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Ha-Tabletten N Gegen Schmerzen

Document: 08.08.2008   Fachinformation (deutsch) change

Status: FRE

TeAM-Meeting vom: 12.10.2007

Änderungsmeldung an BfArM:

im Markt ab:

Änderung: Indikation Mustertext, Logo, KSC

Vorgänger: Januar 2007

HA-Tabletten® N gegen Schmerzen

(CC-Neural®)

Tabletten

Fachinformation (SPC)


TeAM-Protokoll-Nr.: 252


Fachinformation



1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS


HA-Tabletten® N gegen Schmerzen 250 mg/200 mg/50 mg pro Tablette


Wirkstoffe: Acetylsalicylsäure (Ph. Eur.), Paracetamol und Coffein



2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG


1 Tablette enthält

Acetylsalicylsäure (Ph. Eur.) 250 mg

Paracetamol 200 mg

Coffein 50 mg


Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile: siehe Abschnitt 6.1.



3. DARREICHUNGSFORM


Tabletten zum Einnehmen



4. KLINISCHE ANGABEN


4.1 Anwendungsgebiete


Für Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren bei:

akuten leichten bis mäßig starken Schmerzen.


4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung


Soweit nicht anders verordnet, nehmen Erwachsene und Jugendliche über 12 Jahre
1 - 2 HA-Tabletten N gegen Schmerzen (entsprechend 250 - 500 mg Acetylsalicylsäure, 200 - 400 mg Paracetamol und 50 - 100 mg Coffein) ein, wenn erforderlich bis zu dreimal täglich (in der Regel im Abstand von 4 bis 8 Stunden).


Die Tageshöchstdosis beträgt für Erwachsene und Jugendliche über 12 Jahre dreimal 2 HA-Tabletten N gegen Schmerzen (entsprechend 1500 mg Acetylsalicylsäure, 1200 mg Paracetamol und 300 mg Coffein).


Um das Risiko einer Überdosierung zu verhindern, sollte sichergestellt werden, dass andere Arzneimittel, die gleichzeitig angewendet werden, kein Paracetamol enthalten.


Die Tabletten sind in etwas Flüssigkeit gelöst oder unzerkaut mit reichlich Flüssigkeit einzunehmen. Schmerzmittel sollen ohne ärztlichen oder zahnärztlichen Rat nicht länger als 3 - 4 Tage und nicht in höherer Dosierung angewendet werden.


4.3 Gegenanzeigen


HA-Tabletten N gegen Schmerzen dürfen nicht angewendet werden


bei bekannter Überempfindlichkeit gegen Acetylsalicylsäure, Salicylate oder andere NSAIDs, Paracetamol oder einen der sonstigen Bestandteile von HA-Tabletten N gegen Schmerzen

bei Magen- und Darm-Ulcera

bei schweren Leberfunktionsstörungen

bei schweren Nierenfunktionsstörungen

bei schwerer, unkontrollierter Herzinsuffizienz

bei hämorrhagischer Diathese

bei gleichzeitiger Behandlung mit 15 mg oder mehr Methotrexat pro Woche

in den letzten drei Monaten der Schwangerschaft

bei Kindern und Jugendlichen unter 12 Jahren.


Das Arzneimittel darf nur nach Rücksprache mit dem Arzt verwendet werden



4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung


Acetylsalicylsäure vermindert in niedriger Dosierung die Harnsäureausscheidung. Bei vorbelasteten Patienten kann dies unter Umständen einen Gichtanfall auslösen.


Die gewohnheitsmäßige Einnahme von Schmerzmitteln kann zur dauerhaften Nierenschädigung mit dem Risiko eines Nierenversagens (Analgetika-Nephropathie) führen.


Bei längerem hoch dosiertem, nicht bestimmungsgemäßem Gebrauch von Schmerzmitteln können Kopfschmerzen auftreten, die nicht durch erhöhte Dosen des Arzneimittels behandelt werden dürfen.


Bei abruptem Absetzen nach längerem hoch dosiertem, nicht bestimmungsgemäßem Gebrauch von Schmerzmitteln können Kopfschmerzen sowie Müdigkeit, Muskelschmerzen, Nervosität und vegetative Symptome auftreten. Diese Absetzsymptomatik klingt innerhalb weniger Tage ab. Bis dahin soll die Wiedereinnahme von Schmerzmitteln unterbleiben und die erneute Einnahme nicht ohne ärztlichen Rat erfolgen.


HA-Tabletten N gegen Schmerzen können die Anzeichen einer Infektion überdecken.


HA-Tabletten N gegen Schmerzen sollen wegen des Anteils an Acetylsalicylsäure bei Kindern und Jugendlichen mit fieberhaften Erkrankungen, nur auf ärztliche Anweisung und nur dann angewendet werden, wenn andere Maßnahmen nicht wirken. Sollte es bei diesen Erkrankungen zu lang anhaltendem Erbrechen, Kopfschmerzen oder Bewusstseinsbeeinträchtigungen kommen, so kann dies ein Zeichen des Reye-Syndroms sein, einer sehr seltenen, aber u. U. lebensbedrohlichen Krankheit, die unbedingt sofortiger ärztlicher Behandlung bedarf.


