem Gynäkologen sollten deshalb während der Behandlung und im Folgemonat nach Beendigung der Therapie mit Griseo-CT Tabletten zusätzliche empfängnisverhütende Maßnahmen ergriffen werden.

Antikoagulantien vom Cumarintyp

Wirkungsabschwächung der Antikoagulantien.

Bei der Bestimmung von Vanillinmandelsäure im Urin kann es durch Griseo-CT Tabletten zu einem falsch positiven Ergebnis kommen.

8. Warnhinweise

Gleichzeitiger Alkoholkonsum sollte unterbleiben, da Steigerungen der Alkoholwirkung sowie Alkoholunverträglichkeitsreaktionen unter Griseofulvin bekannt sind.

Griseofulvin kann durch Störungen der Chromosomenverteilung erbgutschädigend wirken. Obwohl solche Wirkungen beim Menschen bisher nicht nachgewiesen wurden, wird Männern, die mit Griseofulvin behandelt werden, empfohlen, während und bis zu 6 Monaten danach kein Kind zu zeugen.

9. Wichtigste Inkompatibilitäten

Entfällt

10. Dosierung mit Einzel- und Tagesgaben

Erwachsene und Jugendliche über 50 kg KG erhalten im Allgemeinen 0,5-1 g Griseofulvin/Tag, entspr.

4-mal täglich 1-2 Tabletten Griseo-CT 125 mg Tabletten bzw.

1-2-mal täglich 4 Tabletten Griseo-CT 125 mg Tabletten bzw.

1-2-mal täglich 1 Tablette Griseo-CT 500 mg Tabletten.

In schweren Fällen kann die Dosis bis auf 2 g Griseofulvin/Tag, verteilt auf 4 Einzeldosen, erhöht werden, entspr.

4-mal täglich 4 Tabletten Griseo-CT 125 mg Tabletten bzw.

4-mal täglich 1 Tablette Griseo-CT 500 mg Tabletten.

Kinder erhalten im Allgemeinen 10 mg Griseofulvin/kg KG/Tag, entspr. 1-4 Tabletten Griseo-CT 125 mg Tabletten.

11. Art und Dauer der Anwendung

Tabletten unzerkaut möglichst mit einer fettreichen Mahlzeit und mit reichlich Flüssigkeit, idealerweise Milch, einnehmen.

Im Allgemeinen umfasst die Behandlungsdauer 3-6 Wochen, kann jedoch bei Befall von Haaren über 6 Monate hinausgehen.

Es empfiehlt sich, die Behandlung auch nach augenscheinlicher Ausheilung um mindestens 2 Wochen fortzuführen, um evtl. Rezidiven vorzubeugen.

Die Dauer der Therapie richtet sich nach Art, Schwere und Verlauf der Erkrankung.

12. Notfallmaßnahmen, Symptome und Gegenmittel

Bisher sind akzidentielle Griseofulvin-Intoxikationen nicht bekannt geworden. Allenfalls wäre mit einem verstärkten Auftreten von Nebenwirkungen zu rechnen.

13. Pharmakologische und toxikologische Eigenschaften, Pharmakokinetik und Bioverfügbarkeit, soweit diese Angaben für die therapeutische Verwendung erforderlich sind

13.1 Pharmakologische Eigenschaften

Das Fungistatikum Griseofulvin besitzt ein relativ enges Wirkungsspektrum: es ist nur wirksam gegen die Dermatophyten Trichophyton, Microsporon und Epidermophyton. Die Substanz hat keine Wirkung auf Bakterien und Aktinomyzeten.

Durch Candida albicans und durch Schimmelpilze verursachte Infektionen werden von Griseofulvin nicht beeinflusst.

Der exakte Wirkungsmechanismus von Griseofulvin ist noch nicht vollständig geklärt.

Abnorme Metaphasen-Konfigurationen in proliferierenden Pilzzellen sprechen für einen direkten Angriff am tubulären Spindelapparat mit nachfolgender Mitosehemmung. Die Substanz wirkt ähnlich wie andere Spindelgifte (z. B. Colchicin).

Außerdem führt Griseofulvin nach Aufnahme in die RNA-Fraktion über Komplexbildungen mit Purinen zu Proteinsynthese-Störungen und einer RNA-Synthesehemmung.

Daraus ergeben sich Chitinbildungsstörungen in der Zellwand mit Schädigungen und Wachstumshemmung der Hyphen (“Curling-Effekt”).

