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Haemopressin

Document: 05.02.2010   Fachinformation (deutsch) change


ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS



1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS


Haemopressin 1 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung



2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG


Jede Durchstechflasche mit Pulver enthält:
1 mg Terlipressindiacetat 5 H2O (entsprechend 0,85 mg Terlipressin)

1 ml der gebrauchsfertigen Lösung enthält 0,2 mg Terlipressindiacetat 5 H2O


Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.



3. DARREICHUNGSFORM


Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Weißes bis fast weißes Pulver und eine klare, farblose Lösung



4. KLINISCHE ANGABEN


4.1 Anwendungsgebiete


Behandlung von Ösophagusvarizenblutung




4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung


Die Gabe von Terlipressin dient der Notfallversorgung bei einer akuten Blutung aus Ösophagusvarizen bis zur Verfügbarkeit einer endoskopischen Therapie. Danach erfolgt die Verabreichung von Terlipressin zur Behandlung der Ösophagusvarizenblutung in der Regel als Zusatztherapie zu einer endoskopischen Blutstillung.


Erwachsene

Einleitend werden 1-2 mg Terlipressindiacetat 5 H2O (äquivalent zu 1-2 Durchstechflaschen Haemopressin) verabreicht.

Abhängig vom Körpergewicht des Patienten kann die Dosis wie folgt angepasst werden:

- Körpergewicht unter 50 kg: 1 mg.

- Körpergewicht zwischen 50 kg und 70 kg: 1,5 mg.

- Körpergewicht über 70 kg: 2 mg.

Nach der ersten Injektion kann die Dosis auf 1 mg alle 4 bis 6 Stunden reduziert werden.


Als Richtwert für eine tägliche Maximaldosis von Haemo­pressin gilt 120 µg/kg Körpergewicht.


Die Dauer der Anwendung beträgt 2-3 Tage in Anpassung an den Verlauf der Erkrankung.


Haemopressin wird im beigefügten Lösungsmittel gelöst und intravenös verabreicht. Die intravenöse Injektion sollte innerhalb einer Minute verabreicht werden. Zur weiteren Verdünnung siehe Abschnitt 6.6.


Ältere Patienten

Haemopressin sollte nur mit Vorsicht bei Patienten, die älter als 70 Jahre sind, angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).


Kinder und Jugendliche

Aufgrund der unzureichenden Erfahrungen hinsichtlich der Sicherheit und Wirksamkeit einer Anwendung bei Kindern und Jugendlichen wird Haemopressin für diese Altersgruppen nicht empfohlen(siehe Abschnitt 4.4).


Niereninsuffizienz

Haemopressin sollte nur mit Vorsicht bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).


Leberinsuffizienz

Bei Patienten mit Leberinsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich.




4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.

Septischer Schock.


4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Haemopressin sollte in den folgenden Fällen nur mit Vorsicht und unter strenger Überwachung der Patienten eingesetzt werden:


Auch hypovolämische Patienten reagieren häufig mit einer verstärkten Vasokonstriktion und atypischen Herz-Reaktionen.


Aufgrund der schwachen antidiuretischen Wirkung von Terlipressin (nur noch etwa 3 % der antidiuretischen Wirkung des nativen Vasopressins) ist besonders bei Patienten mit bereits bestehenden Störungen des Elektrolythaushaltes auf eine mögliche Hyponatriä­mie und Hypokaliämie zu achten.



Im Prinzip sollte die Anwendung des Arzneimittels unter fachmännischer Überwachung auf Einrichtungen beschränkt sein, die über die Möglichkeit der fortlaufenden Kontrolle des Herz- und Kreislaufsystems, der Blutwerte und der Elektrolyte verfügen.


In Notfallsituationen, die vor Einweisung in eine Klinik eine Sofortbehandlung notwendig machen, ist auf Volumen­mangelerscheinungen zu achten.


Terlipressin hat keinen Effekt bei arteriellen Blutungen.


