Document: 08.04.2014   Fachinformation (deutsch) change

• 03.12.2014   Fachinformation (deutsch)
• 08.04.2014   Fachinformation (deutsch)

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F achinformation

1.    Bezeichnung des Arzneimittels GYNO-PEVARYL 1 Depot-Ovulum, 150 mg Vaginalzäpfchen

2.    Qualitative und quantitative Zusammensetzung Wirkstoff: Econazolnitrat

1 Vaginalzäpfchen enthält 150 mg Econazolnitrat.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Vaginalzäpfchen

Hellbeiges, eiförmiges Zäpfchen zur vaginalen Anwendung.

4.    Klinische Angaben

4.1    Anwendungsgebiete

Pilzinfektionen der Vagina und der äußeren Geschlechtsteile.

GYNO-PEVARYL 1 Depot-Ovulum wird angewendet bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 16 Jahren.

4.2    Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Soweit nicht anders verordnet, gelten die folgenden Empfehlungen:

Dosierung:

Das GYNO-PEVARYL 1 Depot-Ovulum wird einmal täglich angewendet.

Art und Dauer der Anwendung:

Das GYNO-PEVARYL 1 Depot-Ovulum wird einmalig angewendet. Es sollte am besten an einem Abend vor dem Schlafengehen im Liegen tief in die Scheide eingeführt werden.

Schwangere sollten angewiesen werden, vor Selbstverabreichung des GYNO-PEVARYL 1 Depot-Ovulums Ihre Hände sorgfältig zu waschen (siehe Abschnitt 4.6).

Kinder und Jugendliche

Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen bis 16 Jahre ist nicht nachgewiesen.

Es liegen keine Studien vor.

Ältere Patienten

Die Daten zur Anwendung von GYNO-PEVARYL 1 Depot-Ovulum bei älteren Patienten (über 65 Jahre) sind nicht ausreichend.

Bei ärztlich diagnostizierten Entzündungen von Eichel und Vorhaut des Partners durch Hefepilze sollte bei den Partnern eine zusätzliche lokale Behandlung mit dafür geeigneten

Anwendungsformen erfolgen. Zur Vermeidung einer möglichen Reinfektion sollte daher gleichzeitig der Partner ärztlich untersucht werden.

4.3    Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.

4.4    Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegenüber Imidazolen wurde auch über Überempfindlichkeit gegenüber Econazolnitrat berichtet.

Gleichzeitig mit dem GYNO-PEVARYL 1 Depot-Ovulum soll keine andere Behandlung der Vagina und des äußeren Genitalbereichs durchgeführt werden.

Vor der Anwendung von GYNO-PEVARYL 1 Depot-Ovulum während der Schwangerschaft und der Stillzeit sind eine mikrobiologische Untersuchung zur Identifizierung des Erregers und ein Empfindlichkeitsnachweis durchzuführen.

Bei gleichzeitiger Anwendung vaginaler Antiinfektiva und latexhaltiger Kondome oder Diaphragmen kann es zu einer Beeinträchtigung der kontrazeptiven Sicherheit der LatexProdukte kommen. Daher sollten Arzneimittel wie GYNO-PEVARYL 1 Depot-Ovulum nicht gleichzeitig mit einem Diaphragma oder Latex-Kondom angewendet werden.

Patientinnen sollten darauf hingewiesen werden, dass jegliche vaginale Behandlung spermizide Kontrazeptiva inaktivieren kann (siehe Abschnitt 4.5).

4.5    Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Econazol ist ein Inhibitor von CYP3A4/2C9. Aufgrund der begrenzten systemischen Verfügbarkeit bei vaginaler Applikation (siehe Abschnitt 5.2) ist das Auftreten klinisch relevanter Interaktionen unwahrscheinlich. Sie wurden jedoch für orale Antikoagulanzien berichtet. Bei Patienten, die orale Antikoagulanzien, wie Warfarin oder Acenocoumarol, einnehmen, ist Vorsicht angezeigt, und der antikoagulative Effekt muss überwacht werden.

