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• 01.08.2016   Fachinformation (deutsch)

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ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Haemoctin SDH 250 Haemoctin SDH 500 Haemoctin SDH 1000

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Aus Plasma vom Menschen gewonnener Blutgerinnungsfaktor VIII

Eine Durchstechflasche enthält nominell 250, 500 bzw. 1000 I.E. aus Plasma vom Menschen gewonnenen Blutgerinnungsfaktor VIII.

Haemoctin SDH 250 bzw. Haemoctin SDH 500 enthält nach Lösen in 5 ml bzw. 10 ml Wasser für Injektionszwecke ca. 50 I.E./ml Blutgerinnungsfaktor VIII vom Menschen. Haemoctin SDH 1000 enthält nach Lösen in 10 ml Wasser für Injektionszwecke ca. 100 I.E./ml Blutgerinnungsfaktor VIII vom Menschen.

Zur Bestimmung der Stärke (I.E.) wird der chromogene Faktor-VIII-Gerinnungstest gemäß Europäischem Arzneibuch verwendet; die spezifische Aktivität von Haemoctin SDH beträgt ca.

100 I.E./mg Protein.

Hergestellt aus Plasma menschlicher Spender.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Eine Durchstechflasche enthält bis zu 32,2 mg Natrium (1,4 mmol).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung.

Weißes Pulver und klares, farbloses Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

4.    KLINISCHE ANGABEN

4.1    Anwendungsgebiete

Therapie und Prophylaxe von Blutungen bei Patienten mit Hämophilie A (angeborener Faktor- VIII-Mangel).

Dieses Produkt enthält den von-Willebrand-Faktor nicht in pharmakologisch wirksamer Menge und ist daher nicht für die Behandlung der von-Willebrand-Krankheit indiziert.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Die Behandlung sollte unter Überwachung eines Arztes erfolgen, der mit der Therapie von Hämophilie vertraut ist.

Nicht vorbehandelte Patienten Es liegen keine Daten vor.

Behandlungsüberwachung

Zur Festlegung der benötigten Dosis und Injektionshäufigkeit werden im Verlauf der Behandlung geeignete Bestimmungen der Faktor VIII-Spiegel empfohlen. Das Ansprechen der jeweiligen Patienten auf Faktor VIII kann variieren, was sich an unterschiedlichen Halbwertszeiten und in-vivo Wiederfindungsraten zeigt. Eine auf dem Körpergewicht basierende Dosierung ist bei unter- oder übergewichtigen Patienten gegebenenfalls anzupassen. Besonders bei größeren chirurgischen Eingriffen ist eine genaue Überwachung der Substitutionstherapie mittels einer Gerinnungsanalyse (Faktor-VIII-Aktivität) unerlässlich.

Wenn zu Bestimmung der Faktor-VIII-Aktivität im menschlichen Blut ein in vitro Assay zur Bestimmung der aktivierten Thromboplastinzeit (aPTT) verwendet wird, kann die resultierende Faktor VIII Aktivität signifikant durch das verwendete aPTT-Reagenz und den verwendeten Referenzstandard beeinflusst werden. Es können ebenfalls signifikante Diskrepanzen zwischen den Ergebnissen eines aPTT-Assays und dem chromogenen Assay gemäß Ph. Eur. auftreten. Dies ist von großer Wichtigkeit, besonders wenn das bestimmende Labor und/oder verwendete Assay-Reagenz gewechselt wird.

Dosierung

Die Dosis und Dauer der Substitutionstherapie sind abhängig von der Schwere des Faktor-VIII-Mangels sowie von Lokalisation und Ausmaß der Blutung und vom klinischen Zustand des Patienten.

Die verabreichten Faktor-VIII-Einheiten werden in Internationalen Einheiten (I.E.) angegeben, abgeleitet vom aktuellen WHO-Standard Konzentrat für Faktor-VIII-Produkte. Die Faktor-VIII-Aktivität im Plasma wird entweder als Prozentsatz (bezogen auf normales Humanplasma) oder bevorzugt in Internationalen Einheiten (bezogen auf den Internationalen Standard für Faktor VIII im Plasma) angegeben.

Eine Internationale Einheit (I.E.) Faktor VIII-Aktivität entspricht der Menge an Faktor-VIII in einem Milliliter normalen menschlichem Plasma.