Ohne ärztliche Verordnung soll das Arzneimittel nur kurzfristig zur Behebung akuter Schmerzen eingenommen werden, denn aufgrund der derzeitigen Datenlage kann nicht ausgeschlossen werden, dass die kombinierte Langzeitanwendung der Wirkstoffe Paracetamol und Acetylsalicylsäure in diesem Arzneimittel zu einer höheren Nierentoxizität führen könnte als die Anwendung der Einzelsubstanzen.


Durch die fiebersenkende Wirkung kann eine Besserung der Erkrankung vorgetäuscht werden. Personen, die durch Krankheit oder berufliche Exposition oder aufgrund familiärer Disposition eine Schädigung der Niere erlitten haben, insbesondere auch bei wiederholtem Auftreten von Infektionen und Entzündungen der Niere und der ableitenden Harnwege, sollten dieses Arzneimittel nicht oder nur in Einzelfällen einnehmen. Die häufigere Einnahme sollte ebenfalls vermieden werden bei Diabetes mellitus, Alkoholismus, Rheumatherapie, Dehydratation (z. B. nach Durchfällen, hohen Außentemperaturen, exzessiver körperlicher Belastung mit starkem Schwitzen), chronisch zu niedrigem Blutdruck, Traumen (siehe 4.3).


Bei Patienten, die in der Vergangenheit bereits unter Magen- und Darm-Ulzerationen gelitten haben, und bei Patienten mit Magen-Darm-Beschwerden sowie bei Patienten mit eingeschränkter Leber- und Nierenfunktion oder Herzinsuffizienz ist eine besonders sorgfältige Überwachung der Behandlung erforderlich.


Der Einsatz des Arzneimittels darf bei Patienten, die überempfindlich oder mit asthmaähnlichen Zuständen auf Salicylate oder verwandte Stoffe reagieren, nur unter bestimmten Vorsichtsmaßnahmen erfolgen (Notfallbereitschaft). Patienten mit Asthma oder Nasenschleimhautschwellung (sog. Nasenpolypen) reagieren häufiger als andere Kranke auf nichtsteroidale Antirheumatika mit Asthmaanfällen, örtlicher Haut- oder Schleimhautschwellung. Entsprechendes gilt generell für Allergiker.


Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten HA-Tabletten N gegen Schmerzen nicht einnehmen.


4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen


Der Acetylsalicylsäure-Anteil kann die Wirkungen und Nebenwirkungen folgender Wirkstoffe verstärken



Der Acetylsalicylsäure-Anteil kann die Wirkungen folgender Wirkstoffe abschwächen




Durch die gleichzeitige Anwendung von Leberenzym-Induktoren, wie z. B. Barbiturate, Antiepileptika und Rifampicin, können auch durch sonst unschädliche Dosen von Paracetamol Leberschäden hervorgerufen werden; Gleiches gilt bei Alkoholmissbrauch.


Bei gleichzeitiger Anwendung von Mitteln, die zu einer Verlangsamung der Magenentleerung führen, wie z. B. Propanthelin, können Aufnahme und Wirkungseintritt von Paracetamol verzögert werden.


Bei gleichzeitiger Anwendung von Prokinetika, wie z.B. Metoclopramid, können Aufnahme und Wirkungseintritt von Paracetamol beschleunigt werden.


Bei gleichzeitiger Gabe von Paracetamol und Chloramphenicol kann die Ausscheidung von Chloramphenicol deutlich verlangsamt und damit das Risiko schädlicher Wirkungen erhöht sein.


Bei gleichzeitiger Anwendung von Paracetamol und Zidovudin wird die Neigung zur Neutropenie verstärkt. Dieses Arzneimittel soll daher nur nach ärztlichem Anraten gleichzeitig mit Zidovudin angewendet werden.


Weitere bekannte Effekte



Die Einnahme von Paracetamol kann die Harnsäurebestimmung mittels Phosphorwolframsäure sowie die Blutzuckerbestimmung mittels Glucose-Oxidase-Peroxidase beeinflussen.



Coffein wirkt antagonistisch gegenüber den sedativen Wirkungen zahlreicher Substanzen, wie z. B. Barbituraten, Antihistaminika etc. Coffein wirkt synergistisch gegenüber den tachykarden Wirkungen von z. B. Sympathomimetika, Thyroxin etc. Bei Substanzen mit breitem Wirkungsspektrum können die Wechselwirkungen im Einzelnen unterschiedlich und nicht voraussehbar sein (z. B. Benzodiazepine). Orale Kontrazeptiva, Cimetidin und Disulfiram vermindern den Coffein-Abbau in der Leber. Barbiturate und Rauchen beschleunigen ihn. Die Ausscheidung von Theophyllin wird durch Coffein herabgesetzt. Coffein erhöht das Abhängigkeitspotenzial von Substanzen vom Typ des Ephedrin.


