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• 22.07.2013   Fachinformation (deutsch)
• 10.06.2013   Fachinformation (deutsch)

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Fachinformation

(Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels)

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Haloperidol Biokanol^® , 5 mg/ml, Injektionslösung

Wirkstoff: Haloperidol

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

1 ml Injektionslösung enthält 5 mg Haloperidol

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsformen

Injektionslösung

Klare, farblose Lösung.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Zur Basisbehandlung und zur Behandlung von Krankheitsschüben der Psychosen aus dem schizophrenen Formenkreis.

Zur Behandlung akuter Verschlechterungen chronischer, therapieresistenter Schizophrenien sowie psychomotorischer Erregungszustände psychotischer Genese.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die Dosierung, Darreichungsform und Dauer der Anwendung müssen an die individuelle Reaktionslage, die Indikation und die Schwere der Erkrankung angepasst werden. Generell sollte die niedrigste noch wirksame Dosis gegeben werden.

Für die ambulante Therapie wird ein Behandlungsbeginn mit langsam ansteigender Dosierung empfohlen, wobei Wirkung und Nebenwirkungen gegeneinander abzuwägen sind. Bei stationärer Behandlung kann auch mit höheren Dosen begonnen werden, um eine rasche Wirkung zu erreichen. Abrupte starke Dosisänderungen erhöhen das Nebenwirkungsrisiko. Nach einer längerfristigen Therapie muss der Abbau der Dosis in sehr kleinen Schritten über einen großen Zeitraum hinweg erfolgen.

Die im Folgenden angeführten Tagesdosen gelten als Richtwerte. Die Tagesdosis kann auf 1 bis 3 Einzeldosen verteilt werden, bei höheren Dosierungen auch auf häufi­gere Einzeldosen.

Soweit nicht anders verordnet, bei akuten psychotischen Syndromen und

psychomotorischen Erregungszuständen:

Beginn mit 1 – 2 ml Injektionslösung Haloperidol Biokanol^®i.v. oder i.m. (entsprechend 5

parenteral pro Tag. Nach Abklingen akuter Krankheitszeichen sollte die

Weiterbehandlung mit oralen Darreichungsformen erfolgen.

Dosierung bei Kindern ab 3 Jahren:

Kindern werden im Allgemeinen 0,025-0,05 mg Haloperidol/kg KG pro Tag in zwei geteilten Dosen gegeben. Wenn erforderlich, kann die Dosis auf bis zu 0,2 mg Haloperidol/kg KG pro Tag gesteigert werden.

Kinder entwickeln bereits bei niedrigen Dosierungen Störungen des Bewegungsablaufs.

Dosierung bei älteren Patienten:

Bei älteren Patienten, insbesondere bei solchen mit Hirnleistungsstörungen, kann im Allgemeinen mit niedrigeren Dosen eine Wirkung erzielt werden.

Be­ginn mit Einzeldosen von 0,5-1,5 mg Haloperidol (entsprechend 0,1 – 0,3 ml Haloperidol Biokanol^® ).

Ältere Patienten können bereits bei niedrigen Dosierungen extrapyramidale Neben­wirkungen entwickeln. Die Häufigkeit von Spätdyskinesien ist erhöht. Auch die sedierende Wirkung und der anticholinerge Effekt sind bei älteren Patienten stärker ausgeprägt. Hypotonien können häufiger auftreten.

Es werden Tagesdosen empfoh­len, die 5 mg Haloperidol nicht überschreiten.

Die Injektionslösung kann intramuskulär oder intravenös injiziert werden.

Bei der Behandlung mit Antikoagulantien darf Haloperidol nicht intramuskulär injiziert werden.

Die Behandlungsdauer richtet sich nach dem Krankheitsbild und dem individuellen Verlauf. Dabei ist die niedrigste notwendige Erhaltungsdosis anzustreben. Über die Notwendigkeit einer Fortdauer der Behandlung ist laufend kritisch zu entscheiden.

4.3 Gegenanzeigen

Haloperidol Biokanol^® darf nicht angewendet werden bei:

‑ Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, andere Butyrophenone oder einen der sonstigen Bestandteile

- Parkinson-Krankheit

- aus der Anamnese bekanntem malignen Neuroleptika-Syndrom nach
Haloperidol

- Kindern unter 3 Jahren

- komatösen Zuständen

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Haloperidol Biokanol^® darf nur unter besonderer Vorsicht angewendet werden bei:

‑ akuter Intoxikation durch Alkohol, Opioide, Hypnotika oder zentraldämpfende Psychopharmaka

- Leber- oder Niereninsuffizienz

- Hypokaliämie/Elektrolytstörungen

- Bradykardie

- schwerer Hypotonie bzw. orthostatischer Dysregulation

- Risikofaktoren für verlängertes QT-Intervall, wie angeborenes langes QT-Syndrom oder andere klinisch signifikante kardiale Störungen (insbesondere Erregungslei­tungsstörungen, Arrhythmien), QT-Verlängerung in der Familienanamnese, gleich­zeitige Behandlung mit Arzneimitteln, die ebenfalls das QT-Intervall im EKG verlän­gern oder eine Hypokaliämie/Elektrolytstörungen hervorrufen können (siehe Abschnitt 4.5)

- prolaktinabhängigen Tumoren, z. B. Mamma-Tumoren

- depressiver Erkrankung

- Erkrankungen des hämatopoetischen Systems

- aus der Anamnese bekanntem malignen Neuroleptika-Syndrom nach Anwendung anderer Neuroleptika

- hirnorganischen Erkrankungen oder Epilepsie

- Hyperthyreose (s.u.)

Da Kinder bereits bei niedrigen Dosierungen Störungen des Bewegungsablaufs entwickeln, ist bei Kindern bis 12 Jahre, die mit Haloperidol Biokanol^® behandelt werden, Vorsicht geboten.