Zwischen latexhaltigen Produkten wie kontrazeptiven Diaphragmen oder Kondomen und GYNO-PEVARYL 1 Depot-Ovulum sollte jeglicher Kontakt vermieden werden, weil die Inhaltsstoffe von GYNO-PEVARYL 1 Depot-Ovulum Latex schädigen können.

Patientinnen, die spermizide Kontrazeptiva anwenden, sollten darauf hingewiesen werden, dass jegliche lokale vaginale Behandlung das spermizide Kontrazeptivum inaktivieren kann (siehe Abschnitt 4.4).

4.6    Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft:

Es liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Econazolnitrat bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben keine teratogenen Wirkungen, jedoch in hohen Dosen Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

GYNO-PEVARYL 1 Depot-Ovulum darf während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potentielle Nutzen für die Mutter das Risiko für den Fetus überwiegt (siehe auch Abschnitt 4.4).

Stillzeit:

Es ist nicht bekannt, ob Econazolnitrat/Metabolite in die Muttermilch übergehen. Die zur Verfügung stehenden Daten vom Tier zeigten, dass Econazolnitrat/Metabolite in die Milch übergehen (für Details siehe Abschnitt 5.3). GYNO-PEVARYL 1 Depot-Ovulum sollte in der

Stillzeit nur nach strenger Nutzen-Risiko-Abwägung (siehe auch Abschnitt 4.4) angewendet werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Nicht zutreffend.

4.8 Nebenwirkungen

Die Sicherheit von GYNO-PEVARYL Vaginalzäpfchen und Creme wurde an 3630 Patienten, die an 32 klinischen Studien teilnahmen, ausgewertet.

Auf den gepoolten Sicherheitsdaten dieser Studien basierend, waren die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen Juckreiz und ein Gefühl des Hautbrennens mit einer Inzidenz von je 1,2%.

Die folgende Tabelle stellt die bei der Anwendung von GYNO-PEVARYL sowohl in den klinischen Studien als auch nach Markteinführung berichteten Nebenwirkungen dar, einschließlich der oben genannten Nebenwirkungen.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

(> 1/10)

(> 1/100 bis < 1/10)

(> 1/1.000 bis < 1/100)

(> 1/10.000 bis < 1/1.000)

(< 1/10.000)

(Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Systemorganklasse	Nebenwirkungen
	Häufigkeitskategorien
	häufig	gelegentlich	selten	nicht bekannt
Erkrankungen des Immunsystems				Überempfindlichkeit
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	Juckreiz, Gefühl des Hautbrennens	Hautausschlag	Erythem	Angioödem, Urtikaria, Kontaktdermatitis, Hautablösung
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse		vulvovaginales Brennen
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort				Schmerzen an der Applikationsstelle, Irritationen an der Applikationsstelle, Schwellung an der Applikationsstelle

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3,    D-53175 Bonn, Website:

www.bfarm.de, anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Symptome

Es kann davon ausgegangen werden, dass die Nebenwirkungen nach einer Überdosierung oder Fehlanwendung den Nebenwirkungen entsprechen, die in Abschnitt 4.8 aufgelistet sind.

Therapie

GYNO-PEVARYL 1 Depot-Ovulum ist nur für eine intravaginale Anwendung vorgesehen. Bei akzidentieller Einnahme sollten an der Symptomatik ausgerichtete Maßnahmen ergriffen werden.

5.    Pharmakologische Eigenschaften

5.1    Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe:

Gynäkologische Antiinfektiva, excl. Kombinationen mit Corticosteroiden, Imidazolderivate ATC-Code: G01AF05

Wirkmechanismus

Econazol verursacht primär Veränderungen an den Membransystemen der Pilzzelle und führt zu einer Schädigung der Permeabilitätsschranke der Zelle durch Inhibition der Synthese des essentiellen Membranbausteins Ergosterin. Zusätzlich ruft Econazol eine mengenmäßige Reduktion der integrierten Membranproteine und ihre Umorientierung in der LipidDoppelschicht hervor.

Econazol ist auf diese Weise wirksam gegen humanpathogene Pilze (Dermatophyten, Hefen und Schimmelpilze) und auch gegen gram-positive Bakterien.