Bedarfsbehandlung

Die Berechnung der erforderlichen Faktor-VIII-Dosis basiert auf dem empirischen Befund, dass die Gabe von 1 Internationalen Einheit (I.E.) Faktor VIII pro kg Körpergewicht die Faktor-VIII-Aktivität im Plasma um 1 %- 2 %, bezogen auf den Normalwert, anhebt.

Die erforderliche Dosis wird mit der folgenden Formel berechnet:

Benötigte Einheiten = Körpergewicht (kg) x gewünschter Faktor-VIII-Anstieg (%) x 0,5

Die Dosis und die Häufigkeit der Verabreichung sollten sich immer an der klinischen Wirksamkeit im jeweiligen Einzelfall orientieren.

Im Fall der aufgeführten Blutungsereignisse sollte die Faktor-VIII-Aktivität im entsprechenden Zeitraum nicht unter das angegebene Niveau (in % der Norm) fallen. Die folgende Tabelle kann als Richtlinie für die Dosierung bei Blutungsereignissen und chirurgischen Eingriffen dienen:

Schwere der Blutung/Art des Benötigter Faktor- Häufigkeit der Dosierung (Stunden)/ chirurgischen Eingriffs    VIII-Plasma-    Behandlungsdauer (Tage)

Spiegel (%)

30 - 60    Injektion alle 24 Stunden; mindestens 1

Tag, bis die Wundheilung erreicht ist.

80 - 100    Injektion alle 8 bis 24 Stunden

(prä- und post-    wiederholen, bis ausreichende

operativ)    Wundheilung erreicht ist; dann für

mindestens weitere 7 Tage einen Faktor-VIII-Spiegel von 30 % bis 60 % aufrechterhalten.

Prophylaxe

Bei der Langzeitprophylaxe von Blutungen bei Patienten mit schwerer Hämophilie A beträgt die übliche Dosis 20 bis 40 I.E. Faktor VIII pro kg Körpergewicht im Abstand von 2-3 Tagen. In manchen Fällen, insbesondere bei jüngeren Patienten, können kürzere Dosierungsintervalle oder höhere Dosen erforderlich sein.

Art der Anwendung

Intravenöse Anwendung.. Es wird empfohlen, die maximale Infusionsrate von Haemoctin SDH (2 -3 ml/min) nicht zu überschreiten. Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

4.3    Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4    Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Überempfiind.lichkeit.

Wie bei jedem intravenös zu verabreichenden proteinhaltigen Produkt sind allergische Überempfindlichkeitsreaktionen möglich. Das Produkt enthält Spuren anderer humaner Proteine außer Faktor VIII. Die Patienten sind darüber zu informieren, dass die Behandlung sofort abgebrochen und ein Arzt konsultiert werden muss, wenn Symptome einer Überempfindlichkeitsreaktion auftreten. Patienten sollen über das mögliche Auftreten von frühen Zeichen einer Überempfindlichkeitsreaktion, wie z. B. Ausschlag, generalisierte Urtikaria, Brustenge, Stridor, Hypotonie und Anaphylaxis informiert werden.

Beim Auftreten eines Schocks ist die medizinische Standardtherapie bei Schock durchzuführen. Hemmkörper (Inhibitoren)

Die Bildung von neutralisierenden Antikörpern (Hemmkörpern) gegen Faktor VIII ist eine bekannte Komplikation der Hämophilie-A-Therapie. Diese Hemmkörper sind üblicherweise IgG-Immunglobuline, die die gerinnungsfördernde Aktivität des Faktor VIII beeinträchtigen. Sie werden mit einem modifizierten Testverfahren bestimmt und in Bethesda-Einheiten (BE) pro Mililiter Plasma angegeben. Das Risiko der Bildung von Hemmkörpern korreliert mit der Exposition gegenüber Faktor

VIII und ist innerhalb der ersten 20 Expositionstage am höchsten. Die Bildung von Hemmkörpem nach den ersten 100 Expositionstagen ist selten.

Fälle rezidivierender Hemmkörper (niedrige Titer) wurden nach Wechsel von einem Faktor-VIII-Präparat auf ein anderes bei vorbehandelten Patienten mit mehr als 100 Expositionstagen, die zuvor Hemmkörper gebildet hatten, beobachtet. Daher wird empfohlen, nach einem Präparate-Wechsel alle Patienten sorgfältig auf das Auftreten von Hemmkörpern zu überwachen.