Die gleichzeitige Verabreichung von Gyrasehemmstoffen des Chinoloncarbonsäure-Typs kann die Elimination von Coffein und seinem Abbauprodukt Paraxanthin verzögern.


Es gibt keine Evidenz, dass ein mögliches Abhängigkeitspotenzial von Analgetika wie Acetylsalicylsäure oder Paracetamol durch Coffein erhöht wird. Auch wenn es aufgrund theoretischer Überlegungen angenommen werden kann, wird aufgrund des derzeitigen Erkenntnismaterials ein eigenständiges Missbrauchpotenzial von Coffein in Kombination mit Acetylsalicylsäure oder Paracetamol nicht belegt.


Die Langzeitanwendung der fixen Kombination kann bei gleichzeitiger Exposition mit nephrotoxischen Substanzen, vorbestehender Nierenschädigung, genetischer Disposition oder Syndromen, die zu einer Nierenschädigung disponieren, zu einem erhöhten Erkrankungsrisiko für eine Analgetika-Nephropathie führen.


4.6 Schwangerschaft und Stillzeit


Schwangerschaft:

Eine Hemmung der Prostaglandinsynthese kann die Schwangerschaft und/oder die embryonale/fetale Entwicklung ungünstig beeinflussen.

Daten aus epidemiologischen Studien geben Anlass zu Bedenken bezüglich eines erhöhten Risikos für Fehlgeburten und Missbildungen nach der Anwendung von Prostaglandinsynthesehemmern in der frühen Phase der Schwangerschaft.

Es wird angenommen, dass das Risiko mit zunehmender Dosis und Behandlungsdauer ansteigt. In tierexperimentellen Untersuchungen wurden reproduktionstoxische Effekte beobachtet (siehe 5.3).


Während des ersten und zweiten Trimesters der Schwangerschaft dürfen HA-Tabletten N gegen Schmerzen wegen des Acetylsalicylsäure-Anteils nicht gegeben werden, außer dies ist eindeutig notwendig. Wenn Acetylsalicylsäure von einer Frau, die versucht, schwanger zu werden, angewendet wird oder wenn Acetylsalicylsäure während des ersten und zweiten Trimesters der Schwangerschaft angewendet wird, sollte die Dosis so niedrig wie möglich und die Dauer der Anwendung so kurz wie möglich gehalten werden.


Während des dritten Trimesters der Schwangerschaft können alle Prostaglandinsynthese-Hemmstoffe zu folgenden Komplikationen führen



Folglich ist Acetylsalicylsäure während des dritten Trimesters der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe 4.3).


Die längerfristige Einnahme größerer Coffeinmengen kann zum spontanen Abort oder zur Frühgeburt führen.


Stillzeit:

Acetylsalicylsäure, Paracetamol und Coffein gehen in die Muttermilch über. Während der Stillzeit kann das Befinden und Verhalten des Säuglings durch mit der Muttermilch aufgenommenes Coffein beeinträchtigt werden. Nachteilige Folgen für den Säugling durch Paracetamol und Acetylsalicylsäure sind bisher nicht bekannt geworden. Bei kurzfristiger Anwendung der empfohlenen Dosis wird eine Unterbrechung des Stillens in der Regel nicht erforderlich sein. Bei längerer Anwendung bzw. Einnahme höherer Dosen sollte abgestillt werden.


4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen


Es sind keine besonderen Vorsichtsmaßnahmen erforderlich.


4.8 Nebenwirkungen


Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:


Sehr häufig ( 1/10)

Häufig ( 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich ( 1/1.000 bis < 1/100)

Selten ( 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)


In placebokontrollierten Studien mit 1.143 Patienten, die eine fixe Kombination aus ASS, Paracetamol und Coffein erhielten, wurden folgende Nebenwirkungen berichtet:


Psyche

Häufig: Nervosität

Selten: Agitation


Nervensystem

Häufig: Schwindel

Selten: Tremor


Ohren

Selten: Vertigo


Herz

Gelegentlich: Palpitationen

Selten: Tachykardie


Gastrointestinaltrakt

Häufig: Bauchschmerzen, Dyspepsie, Übelkeit

Gelegentlich: Erbrechen

Selten: Durchfall, Ösophagitis


Haut

Selten: Hyperhidrose


Allgemein

Selten: Erschöpfung



Weitere Nebenwirkungen bzw. häufiger als oben angegeben auftretende Nebenwirkungen der einzelnen Wirkstoffe von HA-Tabletten N gegen Schmerzen werden im Folgenden benannt.



Acetylsalicylsäure:


Die Aufzählung der folgenden unerwünschten Wirkungen umfasst alle bekannt gewordenen Nebenwirkungen unter der Behandlung mit Acetylsalicylsäure, auch solche unter hochdosierter Langzeittherapie bei Rheumapatienten. Magen-Darm-Beschwerden sind wahrscheinlicher, wenn höhere Dosen genommen werden.