PK/PD-Beziehung

Die PK/PD-Beziehung von Econazol und den Azolen allgemein ist kaum verstanden, und die Kenntnisse über die Pharmakokinetik sind insgesamt gering.

Resistenzmechanismen

Resistenzen scheinen sich bei Azolen nur langsam zu entwickeln. Ursache sind häufig verschiedene genetische Mutationen. Beschriebene Mechanismen sind eine Überexpression von ERG11, das für das Zielenzym Lanosterin-14a-demethylase kodiert und Punktmutationen in ERG11, die zu einer verminderten Ziel-Affinität und/oder Transporter-Überexpression mit nachfolgend erhöhtem Efflux von Azolverbindungen führen.

Resistenzen und Therapieversagen wurden häufig bei HIV-Patienten mit oropharyngealen Candida-Infektionen beobachtet, groß angelegte Erhebungen deuten jedoch nicht darauf hin, dass Resistenzen gegen pathogene Hefen zunehmen.

Wenngleich Kreuzresistenzen zwischen den verschiedenen Klassen der Azolantimykotika bei Candida spp. berichtet wurden, impliziert eine Resistenz gegenüber einem Antimykotikum einer Azolklasse nicht unbedingt eine Resistenz gegenüber anderen Azolen.

Grenzwerte (Breakpoints)

Für Econazol wurden keine interpretierbaren Grenzwerte durch EUCAST oder das CLSI erstellt. Sie wurden unter den Azolen nur für Fluconazol und Itraconazol ermittelt. Bei der Etablierung von Grenzwerten kommt erschwerend hinzu, dass die MHKs (Minimale Hemmkonzentrationen) in Abhängigkeit von Inokulationsmenge, Inkubationstemperatur und Kulturmedium stark variieren, dass die Pharmakokinetik nicht genau bekannt ist und eine mangelnde Korrelation zwischen In-vitro-Empfindlichkeit und klinischem Ansprechen besteht.

In Ermangelung etablierter Grenzwerte für Econazol werden in Publikationen zur Econazol-Empfindlichkeit häufig folgende Konsensus-Breakpoints angegeben: < 0,5 für empfindliche Organismen, 0,5-8 für mittlere Empfindlichkeit und > 8 für resistente Organismen. Die Prozentangaben zu resistenten Organismen in Tabelle 1 folgen dieser Konvention.

Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann örtlich und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind - insbesondere für die adäquate Behandlung schwerer Infektionen -lokale Informationen über die Resistenzsituation wünschenswert. Sollte auf Grund der lokalen Prävalenz der Resistenz die Anwendung von Econazolnitrat zumindest bei einigen Infektionen bedenklich erscheinen, sollte eine Beratung durch Experten angestrebt werden.

Insbesondere bei schwerwiegenden Infektionen oder bei Therapieversagen ist eine mikrobiologische Diagnose mit dem Nachweis des Erregers und dessen Empfindlichkeit gegenüber Econazolnitrat anzustreben.

Tabelle 1: /«-Pütro-Empfindlichkeit pathogener Pilze gegen Econazol

	Anzahl Isolate	MHK- Spanne [pg/mll	MHK50 [pg/ml]	mhk90 [pg/ml]	Resistente Isolatea [%]	Referenzen
Pathogene Hefen
Candida albicans	73	0,03-15			b	Carrillo-Munoz u. Torres-Rodriguez, 1995
Candida albicans	215	1-16	4	4	3,25	Drago et al., 2000
Candida albicans	48	-	-	-	14,6	Carrillo-Munoz et al., 2001
Candida albicans	420	-	-	0,03	0	Richter et al., 2005
Candida parapsilosis	22	0,03-3,75			0	Carrillo-Munoz u. Torres-Rodriguez, 1995
Candida parapsilosis	4	2-4	-	-	0	Drago et al., 2000
Candida parapsilosis	30	-	-	4	0	Richter et al., 2005
Candida glabrata	16	0,03-10			b	Carrillo-Munoz u. Torres-Rodriguez, 1995
Candida glabrata	84	-	-	-	3,6	Arias et al., 1996
Candida glabrata	44					Drago et al., 2000
Candida glabrata	21	-	-	-	9,5	Carrillo-Munoz et al., 2001
Candida glabrata	112	-	-	0.5	0	Richter et al., 2005
Candida tropicalis	21	0,31-10			b	Carrillo-Munoz u. Torres-Rodriguez, 1995
Candida tropicalis	12	2-8	4	4	0	Drago et al., 2000
Candida tropicalis	8	-	-	4	0	Richter et al., 2005
Candida krusei	13	0,15-5			0	Carrillo-Munoz u. Torres-Rodriguez, 1995
Candida krusei	20	-	-	-	70	Carrillo-Munoz et al., 2001
Candida krusei	12	-	-	4	0	Richter et al., 2005
Trichosporon spp.	1	0,015	-	-	0	Richter et al., 2005