Nach oraler Applikation reichert sich Griseofulvin im Stratum corneum der Epidermis an, wo es in den verhornenden Zellen verbleibt, bis diese an die Oberfläche gelangen und abschilfern. Durch die fungistatische Wirkung von Griseofulvin werden die Dermatophyten in ihrem Wachstum gehemmt, können nicht in tiefere Epidermisschichten vordringen und wachsen schließlich aus. Die Wirksamkeit von Griseofulvin ist abhängig von der Wirkstoffkonzentration in den verhornenden Epidermiszellen (min. Hemmkonzentrationen in vitro 0,14-0,6 µg/ml).

In vivo werden klinische Hemmkonzentrationen von ca. 1 µg/ml zur Behandlung von Dermatomykosen als nötig erachtet.

Bei einem Teil der durch Trichophyton rubrum, Microsporum canis und Epidermophyton floccosum hervorgerufenen Infektionen sind Resistenzen festgestellt worden. Eine Resistenzentwicklung unter der Therapie ist allerdings selten.

Eine Parallelresistenz zu anderen Antimykotika besteht nicht.

13.2 Toxikologische Eigenschaften

Akute Toxizität

LD₅₀ (mg/kg KG)

oral i.v. i.p.

–––––––––––––––––––––––––––––––––––––––

Maus 5 000 280

Ratte 10 000 400 2 000

Bei der Ratte wurde nach einmaliger Injektion von 100 bzw. 200 mg/kg i.v. ein auffälliger mitosehemmender Effekt (Festhalten in der Metaphase) an Knochenmarks- und Intestinalzellen beobachtet. 4 Tage nach einmaliger i.p. Injektion von 2 g/kg waren schwere Schädigungen des Samenepithels festzustellen.

Subchronische und chronische Toxizität

Bei Mäusen wurden nach täglicher oraler Verabreichung von 1-1,5 g/kg über 82 Tage hepatozelluläre Nekrosen festgestellt.

Griseofulvin induziert Porphyrie bei Ratten und Mäusen. 0,5-2,5%ige Futterzumischung von Griseofulvin führte bei Mäusen zu Störungen des Porphyrinstoffwechsels und Protoporphyrinablagerungen in der Leber.

Bei Mäusen und Meerschweinchen wurden immunsuppressive Wirkungen beobachtet.

Mutagenes und tumorerzeugendes Potential

Griseofulvin stört in Pflanzen- und Säugerzellen die Verteilung der Chromosomen während der Zellteilung; die Substanz erzeugt Aneuploidien. Beim therapeutischen Einsatz beim Menschen ist ein vergleichbares Risiko nicht unwahrscheinlich, da in Säugerzellen In-vitro-Effekte in Konzentrationen beobachtet wurden, die im Bereich der therapeutischen Konzentration im Plasma liegen.

In Untersuchungen an Mäusen sind nach oraler Verabreichung von Griseofulvin an erwachsene Tiere und subkutaner Behandlung männlicher Jungtiere Hepatome aufgetreten, die ätiologisch auf eine Störung im Porphyrinstoffwechsel zurückzuführen sind.

Griseofulvin fungiert als Promotor bei der Entstehung 3-Methylcholanthren-induzierter Hauttumoren bei Mäusen.

Bei oraler Gabe von 2 000 mg/kg Griseofulvin über 30 Tage an Ratten kommt es zur funktionellen Aktivierung des Schilddrüsenepithels in Form des Auftretens von zylindrischen Epithelien bis hin zu hyperplastischen Veränderungen.

An Hamstern wurden keine kanzerogenen Effekte beobachtet.

Reproduktionstoxikologie

Tierexperimentelle Untersuchungen ergaben Hinweise auf ein embryotoxisches und teratogenes Potential von Griseofulvin bei Ratte, Maus, Katze und Hund.

Ausreichende Untersuchungen am Menschen liegen nicht vor. In 2 Einzelfällen wurde über die Geburt siamesischer Zwillinge nach Griseofulvin-Behandlung der Mütter im 1.Trimester berichtet. Ein kausaler Zusammenhang ist nicht auszuschließen, allerdings auch nicht nachgewiesen.

13.3 Pharmakokinetik

Griseofulvin wird nach oraler Applikation vornehmlich jejunal resorbiert, wobei die Bioverfügbarkeit ausgeprägten interindividuellen Schwankungen unterliegt und von der jeweiligen Partikelgröße abhängig ist. Für mikrokristalline Substanzzubereitungen wird die absolute Bioverfügbarkeit nach oraler Gabe mit 27-72 % angegeben.

Maximale Plasmakonzentrationen nach oraler Gabe von 500 mg Griseofulvin werden nach 4 Stunden mit etwa 1-2 mg/l erreicht.

Die Plasmaeliminationshalbwertszeit von Griseofulvin wird mit 9-24 Stunden angegeben.