Allgemein sollten alle mit humanen Blutgerinnungsfaktor VIII Präparaten behandelte Patienten mittels geeigneter klinischer Untersuchungen und Labortests sorgfältig auf die Bildung von Hemmkörpern überwacht werden. Falls die erwarteten Faktor-VIII-Aktivitäten im Plasma nicht erreicht werden oder die Blutung mit einer angemessenen Dosis nicht beherrscht wird, muss ein Hemmkörpertest durchgeführt werden. Bei Patienten mit hohen Hemmkörperspiegeln ist die Faktor-VIII-Therapie möglicherweise nicht wirksam und es sollten therapeutische Alternativen in Erwägung gezogen werden. Diese Patienten sollten nur unter Aufsicht eines Arztes behandelt werden, der Erfahrung mit der Behandlung von Hämophilie-Patienten mit Faktor-VIII-Inhibitoren hat.

Kardiovaskuläre Ereignisse

Bei Patienten mit bestehenden kardiovaskulären Risikofaktoren kann die Substitutionstherapie mit Faktor VIII das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse erhöhen.

Katheter-bedingte Komplikationen

Bei Patienten, die einen zentralen Venenkatheter benötigen, ist das Risiko für Katheter-bedingte Komplikationen zu berücksichtigen. Dazu gehören lokale Infektionen, Bakteriämie und Thrombosen im Bereich des Katheters.

Übertragbare Infektionserreger

Standardmaßnahmen zur Verhütung von Infektionen durch die Verabreichung von Arzneimitteln, die aus menschlichem Blut oder Plasma hergestellt wurden, sind Spenderauswahl, Testung einzelner Spenden und von Plasmapools auf spezifische Infektionsmarker und Einführung effektiver Herstellungsschritte zur Inaktivierung/Eliminierung von Viren. Dennoch kann bei Verabreichung von Arzneimitteln, die aus menschlichem Blut oder Plasma hergestellt wurden, die Möglichkeit der Übertragung von Erregern nicht völlig ausgeschlossen werden. Dies trifft auch für bisher unbekannte oder neu auftretende Viren und andere Erreger zu.

Die ergriffenen Maßnahmen werden als wirksam gegen umhüllte Viren wie Human-Immunodeficiency-Virus (HIV), Hepatitis-B-Virus (HBV) und Hepatitis-C-Virus (HCV) sowie gegen das nicht-umhüllte Hepatitis-A-Virus (HAV) angesehen. Die ergriffenen Maßnahmen sind möglicherweise bei nicht-umhüllten Viren wie Parvovirus B19 von begrenztem Wert.

Eine Parvovirus B19-Infektion kann schwere Erscheinungen bei schwangeren Frauen (fetale Infektion) und Patienten mit einer Immunschwäche oder verstärkter Erythropoese (z. B. bei hämolytischer Anämie) hervorrufen.

Bei Patienten, die regelmäßig/wiederholt aus Plasma vom Menschen gewonnene Faktor-VIII-Präparate erhalten, sollten entsprechende Impfungen (Hepatitis A und B) vorgesehen werden.

Es wird dringend empfohlen, bei jeder Behandlung mit Haemoctin SDH den Namen und die Chargenzeichnung des Präparats zu dokumentieren, um auf diese Weise eine Verbindung zwischen Patient und Produktcharge herzustellen.

Kinder und Jugendliche

Die für Erwachsene beschriebenen besonderen Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung sind auch bei Kindern und Jugendlichen zu beachten.

Natriumgehalt

Eine Durchstechflasche enthält bis zu 1,4 mmol (32,2 mg) Natrium. Dies ist zu berücksichtigen bei Personen unter Natrium kontrollierter (natriumarmer/-kochsalzarmer) Diät.

4.5    Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Es wurden keine Wechselwirkungen zwischen Präparaten mit Blutgerinnungsfaktor VIII vom Menschen und anderen Arzneimitteln beschrieben.

4.6    Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Reproduktionsstudien bei Tieren wurden mit Faktor VIII nicht durchgeführt. Aufgrund des seltenen Auftretens von Hämophilie A bei Frauen liegen über die Anwendung von Faktor VIII während der Schwangerschaft und Stillzeit keine Erfahrungen vor. Faktor VIII soll daher nur bei eindeutiger Indikationsstellung während Schwangerschaft und Stillzeit angewandt werden.