^a Resistenz definiert gemäß dem in der Literatur etablierten Konsensus von > 8 pg/ml ^b Die berichteten Daten erlauben keine Bestimmung des Prozentsatzes resistenter Isolate.

Die Empfindlichkeitsdaten in Tabelle 1 zeigen, dass Econazol das Wachstum vieler Candida spp. -Isolate hemmt. MHK₉₀-Werte von < 4 pg/ml wurden für Candida albicans, C. parapsilosis, C. glabrata, C. tropicalis und C. krusei berichtet. Unter den Candida spp. variierte die Spanne der MHK-Werte sowohl zwischen den Studien, als auch innerhalb einiger

Studien beträchtlich. Der niedrigste MHK-Wert aus einer Sammlung von 420 Candida-albicans-Isolaten betrug 0,03 pg/ml. MHK-Werte > 8 wurden für Candida albicans, C. glabrata und C. tropicalis ermittelt. Candida glabrata, C. tropicalis und C. krusei gelten im Vergleich zu anderen Candida-Spezies gegenüber Azolen als intrinsisch weniger empfindlich. Dennoch wurde für 112 C. glabrata-Isolate ein MHK₉₀-Wert von 0,5 pg/ml gemessen. Begrenzte Daten zu Trichosporon spp. zeigen eine /n-vitro-Wirksamkeit von Econazol.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption:

Econazol wird beim Menschen nach vaginaler oder topischer Verabreichung in nur geringem Maße resorbiert. Maximale Konzentrationen von Econazol und/oder seinen Metaboliten in Plasma oder Serum wurden 1-2 Tage nach Verabreichung beobachtet und erreichten etwa: 20-40 ng/ml bei der Creme, 15 ng/ml beim 50 mg Ovulum, 65 ng/ml beim 150 mg Ovulum, < 1 ng/ml bei einer 2%igen Haut-Creme aufgebracht auf intakter Haut, 20 ng/ml bei einer 2%igen Haut-Creme aufgebracht auf vorgeschädigter Haut. Der prozentuale Anteil des aufgebrachten Econazols der Creme, welcher absorbiert wurde, lag bei etwa 5-7%; beim 50-mg-oder 150-mg-Ovulum bei etwa 5%; bei der 2%igen Hautcreme, aufgebracht auf intakter Haut, bei 0,1%; bei der 2%igen Hautcreme, aufgebracht auf vorgeschädigter Haut, bei 3,7%.

Verteilung:

Econazol und/oder seine Metabolite sind systemisch zum größten Teil (> 98%) an SerumProteine gebunden.

Metabolisierung:

Econazol wird zum größten Teil durch Oxidation, Desaminierung und/oder O-Dealkylierung zu Metaboliten verstoffwechselt.

Elimination:

Die Metaboliten werden renal oder über die Fäzes ausgeschieden.

5.3    Präklinische Daten zur Sicherheit

Akute Toxizität

Studien zur akuten Toxizität wurden an verschiedenen Spezies durchgeführt (Maus, Ratte, Hund, Affe).

Die orale LD₅₀ an Maus bzw. Ratte betrug 520 mg/kg bzw. 920 mg/kg Körpergewicht. Zeichen der akuten Intoxikation waren ausgeprägte ZNS-Stimulierung und erhöhter Muskeltonus gefolgt von klonisch-tonischen Konvulsionen.