Blut- und lymphatisches System

Häufigkeit nicht bekannt: Blutungen wie z. B. Nasenbluten, Zahnfleischbluten oder Hautblutungen mit einer möglichen Verlängerung der Blutungszeit. Diese Wirkung kann über 4 - 8 Tage nach der Einnahme anhalten.


Immunsystem

Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen (Hautreaktionen)

Selten: Überempfindlichkeitsreaktionen wie Dyspnoe, Hypotension, anaphylaktischer Schock, angioneurotisches Ödem,

schwere Hautreaktionen (einschließlich Erythema multiforme)


Endokrines System

Sehr selten: Hypoglykämie


Nervensystem

Häufigkeit nicht bekannt: Kopfschmerzen, Somnolenz und geistige Verwirrung können Anzeichen einer Überdosierung sein.


Augen

Häufigkeit nicht bekannt: Sehstörungen


Ohren

Häufigkeit nicht bekannt: gestörtes Hörvermögen, Tinnitus


Gastrointestinaltrakt

Häufig: Bauchschmerzen, gastrointestinale Beschwerden wie Magenschmerzen, Mikroblutungen, Sodbrennen, Übelkeit und Erbrechen

Selten: gastrointestinale Ulzerationen und Blutungen, die sehr selten zu einer Eisenmangelanämie führen können.

Sehr selten: gastrointestinale Perforation

Gelegentlich: Durchfall

Häufigkeit nicht bekannt: erosive Gastritis


Leber

Sehr selten: Transaminasenerhöhung, Leberfunktionsstörungen


Niere

Sehr selten: Nierenfunktionsstörungen



Paracetamol:


Blut- und lymphatisches System

Sehr selten: Blutbildveränderungen einschließlich Thrombozytopenie, Leukopenie, Panzytopenie, Agranulozytose


Immunsytem

Sehr selten: Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich Erythem, Urticaria, Übelkeit, angioneurotisches Ödem, Schwitzen, Dyspnoe, Hypotonie und anaphylaktischer Schock; Bronchospasmus bei Patienten, die allergisch auf NSAIDs reagieren


Leber

Selten: Transaminasenerhöhung


Haut

Selten: Hautrötungen


In Einzelfällen ist im zeitlichen Zusammenhang mit der systemischen Anwendung von nichtsteroidalen Antiphlogistika eine Verschlechterung infektionsbedingter Entzündungen (z. B. Entwicklung einer nekrotisierenden Fasciitis) beschrieben worden. Dies steht möglicherweise im Zusammenhang mit dem entzündungshemmenden Wirkmechanismus der nichtsteroidalen Antiphlogistika. Wenn während der Anwendung von HA-Tabletten N gegen Schmerzen Zeichen einer Infektion neu auftreten oder sich verschlimmern, wird dem Patienten daher empfohlen, unverzüglich den Arzt aufzusuchen. Es ist zu prüfen, ob die Indikation für eine antiinfektiöse/antibiotische Therapie vorliegt.


Es liegen keine Erkenntnisse vor, dass bei bestimmungsgemäßem Gebrauch durch die fixe Kombination Umfang und Art der Nebenwirkungen der Einzelsubstanzen verstärkt oder im Spektrum erweitert werden.


Der Coffeinanteil in HA-Tabletten N gegen Schmerzen kann zu Schlaflosigkeit, innerer Unruhe, Tremor, Pulsbeschleunigung und Magenbeschwerden führen.


4.9 Überdosierung


Ein erhöhtes Vergiftungsrisiko, bis hin zu tödlichem Ausgang, besteht für ältere Patienten, Kinder, Patienten mit Lebererkrankungen, chronischem Alkoholkonsum oder chronischer Fehlernährung sowie Patienten, die gleichzeitig enzym-induzierende Arzneimittel einnehmen.


Die Symptome und die Therapie einer Überdosierung von Acetylsalicylsäure und Paracetamol setzen sich aus den einzelnen Symptomen und Therapiemöglichkeiten der Intoxikation mit den Einzelstoffen zusammen.


Die Einnahme überhöhter Dosen von Paracetamol kann zu Intoxikationserscheinungen mit einer Latenz von 24 - 48 Stunden führen. Es können sich Leberfunktionsstörungen durch Leberzellnekrosen bis hin zum Leberkoma - auch mit tödlichem Ausgang - entwickeln. Unabhängig davon sind auch Nierenschädigungen durch Nekrosen der Tubuli beschrieben worden.


Als Symptome einer Paracetamolintoxikation können in der


1. Phase (1. Tag):

Übelkeit, Erbrechen, Schwitzen, Somnolenz und allgemeines Krankheitsgefühl auftreten.


2. Phase (2. Tag):

Besserung des subjektiven Befindens, jedoch leichte Leibschmerzen, Lebervergrößerung, Transaminasen- und Bilirubinanstieg, verlängerte Thromboplastinzeit, Rückgang der Urinausscheidung.


3. Phase (3. Tag):

Hohe Transaminasewerte, Ikterus, Gerinnungsstörungen, Hypoglykämie, Übergang in Leberkoma.