Die Plasmaeiweißbindung der Substanz beträgt etwa 80 %; das Verteilungsvolumen liegt bei 1-2 l/kg KG.

Griseofulvin wird rasch in verschiedene Gewebe verteilt und reichert sich vor allem in der Haut und Skelettmuskulatur an. Therapeutisch bedeutsam ist die Akkumulation in neu gebildetem Keratin von Haaren und Nägeln. Die Therapiedauer hängt von der Dicke der Hornschicht der pilzbefallenen Hautareale und der Keratinisierungsgeschwindigkeit ab und beträgt bei Befall von Stamm und Extremitäten mindestens 3-5 Wochen, bei Befall von Handteller und Fußsohle 5-10 Wochen und bei Befall von Haar 3-6 Monate.

Griseofulvin scheint die Plazentaschranke nicht zu überschreiten.

Griseofulvin wird in der Leber metabolisiert. Ca. 75 % der Substanz werden mit dem Harn als mikrobiologisch unwirksames 6-Desmethylgriseofulvin ausgeschieden. Weniger als 1 % der aufgenommenen Substanz wird unverändert renal eliminiert.

13.4 Bioverfügbarkeit

Untersucher

CCDRD, Cooperative Clinical Drug Research and Development e.G., 12459 Berlin

Versuchsanordnung

Griseo-CT 500 mg Tabletten:

18 Probanden, randomisiert, single-dose, cross-over, Messzeitraum 72 Stunden, 14 Messzeitpunkte

Methode

Hochdruckflüssigkeitschromatographie (HPLC) und Fluoreszenzdetektion

Pharmakologische Parameter von Griseofulvin nach Einmalgabe von 1 Tablette Griseo-CT 500 mg Tabletten bzw. Referenzpräparat

	AUC [ng x h/ml]	tmax [h]	Cmax [ng/ml]
Testpräparat MW	22 833 + 5 858	4,78 + 2.84	659 + 208
Referenzpräparat MW	23 116 + 6 744	7,00 + 8.95	655 + 240

C_max maximale Konzentration

t_max Zeitpunkt der maximalen Konzentration

AUC Fläche unter der Kurve

MW Mittelwert

SD Standardabweichung

Abb.: Mittelwerte und SD der Plasmakonzentration von Griseofulvin nach Einmalgabe von 1 Tablette Griseo-CT 500 mg Tabletten bzw. Referenzpräparat.

Bewertung der Bioverfügbarkeit/Bioäquivalenzentscheid

Relative Bioverfügbarkeit im Vergleich zum Referenzpräparat: 98,8 %.

Bioäquivalenz bewiesen.
Zur Substitution geeignet (austauschbar gegen Referenzpräparat).

14. Sonstige Hinweise

Risikogruppen

• Patienten mit leicht vorgeschädigter Leber, da Griseofulvin als fast ausschließlich hepatisch metabolisierte Substanz zu passageren Befundverschlechterungen führen kann.

• Patienten mit Knochenmarkschädigungen, da mit verstärkter Beeinflussung des hämatopoetischen Systems durch Griseofulvin gerechnet werden muss (s. 6. “Nebenwirkungen”).

Reaktionsvermögen

Dieses Arzneimittel kann auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass die aktive Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße im Zusammenwirken mit Alkohol.

Überwachungsmaßnahmen

Insbesondere bei längerer Therapiedauer sollten Leber- und Nierenfunktion sowie das Blutbild überwacht werden.

Bei Patienten mit leicht vorgeschädigter Leber sollten im 2-Wochen-Turnus Leberfunktionskontrollen durchgeführt werden.

Bereits 1 Woche nach Therapiebeginn sollte bei potentiell gefährdeten Patientengruppen die erste Blutbildkontrolle durchgeführt werden.

15. Dauer der Haltbarkeit

Die Haltbarkeit der Arzneimittel beträgt im unversehrten Behältnis 3 Jahre.

16. Besondere Lager- und Aufbewahrungshinweise

Vor Licht schützen!

Nicht über 25 °C lagern!

17. Darreichungsformen und Packungsgrößen

Griseo-CT 125 mg Tabletten

50 Tabletten (N2)

100 Tabletten (N3)

Griseo-CT 500 mg Tabletten

30 Tabletten (N1)

50 Tabletten (N2)

100 Tabletten (N3)

18. Stand der Information

September 2004

19. Name oder Firma und Anschrift des pharmazeutischen Unternehmers

CT-Arzneimittel GmbH

Lengeder Str. 42a, 13407 Berlin

Telefon: 0 30/40 90 08-0

Telefax: 0 30/40 90 08-21

www.ct-arzneimittel.de