Bei Hund und Affe führten Dosen bis zu 2000 mg/kg ab 200 bzw. 300 mg zu Brechreiz und Durchfall. Die orale LD₅₀ war nicht zu bestimmen. Die Nekropsie ergab keine relevanten substanzbezogenen Ergebnisse.

Akzidentielle Einnahme speziell im Kindesalter führt möglicherweise zu Symptomen wie Übelkeit, Erbrechen und Durchfall.

Subchronische und chronische Toxizität

Studien zur subchronischen und chronischen Toxizität von Econazol(nitrat) nach oraler Gabe über 3 und 6 Monate wurden an Ratten und Hunden durchgeführt. Die Substanz wurde generell gut vertragen. Erst nach hoher Dosierung über lange Zeit (40 mg/kg am Hund) traten eine nachweisbare Funktionsbeeinträchtigung der Leber, Lebergewichtserhöhung sowie histologische Veränderungen und erniedrigte Plasmaprotein- und Albuminwerte auf.

Genotoxizität

Bisherige Untersuchungen mit Econazol zum Nachweis von Gen- und strukturellen Chromosomenmutationen verliefen negativ. Dagegen zeigten mehrere Untersuchungen an Pilz-und Säugerzellen, dass Econazol Mitosestörungen und damit zusammenhängend numerische Chromosomenmutationen (Aneuploidien) hervorrufen kann. Da hierfür jedoch auch negative

Befunde vorliegen, ist eine abschließende Beurteilung des Potentials von Econazol, Veränderungen der Chromosomenzahl in somatischen oder Keimzellen auszulösen, derzeit nicht möglich.

Kanzerogenität

Langzeituntersuchungen auf ein tumorerzeugendes Potential liegen nicht vor. Reproduktionstoxizität

Es wurde eine Reihe von tierexperimentellen Untersuchungen zur Fertilität, Reproduktion, Teratogenität, peri- und postnatalen Entwicklung an Kaninchen, Mäusen und Ratten durchgeführt. Abhängig von der Versuchsanordnung wurden Dosierungen bis zu 160 mg/kg Körpergewicht oral verabreicht. Es ergaben sich Hinweise auf Wehenhemmung, verlängerte Tragezeit und erhöhte Neugeborenensterblichkeit.

In keinem der Versuche gab es Hinweise auf Missbildungen oder Störungen der Organogenese. Bei Dosierungen ab 50 mg/kg Körpergewicht zeigte sich in den späten Phasen der fetalen Entwicklung eine Beeinträchtigung der Lebensfähigkeit. Diese Effekte waren bei den überlebenden Tieren vollständig reversibel.

Die Fertilität bei männlichen Tieren war auch bei 160 mg/kg Körpergewicht nicht beeinträchtigt. Bei den weiblichen Tieren wurde bei höheren Dosierungen ein verminderter prozentualer Anteil an trächtigen Tieren gesehen.

Econazol geht bei Ratten in die Milch über. Am Tier wurde ein Übergang in die Muttermilch mit einem Milch-Plasma-Verhältnis von 2,5-5,8 nachgewiesen. Entsprechende Untersuchungen beim Menschen liegen nicht vor.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Gemisch aus aus Guar (Ph. Eur.)

Johannisbrotkernmehl und Xanthangummi Hartfett

hochdisperses hydrophobes Siliciumdioxid hydriertes Pflanzenöl

Octadecylheptanoat-Octadecyloctanoat (7:3)

6.2    Inkompatibilitäten Nicht zutreffend.

6.3    Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre.

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30°C lagern.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses Blisterpackung mit 1 Vaginalzäpfchen

6.6    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7.    Inhaber der Zulassung

JANSSEN-CILAG GmbH 41457 Neuss

Telefon:    (02137) 955-955

Internet:    www.janssen-cilag.de

8.    Zulassungsnummer

3451.00.00

9.    Datum der Erteilung der Zulassung / Verlängerung der Zulassung

29.06.1983 / 25.11.2009

10.    Stand der Information

Dezember 2013

11.    Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig

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