Kinder und Jugendliche

Verfügbare Daten zur Sicherheit bei Kindern und Jugendlichen weisen auf ein Risiko für extrapyramidale Symptome, einschließlich tardive Dyskinesien und Sedierung, hin. Es liegen keine Langzeit-Daten zur Sicherheit vor.

Erhöhte Mortalität bei älteren Menschen mit Demenz-Erkrankungen:

Die Daten zweier großer Anwendungsstudien zeigten, dass ältere Menschen mit Demenz-Erkrankungen, die mit konventionellen (typischen) Antipsychotika behandelt wurden, mit einem leicht erhöhten Mortalitätsrisiko im Vergleich zu nicht mit Antipsychotika Behandelten ausgesetzt sind. Anhand der vorliegenden Studiendaten kann eine genaue Höhe dieses Risikos nicht angegeben werden und die Ursache für die Risikoerhöhung ist nicht bekannt.

Haloperidol Biokanol^®ist nicht zur Behandlung von Verhaltensstörungen, die mit Demenzerkrankungen zusammenhängen, zugelassen.

Erhöhtes Risiko für das Auftreten von unerwünschten cerebrovaskulären Ereignissen.

In randomisierten placebokontrollierten klinischen Studien mit an Demenz erkrankten Patienten, die mit einigen atypischen Antipsychotika behandelt wurden, wurde ein etwa um das dreifache erhöhtes Risiko für unerwünschte cerebrovaskuläre Ereignisse beobachtet. Der Mechanismus, der zu dieser Risikoerhöhung führt, ist unbekannt. Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass diese Wirkung auch bei der Anwendung anderer Antipsychotika oder bei anderen Patientengruppen auftritt.

Haloperidol Biokanol^® sollte daher bei Patienten, die ein erhöhtes Schlaganfallrisiko haben, mit Vorsicht angewendet werden.

Thromboembolie-Risiko

Im Zusammenhang mit der Anwendung von Antipsychotika sind Fälle von venösen Thromboembolien (VTE) berichtet worden. Da Patienten, die mit Antipsychotika behandelt wurden, häufig erworbene Risikofaktoren für VTE aufweisen, sollten alle möglichen Risikofaktoren für VTE vor und während der Behandlung mit Haloperidol Biokanol^®identifiziert und Präventivmaßnahmen ergriffen werden.

Patienten mit Phäochromozytom, Niereninsuffizienz, Herzinsuffizienz oder zerebraler Insuffizienz zeigen häufiger hypotensive Reaktionen nach Gabe von Haloperidol und sollten deshalb sorgfältig überwacht werden.

Vor einer Behandlung mit Haloperidol Biokanol^®ist das Blutbild (einschließlich des Differenti­alblutbildes sowie der Thrombozytenzahl) zu kontrollieren. Bei pathologi­schen Blutwer­ten darf eine Behandlung mit Haloperidol Biokanol^® nur bei zwingender Indikation und unter häufigen Blutbildkontrollen erfolgen. Eine bestehende Hypokaliämie ist vor Behandlungsbeginn auszugleichen.

Auch die Nieren- und Leberfunktion sowie die Kreislaufsituation (einschl. EKG-Ablei­tung) sind in regelmäßigen Abständen während der Therapie zu überwachen. Ein Ausgangs-EKG sowie -EEG sollten für spätere Verlaufskontrollen vorliegen.

Kardiovaskuläre Effekte

Häufig treten, insbesondere zu Beginn der Be­hand­lung, Hypotonie bzw. orthostatische Dysregulation sowie eine reflektorische Beschleunigung der Herzfre­quenz auf. Gele­gent­lich wurde über Tachykardie berichtet.

Sehr selten wurde während der Anwendung von Haloperidol über eine Verlängerung des QT-Intervalls im EKG und/oder ventrikuläre Arrhythmien/Torsade de pointes be­richtet, des Weiteren seltene plötzliche Todesfälle. Dies kann bei der Verabreichung hoher Dosen und bei prä­disponier­ten Patienten häufiger auf­treten. Im Falle der ge­nannten EKG-Befunde ist die Behandlung mit Haloperidol abzubrechen.

Bei Patienten, die Risikofaktoren für eine QT-Verlängerung (langes QT-Syndrom, Hy­pokaliämie, Elektrolytstörungen, kardiovaskuläre Erkrankungen, QT-Verlängerung in der Familienanamnese) aufweisen, oder bei gleichzeitiger Behandlung mit Arzneimit­teln, die ebenfalls das QT-Intervall im EKG verlängern, ist Vor­sicht geboten, insbe­sondere wenn Haloperidol parenteral angewendet wird. Das Risiko einer QT-Verlängerung und/oder ventrikulärer Arrhythmien kann bei höherer Dosierung (siehe Abschnitte 4.5, 4.8 und 4.9) oder bei paren­teraler Gabe, besonders bei intravenöser Verabreichung, erhöht sein.

Hinweis zur intravenösen Applikation:

Bei intravenöser Verabrei­chung von Haloperidol ist ein kontinuierliches EKG-Monitoringzur Erkennung einer QT-Intervall-Verlänge­rung und schwerer Herz­rhythmusstörungen erforderlich.

Malignes neuroleptisches Syndrom

Unter der Behandlung mit Neuroleptika kann es zu einem lebensbedrohlichen malig­nen neuroleptischen Syndrom kom­men (Fieber über 40 °C, Muskel­starre, vegetati­ve Ent­­gleisung mit Herzjagen und Blut­hoch­druck, Bewusstseinstrübung bis zum Koma), das ein sofortiges Absetzen der Medikation erfordert. Die Häufigkeit dieses Syndroms wird mit 0,07-2,2% angegeben. In einem solchen Fall sind in­tensivmedizini­sche Maßnahmen erforderlich.