Symptome der akuten Acetylsalicylsäure-Intoxikation:


Plasmakonzentration ab 300 - 350 µg Salicylsäure/ml können toxische Symptome, Konzentration ab etwa (400-) 500 µg/ml komatös - letale Zustände bewirken.

Neben Störungen des Säure-Basen-Gleichgewichtes, des Elektrolythaushaltes (z. B. Hypokaliämie), Hypoglykämie, Hautausschlägen sowie gastrointestinalen Blutungen werden Hyperventilation, Ohrensausen, Übelkeit, Erbrechen, Beeinträchtigung von Sehen und Hören, Kopfschmerzen, Schwindel, Verwirrtheitszustände beobachtet. Bei schweren Vergiftungen können Delirien, Tremor, Konvulsionen, Atemnot, Schweißausbrüche, Exsikkose, Hyperthermie und Koma auftreten.


Unterschieden werden davon die chronischen Überdosierungen von Acetylsalicylsäure mit überwiegend zentralnervösen Störungen ("Salicylismus"; siehe 4.8).


Zu Störungen des Säure-Basen-Haushaltes sowie zur Natrium- und Wasserretention kann es bei Anwendung hoher Dosen und bei entsprechender Disposition kommen.


Üblicherweise sind Tremor und Ruhelosigkeit frühe Symptome einer Coffeinvergiftung. Vergiftungssymptome durch Coffein (Übelkeit, Erbrechen, Hypokaliämie, Hyperglykämie, zentralnervöse Symptome, Herz-Kreislauf-Reaktionen bis hin zu Myokardschäden) können zusätzlich auftreten bei Aufnahme großer Mengen in kurzer Zeit.


Therapie:


Die Therapiemöglichkeiten zur Behandlung der Intoxikationssymptome entsprechen den üblichen Maßnahmen zur Verminderung der Resorption der Wirkstoffe (Magenspülung und Gabe von Medizinischer Kohle), Kontrolle des Wasser- und Elektrolythaushaltes sowie der gestörten Temperaturregulation und Atmung. Forcierte Diurese unterstützt die Salicylatausscheidung nicht und kann Lungenödeme hervorrufen. Sie sollte daher nicht angewendet werden. Infusionen mit Natriumbicarbonat und Kaliumchlorid können gegeben werden.


Bereits bei Verdacht auf Intoxikationen mit HA-Tabletten N gegen Schmerzen ist aufgrund des Paracetamolanteils nach einer Magenspülung innerhalb der ersten 6 Stunden und der Bestimmung der Plasmakonzentration von Paracetamol die intravenöse Gabe von SH-Gruppen-Donatoren wie z. B. N-Acetyl-Cystein in den ersten 8 Stunden sinnvoll. Die Erhebung serieller Plasmakonzentrationen von Paracetamol sowie Leberfunktionstests werden empfohlen.


Durch Dialyse kann die Plasmakonzentration von ASS und Paracetamol abgesenkt werden.


Die weiteren Therapiemöglichkeiten zur Behandlung einer Intoxikation mit Paracetamol richten sich nach Ausmaß, Stadium und klinischen Symptomen entsprechend den üblichen Maßnahmen in der Intensivmedizin.


Zentralnervöse Symptome und Krampfanfälle bei Überdosierung von Coffein können mit Benzodiazepinen, eine supraventrikuläre Tachykardie mit ß-Adrenozeptor-Antagonisten (Betarezeptoren-Blockern) behandelt werden.



5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN


5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften


Pharmakotherapeutische Gruppe: Analgetisches Kombinationspräparat

ATC-Code: N02BA51


Paracetamol ist eine analgetische, antipyretische, jedoch sehr schwach antiphlogistisch wirkende Substanz. Der Wirkungsmechanismus ist nicht eindeutig geklärt. Nachgewiesen ist, dass durch Paracetamol eine deutlich stärkere Hemmung der zerebralen als der peripheren Prostaglandinsynthese bewirkt wird. Ferner kommt es zu einer Hemmung des Effektes endogener Pyrogene auf das hypothalamische Temperaturregulationszentrum als wahrscheinliches Korrelat zur antipyretischen Wirkung.


Acetylsalicylsäure gehört als Vertreter der Gruppe der Salicylate zur Arzneistoffgruppe der sauren nichtsteroidalen Analgetika/Antiphlogistika. Acetylsalicylsäure ist als Ester der Salicylsäure eine Substanz mit analgetischen, antipyretischen und antiphlogistischen Wirkeigenschaften. Als Wirkprinzip wird die Hemmung der Cyclooxygenase und damit die Hemmung der Bildung der Prostanoide Prostaglandin E2, Prostaglandin I2 und Thromboxan A2 beschrieben. Acetylsalicylsäure besitzt eine ausgeprägte, irreversible thrombozytenaggregationshemmende Wirkung.