Um eine lokale Nekrose an der Injektionsstelle zu vermeiden, muss die Injektion intravenös erfolgen.


Hautnekrose
Im Rahmen von Erfahrungen nach der Markteinführung wurden einige Fälle von Hautischämie und Nekrose ohne Bezug zur Injektionsstelle berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Patienten mit peripherem venösen Bluthochdruck oder krankhafter Fettleibigkeit scheinen eine höhere Tendenz für diese Reaktionen aufzuweisen. Daher sollte Terlipressin bei diesen Patienten nur unter besonderer Vorsicht angewendet werden.



Torsade de pointes

Im Rahmen von klinischen Studien und Erfahrungen nach der Markteinführung wurden einige Fälle von QT-Interval-Verlängerung und ventrikulären Arrhythmien einschließlich "Torsade de pointes" berichtet (siehe Abschnitt 4.8). In den meisten Fällen wiesen die Patienten prädisponierende Faktoren wie Basalverlängerung des QT-Intervals, Elektolytanomalien (Hypokaliämie, Hypomagnesiämie) auf oder hatten eine Medikation mit einem ebenfalls das QT-Intervall verlängernden Effekt. Daher sollte Terlipressin nur mit besonderer Vorsicht bei Patienten angewendet werden, die in der Vorgeschichte QT-Interval-Verlängerungen, Elektrolytanomalien aufweisen oder gleichzeitig Arzneimittel einnehmen, die das QT-Interval verlängern können, wie Klasse IA und III Antiarrhythmika, Erythromycin, bestimmte Antihistaminika und trizyklische Antidepressiva oder Arzneimittel, die eine Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie (z.B. einige Diuretika) verursachen können (siehe Abschnitt 4.5).


Haemopressin wird für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen nicht empfohlen, da keine ausreichenden Erfahrungen über die Sicherheit und Wirksamkeit vorliegen.


Nach der Rekonstitution mit dem beigefügten Lösungsmittel enthält das Arzneimittel Natrium, aber weniger als 1 mmol (23 mg) pro 5 ml, d.h. es ist praktisch natriumfrei.



4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen


Terlipressin verstärkt den blutdrucksenkenden Effekt von nicht-selektiven ß-Blockern auf die Pfortader. Die durch die Behandlung verursachte Senkung der Herzfrequenz und des Herzminutenvolumens ist auf die Hemmung der reflexogenen Herzaktivität durch den Vagusnerv zurückzuführen als Folge des gestiegenen Blutdrucks.

Die gleichzeitige Gabe von Medikamenten, von denen bekannt ist, dass sie eine Brady­kardie verursachen (z.B. Propofol, Sufentanil), kann eine schwere Bradykardie auslösen.

Terlipressin kann ventrikuläre Arrhythmien einschließlich "Torsade de pointes" (siehe Abschnitt 4.4 und 4.8) auslösen. Daher sollte Terlipressin nur mit extremer Vorsicht bei Patienten angewendet werden, die gleichzeitig Arzneimittel einnehmen, die das QT-Interval verlängern können, wie Klasse IA und III Antiarrhythmika, Erythromycin, bestimmte Antihistaminika und trizyklische Antidepressiva oder Arzneimittel, die eine Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie (z.B. einige Diuretika) verursachen können.



4.6 Schwangerschaft und Stillzeit


Schwangerschaft

Die Anwendung von Terlipressin während der Schwangerschaft wird nicht empfohlen, da Terlipressin Uteruskontraktionen und steigenden Druck im Inneren des Uterus in der frühen Schwangerschaft verursachen und die Uterusdurchblutung verringern kann. Terlipressin kann eine schädliche Wirkung auf die Schwangerschaft und den Foetus haben. Spontanabort und Missbildungen traten bei Kaninchen nach der Behandlung mit Terlipressin auf (siehe Abschnitt 5.3).


Haemopressin sollte daher, insbesondere im ersten Schwangerschaftsdrittel, nur bei einer lebensbedrohlichen Indikation auf der Basis einer Einzelfallentscheidung angewendet werden, wenn die Blutung der Ösophagusvarizen durch die endoskopische Therapie nicht kontrolliert werden kann.


Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Terlipressin in die Muttermilch ausgeschieden wird. Die Ausscheidung von Terlipressin in die Muttermilch wurde auch an Tieren nicht untersucht. Ein Risiko für den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Eine Entscheidung über die Fortführung oder den Abbruch des Stillens bzw. die Fortführung oder den Abbruch der Therapie mit Terlipressin sollte den Nutzen des Stillens für das Kind und den Nutzen der Therapie mit Terlipressin für die Mutter in Betracht ziehen.


4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen


Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.


4.8 Nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:


Sehr häufig (1/10)

Häufig (1/100 bis <1/10)

Gelegentlich (1/1.000 bis <1/100)

Selten (1/10.000 bis <1/1.000)

Sehr selten (<1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf der Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)


Bei der Therapie von Ösophagusvarizenblutungen mit Haemopressin (1 mg intravenös und mehr) können folgende Nebenwirkungen eintreten:


Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Hyponatriämie

Sehr selten: Hyperglykämie


Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen

Gelegentlich: Auslösung eines Anfallsleidens

Sehr selten: Schlaganfall


Herzerkrankungen

Häufig: ventrikuläre und supra-ventrikuläre Arrhythmien, Bradykardie, Tachykardie, Ischämiezeichen im EKG

Gelegentlich: Angina pectoris, akuter Blutdruckanstieg, insbesondere bei Patienten, die bereits an Bluthochdruck leiden (fällt im Allgemeinen spontan wieder ab)

Sehr selten: Myokardischämie und Infarkt, Linksherzversagen


Gefäßerkrankungen

Häufig: Hypertonie, Hypotonie, periphere Ischämie, Cyanose


Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich: Thoraxschmerz, Bronchospasmus, Atemstillstand

Sehr selten: Dyspnoe


Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Krampfartige Bauchschmerzen, Übelkeit, Diarrhoe


Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Hautblässe

Gelegentlich: Lymphangitis



Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Häufig: Krampfartige Unterleibsschmerzen (bei Frauen)


Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr selten: lokale Hautnekrosen


Im Rahmen von klinischen Studien und Erfahrungen nach der Markteinführung ist von einigen Fällen von QT-Interval Verlängerung und ventrikulären Arrhythmien einschließlich "Torsade de pointes" berichtet worden (siehe Abschnitte 4.4. und 4.5).


Im Rahmen von Erfahrungen nach der Markteinführung wurde über einige Fälle von Hautischämie und Nekrose ohne Bezug zur Injektionsstelle berichtet (siehe Abschnitt 4.4.).


4.9 Überdosierung


Die empfohlene Dosis sollte in keinem Fall überschritten werden, da das Risiko schwerer Durchblutungsstörungen dosisabhängig ist.

Eine akute hypertensive Krise, insbesondere bei Patienten mit bekanntem Bluthochdruck, kann durch die Gabe eines alpha-Blockers vom Vasodilatations-Typ, z.B. 150 Mikrogramm Clonidin intravenös, kontrolliert werden.


Eine behandlungsbedürftige Bradykardie sollte mit Atropin behandelt werden.


5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN


5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften


Pharmakotherapeutische Gruppe:

Systemische Hormonpräparate, Hypophysenhinterlappenhormone, Vasopressin und Analoga

ATC-Code: H01BA04


Der Haemopressin-Wirkstoff Terlipressin ver­mindert die portale Hyper­tension bei gleichzeitiger Reduktion der Durchblutung im Portalgefäß­gebiet und Kontraktion der glatten Ösophagusmuskula­tur mit konsekutiver Kom­pres­sion der Ösophagus­varizen.


Aus dem inaktiven Pre-Hormon Terlipressin wird das bioaktive Lysin-Vasopressin langsam freigesetzt und durch die parallel zur Frei­setzung ablaufende metabo­lische Elimination über einen Zeitraum von 4-6 Stunden in einem Konzentrations­bereich oberhalb der minimal wirk­samen Konzentration und unterhalb der toxischen Konzentration gehalten.