Bei hohem Fieber und Muskelstarre ist daher an ein malignes neuroleptisches Syndrom zu denken, das nicht selten als Katatonie fehldia­gnostiziert wird. Da hier eine erneute Neuroleptikum-Gabe lebensbedrohliche Konse­quenzen haben kann, ist die Differentialdiagnose von entscheidender Bedeutung (Medikamentenanamnese, Prüfung auf Rigor, Fieber sowie CK-Anstieg im Blut oder Harn).

Hinweis:

Die Patienten sollten angehalten werden, bei Fieber, Zahnfleisch- und Mundschleim­hautentzündungen, Halsschmerzen oder eitriger Angina sowie grippeähnlichen Symp­tomen - insbesondere wenn diese Symptome innerhalb der ersten 3 Monate nach Beginn der Haloperidol-Therapie auftreten - keine Selbstmedikation mit Analgetika o. ä. durchzuführen, sondern sofort ihren behandelnden Arzt aufzusuchen.

Tardive Dyskinesien

Nach zumeist längerer Therapie mit hohen Dosen oder nach Abbrechen der Therapie­ kann es zur Manife­sta­tion von Spätdyskinesienkommen (anhaltende, vielfach irrever­sible hyperki­neti­sche Syndrome mit abnormen unwill­kürli­chen Bewegungen vor allem im Bereich von Kiefer‑ und Gesichtsmuskulatur, aber auch athetoide und ballistische Bewegungen der Extremitäten). Eine gesicherte Therapie dieser Symptome ist derzeit nicht bekannt.

Auf erste dyskinetische Anzeichen, vorwiegend im lingualen und digitalen Bereich ist unbedingt zu achten und das Beenden der Neuroleptikatherapie in Erwägung zu zie­hen. Bei Behandlung mit Haloperidol Biokanol^® über längere Zeit können Spätdyskinesien maskiert werden und dann erst nach Beendigung der Behandlung in Erscheinung tre­ten.

Obgleich die Prävalenz von Spätdyskinesien noch nicht hinreichend er­forscht ist, scheint es so, dass ältere Patienten, insbesondere ältere Frau­en, dafür besonders prä­dis­poniert sind. Das Risiko der Spätdyskinesien und besonders das der Irreversibilität nimmt vermutlich mit der Therapiedauer und der Höhe der neuroleptischen Dosierung zu. Allerdings kann sich eine Spätdyskinesie auch schon nach kurzer Behandlungs­dauer und niedriger Dosierung entwickeln. Die neuroleptische Behandlung selbst kann die Symptome einer beginnenden Spätdyskinesie zunächst maskieren. Nach Absetzen der Medikation tritt diese dann sichtbar in Er­scheinung.

Extrapyramidale Symptome

Wie bei allen Neuroleptika kann es zu extrapyramidalen Symptomen kommen, z. B. Tremor, Rigidität, Hypersalivation, Bradykinesie, Akathisie, akute Dystonie.

Sehr häufig kommt es während der Behandlung mit Haloperidol Biokanol^®‑ vor allem in den ersten Tagen und Wochen ‑ zu Frühdyskinesien. Parkinson‑Syndrom und Akathisie treten im Allgemeinen später auf. Kinder entwickeln bereits bei niedrigen Dosierungen extrapyramidale Störungen.

Beim Auftreten von Frühdyskinesien oder Parkinson‑Syndromen ist eine Dosisreduk­tion oder eine Behandlung mit einem anticholinergen Antiparkinsonmittel erforderlich. Diese Medikation sollte jedoch nur im Bedarfsfall und nicht routinemäßig durchgeführt werden. Falls eine Antiparkinson-Medikation erforder­lich ist, deren Exkretion schneller erfolgt als diejenige von Haloperidol, kann es zur Vermei­dung des Auftretens oder der Verschlechte­rung extrapyramidalmotorischer Symptome notwendig sein, diese Anti­parkinson-Medikation auch nach dem Absetzen von Haloperidol Biokanol^® weiterzuführen. Auf den möglichen Anstieg des Augeninnendrucks bei gleichzeitigem Verabreichen von Haloperidol Biokanol^®und anticholinergen Medikamenten inklusive Antiparkinson‑Medikamenten ist zu achten (siehe Abschnitt 4.5).

Die Behandlung der Akathisieist schwierig; zunächst kann eine Dosisreduktion versucht werden, bei Erfolglosigkeit kann ein Therapieversuch mit Sedativa, Hypnotika oder Beta-Rezeptorenblockern durchgeführt werden.

Krampfanfälle/Konvulsionen

Besondere Vorsicht ist geboten bei Patienten mit organischen Hirnschäden, arterio­sklerotischen Hirngefäßerkrankungen und Neigung zu Krampfanfällen (anamnestisch, z. B. bei Alkoholentzug), da Haloperidol die Schwelle für das Auftreten von Krampf­anfällen senkt und Grand‑mal‑Anfälle auftreten können. Patienten mit Epilepsie sollten nur unter Beibehaltung der antikonvulsiven Therapie mit Haloperidol Biokanol^®behandelt werden.

Leber- und Gallenwege

Da Haloperidol in der Leber metabolisiert wird, ist bei Patienten mit Lebererkrankungen Vorsicht geboten. Isolierte Fälle von Leberfunktionsstörungen oder Hepatitis, meist cholestatisch, wurden berichtet.

Endokrinum

Thyroxin kann die Nebenwirkungsrate von Haloperidol Biokanol^®steigern. Eine antipsychoti­sche Therapie soll bei Patienten mit Hyperthyreose nur mit großer Vorsicht durchge­führt werden und muss therapeutisch begleitet werden, um einen euthyroiden Status zu erreichen.