Coffein ist ein Xanthinderivat, das nach therapeutischen Dosen vorwiegend als Antagonist an Adenosinrezeptoren wirkt. Dadurch wird die hemmende Wirkung des Adenosins auf das ZNS vermindert. Es hebt kurzfristig Ermüdungserscheinungen beim Menschen auf und fördert die psychische Leistungsbereitschaft und -fähigkeit.


Acetylsalicylsäure und Paracetamol besitzen verschiedene sich ergänzende Wirkungsmechanismen und eine in etwa gleiche Wirkdauer. In verschiedenen Tierversuchen ist eine additive Wirkung für Analgesie und bei Hyperthermie belegt. In einer human pharmakologischen Untersuchung konnte experimentell eine additive analgetische Wirkung bestimmt werden. Die relative analgetische Wirkungsstärke der Kombination von Acetylsalicylsäure, Paracetamol und Coffein wird in verschiedenen Studien zwischen 1,3 und 1,7 gegenüber der gleichen Menge ASS/Paracetamol (je 1) angegeben und führt zu einer entsprechenden Einsparung analgetischer Substanz. Die Zeit bis zum Eintritt der analgetischen Wirkung des Paracetamols wird durch Coffein in verschiedenen Studien um 19 - 45 % (Mittelwerte der Studien) verkürzt. Die Zeit bis zum Erreichen der maximalen analgetischen Wirkung der Acetylsalicylsäure wird durch Coffein im Verhältnis auf die Hälfte gekürzt.


5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften


Die Plasmaeiweißbindung beim Menschen ist konzentrationsabhängig; Werte von 66 % bis 98 % (Salicylsäure) wurden gefunden. Im Liquor und in der Synovialflüssigkeit ist Salicylsäure nach Einnahme von Acetylsalicylsäure nachweisbar. Die absolute Bioverfügbarkeit von analgetisch/antipyretischen Dosen nach oraler Applikation beträgt 60 - 70 %.


Paracetamol wird beim Menschen nach oraler Gabe rasch (0,5 - 1,5 Stunden bis zum Erreichen maximaler Serumkonzentrationen) und vollständig resorbiert.


Die Plasmaproteinbindung ist gering, kann aber bei Überdosierung ansteigen, kaum jedoch über 50 %. Die enzymatische Umformung erfolgt überwiegend in der Leber, in erster Linie durch direkte Konjugation mit Glukuron- und Schwefelsäure (55 % bzw. 35 %). In kleinen Mengen entstehen die toxischen Metaboliten p-Aminophenol und durch N-Hydroxilierung N-Acetyl-p-benzochinonimin, die durch Glutathion und Cystein gebunden werden.

Die Metaboliten werden renal ausgeschieden. Die Plasmahalbwertszeit beträgt 1,5 - 2,5 Stunden, vollständige Ausscheidung erfolgt binnen 24 Stunden. Das Maximum der Wirkung und die durchschnittliche Wirkdauer (4 - 6 Stunden) korrelieren in etwa mit der Plasmakonzentration.


Acetylsalicylsäure wird vor, während und nach der Resorption in ihren aktiven Hauptmetaboliten Salicylsäure umgewandelt. Salicylsäure und ihre Metaboliten werden überwiegend über die Niere ausgeschieden. Hauptmetaboliten sind das Glycinkonjugat der Salicylsäure (Salicylursäure) das Ether- und das Esterglukuronid der Salicylsäure (Salicylphenolglukuronid und Salicylacetylglukuronid) sowie die durch Oxidation von Salicylsäure entstehende Gentisinsäure und deren Glycinkonjugat.


Der Acetylrest der Acetylsalicylsäure wird teilweise bereits während der Passage durch die Mukosa des Gastrointestinaltraktes hydrolytisch abgespalten. Maximale Plasmaspiegel werden nach 0,3 - 2 Stunden (Gesamtsalicylat) erreicht. Die Eliminationskinetik von Salicylsäure ist in starkem Maße von der Dosis abhängig, da die Metabolisierung von Salicylsäure kapazitätslimitiert ist (fluktuelle Eliminationshalbwertszeit zwischen 2 und 30 Stunden).


Coffein zeigt eine Resorptionshalbwertszeit von 2 - 13 min und wird nach oraler Gabe rasch und nahezu vollständig resorbiert. Nach Einnahme einer Dosis von 5 mg/kg wurde die Cmax innerhalb von 30 - 40 min erreicht, sie lag bei 9 - 10 µg/ml. Oral verabreichtes Coffein ist praktisch vollständig bioverfügbar. Die Plasmaproteinbindung schwankt zwischen 30 - 40 %, und das Verteilungsvolumen beträgt 0,52 - 1,06 l/kg. Coffein verteilt sich in alle Kompartimente, passiert rasch die Blut-Hirn-Schranke sowie die Plazentaschranke und tritt auch in die Muttermilch über.