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Haemoctin SDH hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8    Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Überempfindlichkeit oder allergische Reaktionen (wie z. B. Quincke-Ödem, Brennen und Stechen an der Injektionsstelle, Schüttelfrost, Hautrötungen, generalisierte Urtikaria, Kopfschmerz, Ausschlag, Hypotonie, Lethargie, Übelkeit, nervöse Unruhe, Tachykardie, Brustenge, Kribbeln, Erbrechen, Stridor) wurden selten beobachtet. Diese können in manchen Fällen zu schwerer Anaphylaxie (einschließlich Schock) führen.

Patienten mit Hämophilie A können neutralisierende Antikörper (Hemmkörper) gegen Faktor VIII entwickeln. Diese Situation manifestiert sich in unzureichender klinischer Wirksamkeit. Es wird empfohlen, in einem solchen Fall ein spezialisiertes Hämophilie-Zentrum zu kontaktieren.

Für Informationen über die Sicherheit im Hinblick auf übertragbare Erreger siehe Abschnitt 4.4.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die unten dargestellte Tabelle entspricht der MedDRA-Systemorganklassen-Klassifikation (Systemorganklasse und Ebene der Bevorzugten Begriffe).

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt: Sehr häufig: >1/10; häufig: >1/100, <1/10; gelegentlich: >1/1.000, <1/100; selten: >1/10.000, <1/1.000; sehr selten: (<1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Im Zusammenhang mit Haemoctin SDH 250, 500 und 1000 wurden im Rahmen von klinischen Studien, Anwendungsbeobachtungen, Spontanmeldungen und routinemäßigen Literaturrecherchen die folgenden Nebenwirkungen berichtet:

Systemorganklassen gemäß MedDRA-Datenbank	Nebenwirkungen	Häufigkeit
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	Exanthem, Urtikaria, Erythem	sehr selten
Untersuchungen	Anti-Faktor VIII Antikörper positiv	sehr selten

Kinder und Jugendliche

Es wird erwartet, dass Häufigkeit, Art und Schweregrad von Nebenwirkungen bei Kindern und Jugendlichen denen bei Erwachsenen entsprechen.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Impfstoffe und biomedizinische Arzneimittel, Paul-Ehrlich-Institut, Paul-Ehrlich-Str. 51-59, 63225 Langen, Tel: +49 6103 77 0, Fax: +49 6103 77 1234, Website: www.pei.de, anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet.

5.    PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1    Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antihämorrhagika: Blutgerinnungsfaktor VIII ATC-Code: B02BD02.

Der Faktor VIII/von-Willebrand-Faktor(vWF)-Komplex besteht aus zwei Molekülen (Faktor VIII und von-Willebrand-Faktor) mit unterschiedlichen physiologischen Funktionen. Wird einem HämophiliePatienten Faktor VIII injiziert, so bindet dieser im Blutkreislauf an den von-Willebrand-Faktor.

Der aktivierte Faktor VIII wirkt als Cofaktor für den aktivierten Faktor IX und beschleunigt die Bildung von aktiviertem Faktor X (Faktor Xa) aus Faktor X. Faktor Xa aktiviert Prothrombin zu Thrombin. Dieses setzt dann aus Fibrinogen Fibrin frei und die Gerinnselbildung kann erfolgen. Hämophilie A ist eine geschlechtsgebundene erbliche Störung der Blutgerinnung aufgrund erniedrigter Faktor-VIIEC-Plasmaspiegel. Dies führt entweder spontan oder in Folge unfallbedingter oder chirurgischer Traumata zu starken Blutungen in Gelenken, Muskeln oder inneren Organen. Durch die Substitutionstherapie werden die Faktor-VIII-Plasmaspiegel erhöht, wodurch eine temporäre Korrektur des Faktor-VIII-Mangels ermöglicht und die Blutungstendenz korrigiert wird.

Zusätzlich zur Rolle des Faktor-VIII-schützenden Proteins vermittelt der von-Willebrand-Faktor das Haften der Thrombozyten bei Gefäßverletzungen und spielt eine Rolle bei der Thrombozytenaggregation.