Hormonelle Auswirkungen antipsychotischer Neuroleptika beinhalten Hyperprolaktinä­mie, die Galaktorrhoe, Gynäkomastie und Oligo- oder Amenorrhoe verursachen kann. Experimente an Gewebekulturen sprechen dafür, dass etwa ein Drittel menschlicher Brusttumoren in vitroprolaktinabhängig sind. Obwohl aussagefähige klinische oder epidemiologische Studien noch nicht vorliegen, wird bei einschlägiger Vorgeschichte Vorsicht angeraten.

Sehr selten wurden Fälle von Hypoglykämie und dem Syndrom der inadäquaten Sekretion von antidiuretischem Hormon berichtet.

Zusätzlich zu berücksichtigende Umstände

Bei Schizophrenie kann das Ansprechen auf die Behandlung mit antipsychotischen Arzneimitteln verzögert einsetzen. Ebenso können die Symptome nach Absetzen der Medikation einige Wochen oder Monate nicht erkennbar sein. Nach abruptem Ab­setzen hoher Dosen antipsychotischer Arzneimittel wurden in sehr seltenen Fällen akute Entzugssymptome wie Übelkeit, Erbrechen und Schlaflosigkeit berichtet. Es kann zu einem Rezidiv kommen und ein allmähliches Absetzen wird empfohlen.

Wie bei allen antipsychotischen Arzneimitteln sollte Haloperido Biokanol^®l bei schweren de­pres­siven Erkrankungen nicht allein einge­setzt werden. Bei gleichzeitiger De­pression und Psychose kann Haloperidol Biokanol^®mit einem Antidepressivum kombiniert werden (siehe Abschnitt 4.5).

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die ebenfalls das QT-Intervall ver­längern (z. B. Antiarrhythmika Klasse IA oder III, Makrolid-Antibiotika, Antihistaminika), die zu Elektrolytstörungen führen (z. B. bestimmte Diuretika) oder den hepatischen Abbau von Haloperidol hemmen können (z. B. Cimetidin, Fluoxetin), ist zu vermeiden.

Haloperidol wird auf mehreren Wegen, einschließlich Glucuronidierung und des Cytochrom-P450-Enzymsystems (insbesondere CYP 3A4 oder CYP 2D6), metaboli­siert. Eine Inhibierung dieser Abbauwege durch andere Arzneimittel kann zu erhöhten Haloperidolkonzentrationen und einem erhöhten Risiko unerwünschter Arzneimittel­wirkungen einschließlich eines verlän­gerten QT-Intervalls führen. In pharmakokineti­schen Studien wurden leicht bis mäßig erhöhte Haloperidolkonzentrationen berichtet, wenn Haloperidol gemeinsam mit Arz­neimitteln angewendet wurde, die Substrate oder Inhibitoren der CYP 3A4- oder CYP 2D6-Isoenzyme sind, wie Itraconazol, Nefazodon, Buspiron, Venlafaxin, Alprazolam, Fluvoxamin, Chinidin, Fluoxetin, Sertralin, Chlorpro­mazin und Promethazin. Eine Abnahme der CYP 2D6-Enzymaktivität kann zu erhöhten Haloperidolkonzentrationen führen. Verlänge­rungen des QTc-Intervalls wurden bei der gemeinsamen Anwendung von Haloperidol mit den metabolischen Inhibitoren Ketoco­nazol (400 mg/Tag) und Paroxetin (20 mg/­Tag) beobachtet. Es kann notwendig sein, die Haloperidoldosis zu reduzieren.

Wirkung von Haloperidol Biokanol^®auf andere Arzneimittel

Bei kombinierter Anwendung mit zentraldämpfenden Arzneimitteln (Schlafmittel, Schmerzmittel, andere Psychopharmaka, Antihistaminika) kann es zu verstärkter Sedierung oder Atemdepression kommen.

Eine durch Polypeptid‑Antibiotika (z. B. Capreomycin, Colistin, Polymyxin B) hervor­gerufene Atemdepression kann durch Haloperidol verstärkt werden.

Haloperidol ist ein Inhibitor des Enzyms CYP 2D6. Die gleichzeitige Gabe von tri­zyklischen Antidepressiva und Haloperidol führt zu einem Anstieg der Antidepressi­va‑Plasmaspiegel - es muss mit einer erhöhten Toxizität beider Wirkstoffe (anticholi­nerge Wirkung, Absenken der Krampfschwelle, insbe­sondere aber mit kardialen Effek­ten [QT-Intervall-Verlängerung]) gerechnet werden. Aus diesem Grunde wird von dieser Kombination abgeraten.

Durch die Wirkung von Haloperidol auf die Alpha-Adrenorezeptoren ergeben sich folgende Wechselwirkungen:

Stimulanzien vom Amphetamin-Typ: Der stimulierende Effekt des Amphetamins wird vermindert, der antipsychotische Effekt von Haloperidol kann durch Wirkung an den Dopamin‑Rezeptoren vermindert sein.

Epinephrin: Paradoxe Hypotension, Tachykardie.

Dopamin: Die periphere Vasodilatation (z. B. A. renalis) bzw. bei hoher Dosis Vaso­konstriktion kann durch Haloperidol antagonisiert werden.

Die Wirkung von blutdrucksenkenden Arzneimitteln kann bei gleichzeitiger Gabe von Haloperidol verstärkt werden. In der Kombination mit Methyldopa können sich verstärk­te zentralnervöse Effekte ergeben.