Die Plasmahalbwertszeit für Coffein liegt zwischen 4,1 und 5,7 h, sie zeigt jedoch starke inter- und intraindividuelle Schwankungen. Es wurden auch Werte von 9 - 10 h gemessen. Coffein und seine Metaboliten werden überwiegend renal eliminiert. Im 48-h-Sammelharn fanden sich bis zu 86 % der applizierten Dosis, von denen nur maximal 1,8 % unverändertes Coffein waren. 1-Methylharnsäure (12 - 38 %), 1-Methylxanthin (8 - 19 %) und 5-Acetylamino-6-amino-3-methyl-uracil (15 %) sind die Hauptmetaboliten. Die Faeces enthielten nur 2 - 5 % der Dosis. Als Hauptmetabolit trat die 1,7-Dimethylharnsäure auf, die 44 % der Gesamtmenge ausmachte.


Acetylsalicylsäure und Paracetamol zeigen vergleichbare Resorptionsgeschwindigkeiten und Zeitpunkte maximaler Plasmakonzentrationen, sich nicht behindernde Biotransformationsschritte und keine gegenseitige Behinderung bei der renalen Elimination.

Eine relevante gegenseitige Beeinflussung der drei Kombinationspartner in Bezug auf die pharmakokinetischen Kenndaten ist nach bisheriger Beobachtung nicht gegeben.


Bioverfügbarkeit:

Eine im Jahr 1994 durchgeführte Bioverfügbarkeitsuntersuchung an 18 Probanden ergab im Vergleich zum Referenzpräparat hinsichtlich Acetylsalicylsäure und ihrer Stoffwechselprodukte:


Acetylsalicylsäure

Testpräparat

Referenzpräparat

maximale Plasmakonzentration (Cmax)/[µg/ml]

3,89 1,10

4,07 1,26

Zeitpunkt der maximalen Plasma­konzentration ( )/[h]:

0,55 0,29

0,46 0,14

Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC)/[µg/ml h]

2,92 0,62

3,00 0,49

Angaben der Werte als Mittelwert mit Standardabweichung

Siehe Abbildung 1


Abb. 1:

Mittlere Plasmaspiegelverläufe der Acetylsalicylsäure in einem Konzentrations-Zeit-Diagramm.


Salicylsäure

Testpräparat

Referenzpräparat

maximale Plasmakonzentration (Cmax)/[µg/ml]

15,90 2,21

15,91 1,89

Zeitpunkt der maximalen Plasma­konzentration ( )/[h]:

1,18 0,42

1,10 0,36

Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC)/[µg/ml h]

61,12 8,86

59,69 8,60

Angaben der Werte als Mittelwert mit Standardabweichung

Siehe Abbildung 2


Abb. 2:

Mittlere Plasmaspiegelverläufe der Salicylsäure in einem Konzentrations-Zeit-Diagramm.


5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit


Akute Toxizität

Eine akute Vergiftung mit tödlichem Ausgang kann beim erwachsenen Menschen ab einer einmaligen Dosis von 10 g, bei Kindern ab 3 g Acetylsalicylsäure eintreten. Der Tod tritt in der Regel durch Versagen der Atemfunktion ein (siehe 4.9).


Die orale Aufnahme von mehr als 6 g Paracetamol mit Plasmakonzentrationen von 200 - 300 µg/ml nach 4 h, 100 - 150 µg/ml nach 8 h, 50 - 80 µg/ml nach 12 h und 30 - 45 µg/ml nach 15 h kann beim Menschen zu Leberzellschäden mit tödlichem Verlauf im Coma hepaticum führen. Die Hepatotoxizität von Paracetamol steht in direkter Abhängigkeit zur Plasmakonzentration. Enzyminduktoren und Alkohol können auch bei sonst nicht toxischen Dosen von Paracetamol Leberschäden auslösen.


Vergiftungssymptome können ab 1 g Coffein auftreten, wenn es in kurzer Zeit aufgenommen wird.


Die akute Toxizität der Kombination der Einzelsubstanzen wurde im Tierexperiment überprüft.


Chronische Toxizität/Subchronische Toxizität

Im Tierversuch zur subchronischen und chronischen Toxizität von Paracetamol an Ratte und Maus traten Läsionen im Magen-Darm-Trakt, Blutbildveränderungen, Degeneration des Leber- und Nierenparenchyms bis hin zu Nekrosen auf. Die Ursachen dieser Veränderungen sind einerseits auf den Wirkungsmechanismus (s. o.) und andererseits auf den Metabolismus von Paracetamol zurückzuführen. Die Metaboliten, denen die toxischen Wirkungen zugeschrieben werden, und die entsprechenden Organveränderungen sind auch beim Menschen nachgewiesen. Daher sollte Paracetamol nicht über längere Zeit und in höheren Dosen eingenommen werden. Fälle reversibler, chronischer aggressiver Hepatitis sind bereits bei oralen Tagesdosen von 3,9 und 2,9 g und einer Anwendungsdauer von einem Jahr beschrieben. Orale Tagesdosen mit deutlich leberschädigender Wirkung liegen bei Nichtalkoholikern im Bereich von 5,8 g, wobei Intoxikationssymptome bereits 3 Wochen nach Einnahme auftreten können.