Bei Patienten mit Hämophilie A und Inhibitor gegen Faktor VIII wurden Daten zur erfolgreich durchgeführten Immuntoleranzinduktion (ITI) gesammelt.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Nach intravenöser Gabe nimmt die Faktor-VIII-Aktivität exponentiell biphasisch ab. In der Initialphase vollzieht sich die Verteilung zwischen dem intravaskulären Raum und den übrigen Verteilungsräumen (Körperflüssigkeiten) mit einer Plasma-Halbwertszeit von 1 bis 8 Stunden In der nachfolgenden Phase liegt die Halbwertszeit zwischen 5 und 18 Stunden, mit einem Mittel von ca. 12 Stunden. Dies entspricht offenbar der physiologischen Halbwertszeit.

Die „incremental recovery“ von Haemoctin SDH beträgt ca. 0,020 ± 0,003 I.E./ml/I.E./kg KG. Nach intravenöser Gabe von 1 I.E. Faktor VIII pro kg KG beträgt die Faktor-VIII-Aktivität etwa 2 %.

Weitere pharmakokinetische Parameter für Haemoctin sind:

•    Area under the curve (AUC): ca. 17 I.E. x h/ml

•    Mittlere Verweildauer (MRT): ca. 15 h

•    Clearance: ca. 155 ml/h

5.3    Präklinische Daten zur Sicherheit

Blutgerinnungsfaktor VIII vom Menschen (aus dem Konzentrat) ist ein normaler Bestandteil des menschlichen Plasmas und unterscheidet sich in seinen Wirkungen nicht von dem endogenen Faktor VIII.

Prüfungen der Toxizität bei einmaliger Verabreichung sind nicht aussagekräftig, da höhere Dosen bei den Tieren zu einer Volumenüberlastung führen. Toxizitätsprüfungen mit wiederholter Verabreichung sind im Tierversuch aufgrund der Antikörperbildung gegen heterologes Protein nicht durchführbar.

Auch das Mehrfache der für den Menschen pro Kilogramm Körpergewicht empfohlenen Dosis zeigt bei Labortieren keine toxischen Wirkungen.

Da es im Zusammenhang mit der klinischen Anwendung von Blutgerinnungsfaktor VIII vom Menschen bisher keine Hinweise auf kanzerogene und mutagene Wirkungen gibt, werden entsprechende Tierversuche nicht als erforderlich angesehen.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Pulver: Glycin, Natriumchlorid, Natriumcitrat, Calciumchlorid Lösungsmittel: Wasser für Injektionszwecke

6.2    Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Es sollte nur das beigefügte Infusionsbesteck verwendet werden, da ein Therapieversagen aufgrund der Adsorption von Faktor VIII an den Innenflächen einiger anderer Infusionsbestecke auftreten kann.

6.3    Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

Das Präparat soll nach dem ersten Öffnen sofort verabreicht werden.

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25°C lagern. Nicht einfrieren.

Durchstechflaschen im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

1 Packungseinheit Haemoctin SDH enthält:

1 Durchstechflasche mit Pulver (20 ml) Glastyp I gemäß Ph.Eur.

Gefriertrocknungs-Stopfen aus Halobutyl-Kautschuk Typ I gemäß Ph.Eur..

1 Durchstechflasche mit Lösungsmittel (5 ml, 10 ml) Glastyp I gemäß Ph.Eur.. Injektions-Stopfen aus Halobutyl-Kautschuk Typ I gemäß Ph.Eur..

Die Packung enthält zusätzlich:

1 Einmalspritze (5 ml, 10 ml), 1 Transfersystem mit integriertem Filter, 1 Flügelkanüle und 2 sterile Alkoholtupfer.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Das rekonstituierte Arzneimittel muss vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbung überprüft werden. Die Lösung muss klar oder leicht opaleszierend sein. Verabreichen Sie keine Lösungen, die trüb (wolkig) sind oder Ablagerungen enthalten.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Biotest Pharma GmbH Landsteinerstraße 5 63303 Dreieich Deutschland Tel.: 06103 801-0 Fax: 06103 801-150

8.    ZUL ASSUN GSNUMMER(N)

Haemoctin SDH 250:    16841.00.00

Haemoctin SDH 500:    16841.01.00

Haemoctin SDH 1000:    16841.02.00

9.    DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER

ZULASSUNG

07.11.1991/18.03.2013

10. STAND DER INFORMATION

08/2016

Verschreibungspflichtig 12. SONSTGE HINWEISE

Herkunftsländer des Blutplasmas:

Belgien, Deutschland, Niederlande, Österreich, Schweiz, Tschechische Republik, Ungarn, USA Es wird auf die Dokumentationspflicht gemäß Transfusionsgesetz hingewiesen.

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