Haloperidol kann die Wirkung von Adrenalin und anderen sympathomimetischen Sub­stanzen antagonisieren und so die blutdrucksenkende Wirkung adrenerg-blockieren­der Substanzen wie Guanethidin umkehren.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Levodopa oder Dopaminagonisten kann deren Wir­kung abgeschwächt werden.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Haloperidol und Arzneimitteln, die eine anticholiner­ge Wirkung besitzen (wie z. B. Atropin, Biperiden), kann diese Wirkung verstärkt werden. Dies kann sich in Sehstörungen, Erhöhung des Augeninnendrucks, Mund­trockenheit, beschleunigtem Herzschlag, Verstopfung, Beschwerden beim Wasserlas­sen, Störungen der Speichelsekretion, Sprechblockade, Gedächtnisstörungen oder vermindertem Schwitzen äußern.

Unter der Therapie mit Haloperidol ist die Wirkung von Disulfiram bei gleichzeitigem Alkoholgenuss abgeschwächt.

Aufgrund von Wechselwirkungen mit gerinnungshemmenden Arzneimitteln ist bei einer gleichzeitig durchgeführten Antikoagulanzien-Therapie die regelmäßige Kontrolle des Gerinnungsstatus in kürzeren Abständen angezeigt. Es wurde von einem antagonisti­schen Effekt auf das Antikoagulans Phenindion berichtet.

Wegen der durch Haloperidol hervorgerufenen Prolaktinerhöhung kann die Reaktion auf die Anwendung von Gonadorelin abgeschwächt werden.

Wirkung anderer Arzneimittel auf HaloperidolBiokanol^®

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Carbamazepin, Rifampicin, Phenobarbital oder Phe­nytoin sowie durch Rauchen kann der Blutspiegel von Haloperidol aufgrund von En­zyminduktion signifikant gesenkt werden und so zu einer Abschwä­chung der Halope­ridolwirkung führen. Deshalb sollte, wenn erforderlich, während der kombinierten Be­handlung eine Anpassung der Haloperidol Biokanol^®-Dosis vorgenommen werden. Nach Beendigung der Gabe dieser Arzneimittel kann eine Reduzierung der Dosierung von Haloperidol Biokanol^®notwendig sein.

Natriumvalproat, ein Inhibitor der Glucuronidierung, beeinflusst die Plasmakonzen­tration von Haloperidol nicht.

Weitere Wechselwirkungen

Die gleichzeitige Einnahme von Alkohol und Haloperidol kann zu einer Verstärkung der Alkoholwirkung und zu einer Blutdrucksenkung führen.

Bei gleichzeitiger Gabe von Lithium kann es selten zu neurotoxischen Symptomen mit Bewusstseinsstörungen und Körpertemperaturerhöhung kommen. Außerdem kann die gleich­zeitige Einnahme von Lithium zu EEG-Veränderungen, vermehrten extrapyrami­dalmotorischen Störungen sowie Müdigkeit, Zittern und Mundtrockenheit führen.

Es bleibt unklar, ob es sich hier um ein einheitliches Krankheitsbild handelt oder ob die Symptome auf ein malignes Neuroleptika-Syndrom und/oder Lithium‑Neurotoxizität zurückzuführen sind. Trotzdem sollte bei Patienten, die gleichzeitig mit Lithium und Haloperidol behandelt werden, bei Anzeichen von Neurotoxizität die Medikation sofort beendet werden.

Bei kombinierter Anwendung von Neuroleptika und anderen Dopaminantagonisten (z. B. Metoclopramid) kann es zu einer Verstärkung der extrapyramidalmotorischen Wirkungen kommen.

Bei der Behandlung von Kokain-intoxikierten Drogenabhängigen mit Haloperidol Biokanol^® kann es zu einer Verstärkung der extrapyramidalmotorischen Wirkungen kommen.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Der Eintritt einer Schwangerschaft während der Behandlung mit Haloperidol Biokanol^® sollte nach Möglichkeit vermieden werden. Daher sollte vor Beginn der Behandlung ein Schwangerschaftstest vorgenommen werden. Während der Behandlung sind geeignete schwangerschaftsverhütende Maßnahmen durchzuführen.

Sollte eine Behandlung während der Schwangerschaft erforderlich werden, müssen Nutzen und Risiko sorgfältig gegeneinander abgewogen werden, da über die Sicher­heit von Haloperidol in der Schwangerschaft keine ausreichenden Untersuchungen vorliegen. Tierexperimentelle Studien haben Hinweise auf Fruchtschädigungen erge­ben (siehe Abschnitt 5.3). Bei Anwendung von Haloperidol während des letzten Trimenons der Schwangerschaft wurden reversible extrapyramidale Symptome bei Neugeborenen beobachtet.

„Neugeborene, die während des dritten Trimenons der Schwangerschaft gegenüber Antipsychotika (einschließlich Haloperidol) exponiert sind, sind durch Nebenwirkungen einschließlich extrapyramidaler Symptome und/oder Entzugserscheinungen gefährdet, deren Schwere und Dauer nach der Entbindung variieren können.

Es gab Berichte über Agitiertheit, erhöhten oder erniedrigten Muskeltonus, Tremor, Somnolenz, Atemnot oder Störungen bei der Nahrungsaufnahme. Dementsprechend sollten Neugeborene sorgfältig überwacht werden.“

Stillzeit

Haloperidol geht in die Muttermilch über. Bei gestillten Kindern, deren Mütter Haloperidol erhalten hatten, wurden extrapyramidale Symptome beobachtet. Daher sollte unter einer Haloperidol-Behandlung nicht gestillt werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Dieses Arzneimittel kann auch bei bestimmungsgemäßem Ge­brauch das Reaktions­vermögen so weit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Stra­ßenverkehr, zum Bedienen von Maschinen oder zum Arbeiten ohne sicheren Halt beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße zu Beginn der Behandlung und im Zusammenwirken mit Alkohol. Daher sollten das Führen von Fahrzeugen, das Bedienen von Maschinen oder sonstige gefahrvolle Tätigkeiten - zumindest während der ersten Phase der Behandlung - ganz unterbleiben. Die Entscheidung trifft in jedem Einzelfall der behandelnde Arzt unter Berücksichtigung der individuellen Reaktion und der jeweiligen Dosierung.