Acetylsalicylsäure und der Metabolit Salicylsäure wirken aufgrund ihres Wirkungsmechanismus auch lokal gewebsschädigend und schleimhautreizend. Schon bei therapeutischer Dosierung können Ulcera und Blutungen im Magen-Darm-Trakt entstehen. Bei chronischer Anwendung kann es daher zur Anämie (Eisenmangelanämie) kommen. Liegen Ulcera im Magen-Darm-Trakt vor, besteht wegen der durch Acetylsalicylsäure verringerten Gerinnungsfähigkeit des Blutes die Gefahr bedrohlicher Blutungen. Außer diesen unerwünschten Wirkungen zeigten sich in Tierstudien nach akutem und chronischem Einsatz von Acetylsalicylsäure in hohen Dosen Nierenschäden.


Im Tierexperiment ruft Coffein bei längerfristiger Gabe in hohen, therapeutisch nicht relevanten Dosen Geschwüre im Gastrointestinaltrakt, Leber- und Nierenschäden hervor.


Aufgrund tierexperimenteller Ergebnisse kann eine Verstärkung der gastrointestinalen Reizwirkung der Kombination gegenüber den Einzelsubstanzen nicht ausgeschlossen werden.


Es liegen Untersuchungen mit der Kombination von Paracetamol plus Coffein an Ratte und Maus vor, die widersprüchliche Befunde zur möglichen Erhöhung des Risikos der Hepatotoxizität der Kombination aufzeigen. Weiterhin gibt es Hinweise aus Tierexperimenten, dass das hepatotoxische Potenzial von Paracetamol durch Kombination mit ASS abgeschwächt wird. Die Relevanz dieser Befunde für den Menschen kann z. Zt. nicht abgeklärt werden.

In einer 6-Monatsstudie mit der Kombination Acetylsalicylsäure - Paracetamol - Coffein an der Ratte traten keine unerwarteten toxischen Effekte auf. Ob ein erhöhtes Risiko der Ausbildung einer Analgetikanephropathie besteht, ist bisher nicht untersucht.


Mutagenes und Tumor erzeugendes Potenzial

Acetylsalicylsäure wurde ausführlich in vitro und in vivo bezüglich mutagener Wirkungen untersucht. Die Gesamtheit der Befunde ergibt keine relevanten Verdachtsmomente für eine mutagene Wirkung.


Umfangreiche Untersuchungen ergaben keine Evidenz für ein relevantes genotoxisches Risiko von Paracetamol im therapeutischen, d. h. nichttoxischen Dosisbereich.


Coffein besitzt, wie andere Methylxanthine auch, in vitro ein Chromosomen brechendes Potenzial. Die Gesamtheit der wissenschaftlichen Untersuchungen zum Metabolismus und zur Mutagenität von Coffein deutet darauf hin, dass in vivo keine mutagenen Wirkungen zu erwarten sind.


Aus Langzeitstudien an Mäusen und Ratten ergaben sich keine Hinweise auf eine kanzerogene Wirkung von Paracetamol, Acetylsalicylsäure und Coffein.


Langzeituntersuchungen mit der Kombination der drei Stoffe wurden nicht durchgeführt.


Reproduktionstoxizität

Paracetamol, Acetylsalicylsäure und Coffein passieren die Plazenta.


Aus Tierstudien und den bisherigen Erfahrungen an Menschen ergeben sich keine Hinweise auf eine Fruchtschädigung durch Paracetamol.


Salicylate haben in Tierversuchen an mehreren Tierspezies teratogene Wirkungen gezeigt. Implantationsstörungen, embryo- und fetotoxische Wirkungen sowie Störungen der Lernfähigkeit bei den Nachkommen nach pränataler Exposition sind beschrieben worden.


Bei sehr hohen Coffein-Dosen (über 100 mg/kg KG) wurden bei Ratten embryo- und fetotoxische, aber keine teratogenen Wirkungen beobachtet.


Zu Erfahrungen am Menschen und Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit s. 4.3 und 4.6.



6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN


6.1 Liste der sonstigen Bestandteile


Lactose-Monohydrat, Stearinsäure, Maisstärke


6.2 Inkompatibilitäten


Nicht zutreffend.


6.3 Dauer der Haltbarkeit


3 Jahre


Dieses Arzneimittel soll nach Ablauf des Verfallsdatums nicht mehr angewendet werden.


6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung


Nicht über 30 ºC lagern.


6.5 Art und Inhalt des Behältnisses


Originalpackung mit 20 Tabletten (N2)


6.6 Vorsichtsmaßnahmen für die Entsorgung


Keine besonderen Anforderungen.



7. INHABER DER ZULASSUNG


Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG

Vertriebslinie Thomae

Binger Str. 173

55216 Ingelheim am Rhein

Telefon: 0 800/77 90 900

Telefax: 0 61 32/72 99 99



8. ZULASSUNGSNUMMER


39375.00.00



9. DATUM DER VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG


08.02.2007



10. STAND DER INFORMATION


März 2008



11. VERKAUFSABGRENZUNG


Apothekenpflichtig