Die spezifischen Wirkungen von Terlipressin sind im Einzelnen wie folgt zu be­urteilen:


Gastrointestinalsystem:

Terlipressin erhöht den Tonus vasaler und extravasaler glatter Muskelzellen. Durch die Erhöhung des terminalen arteriellen Wandwider­standes kommt es zu einer Durch­blutungs­minderung im Bereich des Splanchnikus. Die Redu­zie­rung des arteriellen Zu­flusses führt zu einer Druck­senkung im Portalkreislauf. Gleichzeitig kontrahiert sich die Darmmuskulatur, woraus eine gesteigerte Peristaltik resultiert. Ferner konnte gezeigt werden, dass sich auch die Muskulatur der Ösopha­gus­wand kontrahiert und experimentell erzeugte Varizen dadurch abge­schnürt werden.


Nieren:

Terlipressin hat nur noch etwa 3 % der anti­diuretischen Wirkung von nativem Vaso­pressin. Diese Restaktivität ist klinisch ohne Bedeutung. Die Durch­blutung der Niere verändert sich im normovo­lämischen Zustand nicht signifikant. Im hypovolä­mischen Zustand wird dagegen die renale Durch­blutung gesteigert.


Blutdruck:

Unter Terlipressin kommt es zu einer langsam einsetzen­den, 2-4 Stunden anhaltenden hämodynamischen Wirkung. Der Blutdruck steigt systo­lisch und diastolisch leicht. In Fällen einer renalen Hyper­tonie und allgemeiner Gefäß­sklerose wurden stärkere Blutdruckanstiege beobach­tet.


Herz:

Alle Studien haben gezeigt, dass unter Terlipressin, selbst unter der höchsten Dosis, keine kardiotoxischen Effekte zu beobachten waren. Eine Beeinflussung des Herzens (verlangsamter Herzschlag, Herzrhythmus­störungen, Koronar­insuffizienz) kommt vermut­lich reflektorisch oder direkt durch die gefäßkontrahierenden Wirkungen von Terlipressin zustande.


Uterus:

Unter Terlipressin kommt es zu einer signifikanten myo- und endometrialen Durchblutungs­minderung.


Haut:

Terlipressin verursacht durch seine vasokonstriktorische Wirkung auch eine erhebliche Durchblutungs­minderung der Haut. Alle Studien berichteten über eine deutlich sichtbare Körper- und Gesichtsblässe ihrer Patienten.


Insgesamt stehen die hämo­dynamische Wirkung und die Wirkung auf die glatte Muskulatur bei der Pharma­kologie von Terlipressin im Vordergrund. Die zentralisie­ren­de Wirkung im hypovolä­mischen Zustand ist ein erwünschter Nebeneffekt bei Patienten mit Ösophagus­varizen­blutungen.


5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften


Nach i.v. Bolus-Injektion wird Terlipressin entsprechend einer Kinetik 2. Ordnung eliminiert. Für die Vertei­lungs­phase (0-40 min.) wurde eine Plasma­-Halbwertzeit von 8-12 Minuten, für die Elimina­tionsphase (40-180 min.) eine Halbwertzeit von 50-80 Minuten berechnet. Die Freisetzung von Lysin-Vasopressin wird mindestens für 180 Minuten aufrecht erhalten. Durch Abspaltung der Glycyl-Reste wird lang­sam das Hormon Lysin-Vasopressin freige­setzt, das nach 120 Minuten seine maximale Konzen­tration erreicht. Im Urin findet man nur 1 % des injizierten Terli­pressins, was auf einen nahezu vollständigen Abbau durch Endo- und Exopepti­dasen der Leber und Niere hinweist.


5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit


Basierend auf den konventionellen Studien zur Toxizität bei einmaliger und wiederholter Gabe und Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Im für den Menschen relevanten Dosisbereich wurden bei Tieren nur Effekte beobachtet, die auf die pharmakologische Aktivität des Terlipressins zurückzuführen sind.


In Tierstudien beobachtete Nebenwirkungen, die möglicherweise für die klinische Anwendung relevant sind, waren wie folgt:


Durch seine pharmakologische Wirkung auf die glatte Muskulatur kann Haemopressin im ersten Trimenon abortiv wirken.

Eine embryo-foetale Studie in Ratten zeigte keine unerwünschten Wirkungen mit Terlipressin. In Kaninchen traten Aborte auf, wahrscheinlich bedingt durch die maternale Toxizität. Ferner wurden Knochenbildungsstörungen in einer kleinen Anzahl von Foeten sowie ein einzelner isolierter Fall einer Gaumenspalte beobachtet.


Karzinogenitätsstudien sind mit Terlipressin nicht durchgeführt worden.



6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN


6.1 Liste der sonstigen Bestandteile


Jede Durchstechflasche mit Pulver enthält:
D-Mannitol (Ph. Eur.)

Essigsäure (zur pH Einstellung)


Jede Lösungsmittelampulle enthält:
Natriumchlorid

Wasser für Injektionszwecke


6.2 Inkompatibilitäten


Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.


6.3 Dauer der Haltbarkeit


Ungeöffnet: 18 Monate

Die gebrauchsfertige Haemopressin-Lösung ist sofort zu verwenden.

Vom mikrobiologischen Gesichtspunkt sollte das Produkt sofort verwendet werden.



6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung


Nicht über 25ºC lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.


Lagerungsbedingungen des rekonstituierten Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.


6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Pulver:

Farblose Durchstechflaschen aus Typ I Glas, verschlossen mit einem Gummistopfen aus Bromobutyl und einer Aluminiumbördelung mit „Flip-off“-Kappe

Jede Durchstechflasche enthält 11 mg Pulver.


Lösungsmittel:

Farblose, zugeschmolzene Ampullen aus Typ I Glas

Jede Ampulle enthält 5 ml Lösungsmittel.


Packungsgrößen:

1 Durchstechflasche mit Pulver und 1 Ampulle mit Lösungsmittel (N1)

5 Durchstechflaschen mit Pulver und 5 Ampullen mit Lösungsmittel (N1)


Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.


6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung



Das Pulver nur in dem beigefügten Lösungsmittel auflösen.


Herstellung der Injektionslösung

Den gesamten Inhalt der Lösungsmittelampulle langsam der Durchstechflasche mit dem Pulver zufügen und die Durchstechflasche sanft rollen bis sich das Pulver vollständig gelöst hat. Das Pulver sollte sich innerhalb von 10 Sekunden auflösen. Es entsteht eine klare, farblose Lösung.

Eine weitere Verdünnung auf 10 ml mit steriler Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0,9%) zur Injektion ist möglich.


Zur einmaligen Anwendung bestimmt. Nicht verbrauchte Lösung entsorgen.

Die Lösung sollte vor der Anwendung visuell auf Partikel und Verfärbungen geprüft werden.


Verwenden Sie Haemopressin nicht, wenn Sie folgendes bemerken


Nicht verwendetes Arzneimitteloder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.



7. INHABER DER ZULASSUNG


Acorus Therapeutics Ltd.

Office Village

Chester Business Park

Chester

CH4 9QZVereinigtes Königreich


Tel.-Nr.: +44 (0) 1244 625150

Fax-Nr.: +44 (0) 1244 625151



Mitvertreiber in Deutschland:

Meduna Arzneimittel GmbH

Ernst-Grote-Str. 23

D-30916 Isernhagen

Tel.-Nr.: 0511 - 6151372

Fax-Nr.: 0511 - 6151375



8. ZULASSUNGSNUMMER(N)


62781.00.00



9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG


07/06/2006



10. STAND DER INFORMATION


08/2009



11. Verkaufsabgrenzung


Verschreibungspflichtig



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283f1136525c4ce9d94104f6fa873660.rtf