4.8 Nebenwirkungen

Im unteren Dosierungsbereich (1-2 mg täglich) sind Nebenwirkungen durch Haloperidol vergleichsweise selten, gering ausgeprägt und vorübergehend. Bei höheren Dosen treten manche Nebenwirkungen häufiger auf. Neurologische Symptome sind dabei vorherrschend.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig ( 1/10)

Häufig ( 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich ( 1/1.000 bis < 1/100)

Selten ( 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Nachstehend findet sich eine Auflistung der in klinischen Studien und nach Marktein­führung berichteten Nebenwirkungen.

Nebenwirkungen nach Systemorganklasse und Häufigkeit

Erkrankungen des Nervensystems Sehr häufig: extrapyramidale Störungen Hyperkinesie Häufig: Tremor Hypertonie Dystonie Somnolenz Bradykinesie Schwindel Akathisie Dyskinesie Hypokonesie tardive Dyskinsie Kopfschmerz Gelegentlich: Krampfanfall Nicht bekannt: motorische Dysfunktion unfreiwillige Muskelkontraktionen malignes neuroleptisches Syndrom Nystagmus Parkinsonismus Sedierung

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Häufig: Obstipation Mundtrockenheit Hypersalivation Erbrechen Übelkeit Gelegentlich: Diarrhö, Appetitverlust, Sodbrennen, Dyspepsie Sehr selten: paralytischer Ileus

Psychiatrische Erkrankungen Sehr häufig: Agitation, Insomnie Häufig: psychotische Störung, Depression Gelegentlich: Verwirrtheit Nicht bekannt: verminderte Libido Verlust der Libido Ruhelosigkeit

Augenerkrankungen Häufig: Sehstörungen oculogyrische Krise Nicht bekannt: verschwommenes Sehen

Herzerkrankungen Sehr selten: Torsade de pointes, Kammerflimmern, ventrikuläre Ta­chy­kar­die, Extrasystolen Nicht bekannt: Tachykardie

Gefäßerkrankungen Häufig: orthostatische Hypotonie Hypotonie

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Sehr selten: Rhabdomyolyse Nicht bekannt: Trismus Torticolli Muskelsteifheit Muskelspasmen muskuloskelettale Steifheit Muskelzuckungen

Schwangerschaft, Wochenbett und perinatale Erkrankungen Häufigkeit nicht bekannt (Häufigkeit auf der Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar) Arzneimittelentzugssyndrom des Neugeborenen (siehe Abschnitt 4.6.)

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Häufig: erektile Dysfunktion Sehr selten: Priapismus, Gynäkomastie Nicht bekannt: Amenorrhoe Brustbeschwerden Brustschmerzen Galaktorrhoe Dysmenorrhoe sexuelle Dysfunktion Menstruationsbeschwerden Menorrhagie

Endokrine Erkrankungen Sehr selten: inadäquate Sekretion des antidiuretischen Hormons Nicht bekannt: Hyperprolaktinämie

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Gelegentlich: Leukopenie Sehr selten: Agranulozytose, Panzytopenie, Thrombozytopenie, Neutropenie Nicht bekannt: Eosinophilie

Erkrankungen des Immunsystems Gelegentlich: Hypersensibilität Sehr selten: anaphylaktische Reaktion

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Sehr selten: Hypoglykämie

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Gelegentlich: Dyspnoe Selten: Bronchospasmus Sehr selten: Laryngospasmus, Larynxödem

Leber- und Gallenerkrankungen Häufig: anomaler Leberfunktionstest Gelegentlich: Hepatitis, Ikterus Sehr selten: akutes Leberversagen, Cholestase

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Häufig: Hautausschlag Gelegentlich: photosensitive Reaktion, Urtikaria, Pruritus, Hyperhidrose, allergische Hautreak­tionen Sehr selten: leukozytoklastische Vaskulitis, exfoliative Dermatitis

Erkrankungen der Nieren und Harnwege Häufig: Harnretention

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Gelegentlich: Ödem, Hyperthermie Sehr selten: Plötzlicher Tod, Gesichtsödem, Hypothermie Nicht bekannt: Gangunsicherheit

Untersuchungen Häufig: Gewichtszunahme, Gewichtsabnahme Selten: Verlängerung des QT-Intervalls im Elektrokardiogramm

Andere ZNS‑Effekte:

Müdigkeit kann insbesondere zu Beginn der Behandlung auftreten, aber auch Unruhe, Erregung, Benommenheit, depressive Verstimmung (insbesondere bei Langzeittherapie), Lethargie, Schwindelgefühl, Kopfschmerzen, delirante Symptome (insbesondere bei Kombination mit anticholinerg wirkenden Substanzen) oder zerebrale Krampfanfälle, Regulationsstörungen der Körpertempe­ratur sowie Sprach-, Gedächtnis- und Schlafstörungen.

Vegetatives Nervensystem:

Gelegentlich kann es bei hoher Dosierung zu vegetativen Symptomen kommen wie Akkomodationsstörungen, Gefühl der verstopften Nase, Erhöhung des Augenin­nendrucks, Miktionsstörungen.

Blut und Blutgefäße:

In Einzelfällen kann es zur Ausbil­dung von Bein- und Beckenvenenthrombosen

Kommen.

Häufigkeit: Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht

abschätzbar):

Fälle von Thromboembolien

(einschließlich Fällen von Lungenembolie und Fällen von tiefer Venenthrombose)

Ferner sind beschrieben:

Periphere Ödeme, Hyponatriämie, Haarausfall, Störungen des Atemrhythmus, Bronchopneumonie und Pigmenteinlagerungen in Cornea und Linse.

4.9 Überdosierung

Wegen der relativ großen therapeutischen Breite treten Intoxikationen im Allgemeinen nur bei stärkerer Überdosierung auf.

Symptome einer Überdosierung

Bei einer Überdosierung können insbesondere die in Abschnitt 4.8 beschriebenen Nebenwirkungen, in Abhängigkeit von der eingenommenen Dosis, verstärkt auftreten:

- extrapyramidale Störungen: akute dyskinetische oder dystone Symptome, Zun­gen‑Schlund‑Syndrom, Blickkrämpfe, laryngeale oder pharyngeale Spasmen

‑ Somnolenz bis Koma, mitunter Erregung und delirante Verwirrtheit

‑ zerebrale Krampfanfälle

‑ Hyperthermie oder Hypothermie

‑ kardiovaskulär: Hypotension, aber auch Hypertension, Tachykardie oder Bradykar­die, EKG-Veränderungen wie PQ-, QT‑Intervallverlängerung, Torsades de pointes, Herz‑ und Kreislaufversagen

- anticholinerge Effekte: verschwommenes Sehen, Erhöhung des Augeninnen­druckes, Verringerung der Darmmotilität, Harnretention

‑ respiratorische Komplikationen: Atemdepression, Atemstillstand, Aspiration, Zyano­se, Pneumonie

Maßnahmen bei Überdosierung

So rasch wie möglich ist eine intensivmedizinische Behandlung einzuleiten.

Die Therapie erfolgt symptomatisch: Zum Einsatz können Volumensubstitution, Anti­konvulsiva, gefäßverengende Medikamente (kein Adrenalin!) und ggf. Antiarrhythmika, bei kardialen Komplikationen u. U. Natriumhydrogencarbonat bzw. -lactat kommen.

EKG und Vitalfunktionen sind zu überwachen, bis das EKG normalisiert ist. Analeptika sind kontraindiziert, da infolge der Senkung der Krampfschwelle durch Haloperidol eine Neigung zu zerebralen Krampfanfällen besteht. Auch Betablocker sollten vermieden werden, weil sie die Vasodilatation erhöhen.

Bei schweren extrapyramidalen Symptomen Antiparkinsonmittel, z. B. Biperiden i.v.; u. U. kann es erforderlich sein, die Antiparkinson-Medikation über mehrere Wochen zu verabreichen.

Hohes Fieber sollte mit Antipyretika, ggf. mit Eisbädern, eine Hypothermie durch lang­same Erwärmung behandelt werden.

Bei Auftreten eines anticholinergen Syndroms steht zur Anwendung unter intensiv­medizinischen Bedingungen (EKG-Kontrolle!) als Antidot Physostigminsalicylat zur Verfügung.

Auf Grund des großen Verteilungsvolumens und der starken Plasma-Eiweiß-Bindung sind forcierte Diurese oder Hämodialyse bei reinen Haloperidol-Vergiftungen wenig hilfreich.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antipsychotika, Butyrophenon-Derivate

ATC-Code: N05AD01

Haloperidol ist ein stark wirksames Neuroleptikum aus der Reihe der Butyrophenone. Haloperidol bewirkt vor allem eine Blockade der Dopaminrezeptoren und verringert dadurch die Wirkung von Dopamin als Überträgersubstanz. Haloperidol weist eine hohe Affinität zu D₂‑Rezeptoren auf. Bei chronischer Gabe kann es zu einer Überemp­findlichkeit der Dopaminrezeptoren in bestimmten Regionen kommen ("supersensiti­vity", "up‑regulation").

Weniger ausgeprägt als die dopaminantagonistische Wirkung ist die Wirkung auf die Serotonin- (5-HT_1A- und 5HT₂-), (Sigma-) Opioid-Rezeptoren und die -Adrenorezep­toren (₁> ₂). Erst in sehr hohen Dosen hat Haloperidol auch eine anticholinerge und eine H₁-antihistaminerge Wirkung.

Das klinische Wirkprofil ist charakterisiert durch antipsychotische Wirkungen (Reduk­tion von Wahn, Halluzinationen, Ich- und Denkstörungen, Dämpfung psychomotori­scher und katatoner Erregung, affektiver Gespannt­heit sowie manischer Verstimmung und Antriebssteigerung).

Außerdem wirkt Haloperidol sedierend (aber nicht hypnotisch), therapeutisch günstig bei bestimmten hyper‑ und dyskinetischen Syndromen und hat einen antiemetischen Effekt.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Nach oraler Gabe wird Haloperidol rasch und nahezu vollständig aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert; die Resorption ist nach 3 Stunden vollständig. Wegen des hohen First‑pass-Effektes beträgt die absolute Bioverfügbarkeit nach oraler Gabe 60-70 %. Maximale Plasmakonzentrationen wurden bei oraler Verabreichung nach 2-6 Stunden und nach intramuskulärer Injektion nach 20 Minuten gemessen.

Verteilung

Auf Grund seiner großen Lipophilie wird Haloperidol im ganzen Organismus verteilt. Das Verteilungsvolumen im Steady-state beträgt 7,92,5 l/kg KG. Haloperidol tritt in die Muttermilch über und überwindet die Blut‑Hirn‑Schranke. Die Plasmaeiweiß­bindung beträgt 92 %.

Metabolismus

Haloperidol wird auf mehreren Wegen einschließlich Glucuronidierung und des Cytochrom-P450-Systems (vor allem CYP 3A4 oder CYP 2D6) fast vollständig in der Leber metabolisiert. Hauptabbauweg ist die Spaltung der N‑haltigen Seitenkette durch oxidative Dealkylierung (CYP3A4) und anschließende ß‑Oxidation der carboxylierten Seitenkette. Im Urin findet man daher 4‑Fluorbenzoylpropionsäure und 4‑Fluorphenyl­essigsäure als pharmakologisch inaktive Metaboliten.

Im Urin und im Serum ist auch an der Keto‑Gruppe reduziertes Haloperidol mit schwa­cher antipsychotischer Wirkung gefunden worden.

Der Metabolismus von Haloperidol wird durch enzyminduzierende Substanzen (Pheno­barbital, Phenytoin, Carbamazepin) beschleunigt.

Elimination

Die Plasmaeliminationshalbwertszeit beträgt 24 Stunden (12-38 Stunden) nach oraler Einnahme und 21 Stunden (13-36 Stunden) nach intramuskulärer Injektion. 60 % der Substanz werden in den Fäzes und 40 % mit dem Urin ausgeschieden. Nur etwa 1 % des Wirkstoffs wird unverändert über die Nieren ausgeschieden.

Der Verlauf der Plasmaspiegel deutet auf eine multiphasische Elimination der Sub­stanz hin. Die Eliminationsgeschwindigkeit ist nachts verringert.

Therapeutische Plasmaspiegel

Therapeutische Plasmaspiegel werden zwischen 4 und 20-25 µg/l angenommen.

Pathophysiologische Variationen

Dialyse-Patienten: Aufgrund seines hohen Verteilungsvolumens und seines geringen Plasmaspiegels werden nur sehr geringe Mengen durch eine Dialyse entfernt. Eine er­gänzende Dosis oder ein geändertes Haloperidol-Dosierungsschema ist deshalb in der Regel nicht erforderlich.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Akute toxikologische Wirkungen von Haloperidol betreffen vorwiegend das zentrale Nervensystem und das Herz-Kreislaufsystem (siehe Abschnitt 4.9). Untersuchungen zur chronischen Toxizität an Ratten und Hunden ergaben keine Hinweise auf klinisch relevante toxische Effekte.

Mehrere In-vitro- und In-vivo-Tests zur Mutagenität von Haloperidol erbrachten keine relevanten Hinweise auf eine mutagene Wirkung. Langzeituntersuchungen auf ein tumorerzeugendes Potential von Haloperidol ergaben bei Ratten keine Hinweise auf Kanzerogenität. Bei Mäusen wurden in der Gruppe mit hoher Dosierung vermehrt Mammatumoren, Hypophysentumoren sowie insgesamt vermehrt Neoplasien beob­achtet. Mammatumore können die Folge erhöhter Prolaktinkonzentrationen im Blut sein. Zahlreiche Neuroleptika rufen auch beim Menschen eine Hyperprolaktinämie hervor.

Haloperidol passiert die Plazenta und geht in die Muttermilch über.

Bei Maus und Hamster erwies sich Haloperidol als teratogen, bei der Ratte zeigte es embryo- und fetotoxische Wirkungen. Die Behandlung mit Haloperidol während der Peri/Postnatalphase führte bei der Ratte zu Verhaltensveränderungen.

Nach Haloperidol-Gabe wurde die Fertilität weiblicher Mäuse und Ratten sowie die Fertilität männlicher Hunde und Ratten beeinträchtigt.

Haloperidol blockiert exprimierte HERG-Kanäle in vitroim oberen nanomolaren Kon­zentrationsbereich, der unter therapeutischen Bedingungen im Plasma erreicht werden kann. Diese Kanäle sind für die Repolarisation im Herz verantwortlich. Haloperidol hat daher das Potential zur Auslösung bestimmter Formen von Kammerherzrhyth­musstörungen (Torsades de pointes).

Im Rahmen von In-vivo-Untersuchungen verursachte in einigen Tiermodellen die intravenöse Haloperidolgabe eine signifikante QTc-Verlängerung. Die Dosierungen betrugen ca. 0,3 mg/kg KG i.v., die in maximalen Plasmakonzentrationen (C_max) resul­tierten, welche 3- bis 7-fach höher waren als die therapeutischen Plasmaspiegel von 4 bis 20 μg/l beim Menschen. Diese intravenös verabreichten Dosierungen, unter denen eine Verlängerung des QTc-Intervalls beobachtet wurde, verursachten keine Arrhyth­mien.

In manchen Untersuchungen riefen höhere intravenöse Dosen Haloperidol von 1 bis 5 mg/kg KG QTc-Verlängerungen und/oder ventrikuläre Arrhythmien hervor. In diesem Fall waren die maximalen Plasmakonzentrationen (C_max) 19- bis 68-fach höher als die therapeutischen Plasmaspiegel beim Menschen.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Milchsäure, Wasser für Injektionszwecke.

6.2 Inkompatibilitäten

Es sind keine Inkompatibilitäten bekannt.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

5 Jahre.

Nach Anbruch Rest verwerfen.

Dieses Arzneimittel soll nach Ablauf des Verfalldatums nicht mehr angewendet werden.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25°C lagern.

Ampullen im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Originalpackung mit 5 und 20 Ampullen zu 1 ml Injektionslösung

Klinikpackung mit 50 (10x5) und 100 (10x10) Ampullen zu 1 ml Injektionslösung

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Keine besonderen Anforderungen.

7. Inhaber der Zulassung

Biokanol Pharma GmbH

Kehler Str. 7 79114 Freiburg

Telefon 07222 - 786791

Telefax 07222 – 786799

8. Zulassungsnummer

6391408.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung / Verlängerung der Zulassung

20.07.1999 / 04.07.2007 / 08.05.2012

10. Stand der Information

Juni 2013

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig