FA Anlage

zum Zulassungsbescheid Zul.-Nr. 57379.00.00

FB Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation

FC 1. Bezeichnung des Arzneimittels

Hengelocin Disphar 875mg + 125mg Tabletten

FD 2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

1 Tablette enthält 875 mg Amoxicillin (als Trihydrat) und 125 mg Clavulansäure (als Kaliumclavulanat).

FE 3. Darreichungsform

Tablette

Gelblich-weiße oder weiß-gelbe bikonvexe rechteckige Tabletten mit abgerundeten Ecken, mit Kerbeauf der einen und Prägung 1000 auf der anderen Seite.

FG 4. Klinische Angaben

FH 4.1 Anwendungsgebiete

Behandlung folgender durch Amoxicillin-resistente, jedoch Amoxicillin-Clavulanat-empfindliche Mikroorganismen hervorgerufener bakterieller Infektionen (siehe Abschnitt 5.1):

Infektionen

• Otitis media

• akute Sinusitis

• akute Exazerbation einer chronischen Bronchitis

• ambulant erworbene Pneumonie

Die offiziellen Richtlinien für den angemessenen Gebrauch von antibakteriellen Wirkstoffen sind vor der Verordnung von Hengelocin Disphar 875mg + 125mg Tabletten zu berücksichtigen.

FN 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die Dosierung von Hengelocin Disphar 875mg + 125mg Tabletten ist abhängig von Alter, Körpergewicht, Nierenfunktion, Schweregrad und Ort der Infektion sowie von den vermuteten oder nachgewiesenen Erregern.

Erwachsene, Jugendliche und Kinder (mit einem Körpergewicht von mindestens 40 kg)

Die übliche Dosis beträgt 1 Tablette Hengelocin Disphar 875mg + 125mg Tabletten 2 mal täglich.

Die Einzeldosen sollten gleichmäßig über den Tag verteilt genommen werden; am besten im Abstand von 12 Stunden.

Kinder mit einem Körpergewicht von 12 – 40 kg (zwischen 2 bis 12 Jahren)

Aufgrund der Stärke sind Hengelocin Disphar 875mg + 125mg Tabletten nicht für Kinder mit einem Körpergewicht unter 40 kg (2 – 12 Jahre) geeignet. Für diese Patientengruppe stehen andere Stärken von Hengelocin Disphar 875mg + 125mg Tabletten zur Verfügung.

Ältere Patienten

Obwohl bei gesunden, älteren Patienten keine Dosisreduktion erforderlich ist, sollte die Behandlung dieser Patienten mit Vorsicht erfolgen und eine Kontrolle der Leberfunktion in regelmäßigen Abständen durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.8).

Dosierung bei Leberfunktionsstörungen

Hengelocin Disphar 875mg + 125mg Tabletten sollte nicht an Patienten gegeben werden, bei denen unter einer früheren Therapie mit Amoxicillin/Clavulansäure eine Leberschädigung aufgetreten ist (siehe Abschnitt 4.3). Bei Patienten mit einer Leberinsuffizienz in der Vorgeschichte, die nicht mit Amoxicillin/Clavulansäure in Zusammenhang stand, ist während der Behandlung eine Kontrolle der Leberfunktion erforderlich. Dies wird auch bei Patienten empfohlen, die Symptome einer Leberschädigung aufweisen. Bei einer Verschlechterung der Leberfunktion sollte die Behandlung neu überdacht werden.

Dosierung bei Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz ist die renale Ausscheidung von Amoxicillin und Clavulansäure verzögert. Hengelocin Disphar 875mg + 125mg Tabletten darf nur an Patienten gegeben werden, deren glomeruläre Filtrationsrate 30 ml/min ist. Eine Dosisanpassung ist dann nicht erforderlich.

Anwendung

Die Tabletten sollten zerkaut oder unzerkaut mit Wasser eingenommen werden.

Hengelocin Disphar 875mg + 125mg Tabletten sollte zu Beginn einer Mahlzeit gegeben werden, um mögliche Magen-Darm-Unverträglichkeiten zu minimieren.

Die Tabletten sollen nicht geteilt werden.

Dauer der Behandlung

Hengelocin Disphar 875mg + 125mg Tabletten soll nach Besserung/Abklingen der Symptome noch weitere 3 bis 4 Tage eingenommen werden.

Die Dauer der Behandlung sollte vom Arzt individuell festgelegt werden. Die Behandlung sollte ohne Überprüfung 14 Tage nicht überschreiten (siehe Abschnitt 4.4).

Eine Behandlung von Infektionen, die durch Streptococcus pyogenes hervorgerufen wurden, sollte mindestens 10 Tage lang erfolgen, um Folgeerkrankungen (z. B. Glomerulonephritis) zu verhindern.

FI 4.3 Gegenanzeigen

Hengelocin Disphar 875mg + 125mg Tabletten ist kontraindiziert bei

• Patienten mit Überempfindlichkeit gegen Amoxicillin, Clavulansäure oder einen der anderen Bestandteile

• Patienten mit Überempfindlichkeit gegen irgendein anderes Penicillin; zusätzlich sollte auch die Möglichkeit einer Kreuz-Allergie gegen andere Betalaktame berücksichtigt werden (z.B. bei Patienten mit schwerer Überempfindlichkeit gegen Cephalosporine).

• Patienten, bei denen unter einer früheren Behandlung mit Betalaktam-Antibiotika klinisch signifikante Abweichungen der Leberfunktion aufgetreten sind.

• Patienten mit Mononucleosis infectiosa oder lymphatischer Leukämie wegen der Gefahr eines Exanthems.

FK 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Nach oraler Anwendung von Amoxicillin/Clavulansäure wurden selten schwere allergische Reaktionen (einschließlich Anaphylaxie) berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Obwohl die Wahrscheinlichkeit bei Patienten mit einer früheren Betalaktam-Überempfindlichkeit größer ist, können diese Reaktionen auch ohne eine derartige Anamnese auftreten.

In diesen Fällen sollte die Behandlung mit Hengelocin Disphar 875mg + 125mg Tabletten sofort abgebrochen und durch eine andere Therapie ersetzt werden; die üblichen Maßnahmen zur Überwachung der Symptome einer anaphylaktischen Reaktion können notwendig sein, z.B. sofortige Gabe von Epinephrin, intravenösen Steroiden und Behandlung einer Ateminsuffizienz.

Bei Patienten mit schweren Magen-Darm-Beschwerden einschließlich Erbrechen und Diarrhö sollte von einer oralen Behandlung mit Amoxicillin/Clavulansäure abgesehen werden, da eine ausreichende Resorption nicht gewährleistet ist. In diesen Fällen wird eine parenterale Therapie empfohlen.

Bei schwerer und anhaltender Diarrhö muss die Möglichkeit einer pseudomembranösen Kolitis in Erwägung gezogen und, falls nicht widerlegt, die Therapie abgebrochen sowie angemessene Maßnahmen ergriffen werden. Die nötigen Maßnahmen sollten auch beim Auftreten einer haemorrhagischen Kolitis ergriffen werden. Arzneimittel, die die Peristaltik hemmen, sind kontraindiziert.

Bei Patienten mit Neigung zu Allergien oder Asthma sollte Amoxicillin/Clavulansäure mit Vorsicht angewendet werden, da bei diesen Patienten eher allergische Reaktionen auf die Gabe von Amoxicillin/Clavulansäure auftreten können.

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist die Ausscheidung von Amoxicillin und Clavulanat verzögert, und kann, in Abhängigkeit vom Schweregrad der Beeinträchtigung eine Reduktion der täglichen Gesamtdosis erfordern (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten mit Hinweisen auf Leberfunktionsstörungen oder schweren Leberfunktionsstörungen sollte die Behandlung mit Vorsicht erfolgen. Bei Patienten mit Symptomen einer Beeinträchtigung der Leberfunktion sollten die Leberwerte regelmäßig überwacht werden; falls sich diese Parameter während der Behandlung verschlechtern, sollte ein Abbruch der Behandlung in Erwägung gezogen werden.

Hohe Harnkonzentrationen von Amoxicillin können Ausfällungen von Amoxicillin in Harnblasenkathetern verursachen. Daher sollten die Katheter regelmäßig visuell überprüft werden.

Bei hohen Dosen müssen eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr und Harnausscheidung aufrechterhalten werden, um die Möglichkeit einer Amoxicillin-Kristallurie zu minimieren.

Eine Langzeitanwendung von Amoxicillin/Clavulansäure - oder anderen Breitspektrum-Antibiotika - kann wegen eines übermäßigen Wachstums nicht-empfindlicher Organismen und Hefen zu Superinfektionen führen.

Falls Superinfektionen auftreten, sollte das Arzneimittel abgesetzt und/oder eine geeignete Therapie eingeleitet werden.

Bei Langzeitanwendung (länger als 10 - 14 Tage) wird eine regelmäßige Überwachung der Nieren- und Leberfunktionen empfohlen.

Hengelocin Disphar 875mg + 125mg Tabletten enthält 24,5 mg Kalium pro Tablette.

Hengelocin Disphar 875mg + 125mg Tabletten enthält Sucrose und sollte- nicht an Patienten angewendet werden, die an seltener, hereditärer Fructose-Intoleranz, Glucose-Galactose-Malabsorption oder Sucrase-Isomaltase-Mangel leiden.

FM 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Andere Antibiotika oder Chemotherapeutika

Es besteht die Möglichkeit, dass die antibakterielle Wirkung von Amoxicillin bei gleichzeitiger Anwendung mit Makroliden, Tetrazyklinen, Sulfonamiden oder Chloramphenicol antagonisiert werden könnte.

Probenecid

Die gleichzeitige Gabe von Probenecid führt als Folge einer Hemmung der renalen Elimination von Amoxicillin (jedoch nicht Clavulansäure) zu einer Erhöhung der Konzentrationen von Amoxicillin im Serum und in der Galle.

Allopurinol

Die gleichzeitige Gabe von Allopurinol kann das Auftreten von allergischen Hautreaktionen begünstigen.

Digoxin

Bei gleichzeitiger Gabe mit Amoxicillin ist eine Erhöhung der Resorption von Digoxin möglich.

Disulfiram

Amoxicillin/Clavulansäure sollte nicht zusammen mit Disulfiram angewendet werden (wegen eines Acetaldehyd-Effekts).

Methotrexat

Die gleichzeitige Anwendung mit Methotrexat kann zu einer erhöhten Toxizität von Methotrexat führen (z.B. Knochenmarkdepression und Mukositis).

Antikoagulanzien

Bei gleichzeitiger Anwendung von Amoxicillin und Antikoagulanzien vom Cumarin-Typ, wie z.B. Warfarin, ist eine Verlängerung der Prothrombinzeit beobachtet worden.

Orale hormonale Kontrazeptiva

Durch die Gabe von Amoxicillin kann vorübergehend der Plasmaspiegel von Östrogenen und Progesteron gesenkt und dadurch die Wirksamkeit von hormonalen Kontrazeptiva beeinträchtigt werden. Den Patienten sollte geraten werden, zusätzlich nichthormonale empfängnisverhütende Maßnahmen anzuwenden.

Weitere Interaktionen

Amoxicillin kann bei Tests zur Glucose- und Urobilinogenbestimmung mit nichtenzymatischen Methoden zu falsch-positiven Resultaten führen. Ebenso kann der Urobilinogen-Test gestört sein.

Amoxicillin kann bei schwangeren Frauen die Estriolmenge im Harn verringern.

Diarrhö kann zu verminderter Resorption anderer Arzneimittel führen und folglich einen negativen Einfluss auf ihre Wirksamkeit haben.

Bei forcierter Diurese wird durch eine verstärkte Amoxicillinausscheidung ein Absinken der Serumkonzentration herbeigeführt.

FL 4.6 Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit

Es gibt nur begrenzte Informationen zur Anwendung von Amoxicillin/Clavulansäure während der Schwangerschaft beim Menschen. Nach Anwendung an schwangeren Frauen wurden keine Nebenwirkungen von Amoxicillin/Clavulansäure am Fötus oder Neugeborenen beobachtet. Ausreichende Erfahrungen belegen, dass eine Anwendung im zweiten und dritten Trimenon als sicher angesehen werden kann. Wegen der begrenzten Anzahl an Daten während des ersten Trimenons sollte eine Anwendung im ersten Trimenon vermieden werden, es sei denn, sie ist unbedingt erforderlich.

Eine Einzelstudie an Frauen mit vorzeitiger Amnionruptur hat gezeigt, dass eine prophylaktische Behandlung mit Amoxicillin/Clavulansäure zu einem erhöhten Risiko für die Entwicklung einer pseudomembranösen Kolitis beim Neugeborenen führen kann.

Beide Wirkstoffe erreichen den Embryo/Fetus über die Plazenta.

Amoxicillin wird in die Muttermilch ausgeschieden. Über die Ausscheidung von Clavulansäure in die Muttermilch liegen keine Angaben vor. Bisher wurden keine schädigenden Wirkungen auf den gestillten Säugling nach Einnahme des Kombinationspräparates berichtet.

Als Vorsichtsmaßnahme sollte Hengelocin Disphar 875mg + 125mg Tabletten während der Stillzeit nur nach erfolgter Nutzen/Risiko-Abwägung durch den verantwortlichen Arzt angewendet werden.

Diarrhö und eine Pilzinfektion der Schleimhäute, welche unter Umständen ein Abstillen erfordern, können jedoch nicht ausgeschlossen werden. Ebenso ist die Möglichkeit einer Sensibilisierung zu bedenken.

FQ 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen

Hengelocin Disphar 875mg + 125mg Tabletten hat einen leichten oder mäßig starken Einfluss auf die Verkehrsfähigkeit und das Bedienen von Maschinen.

Hengelocin Disphar 875mg + 125mg Tabletten kann manchmal mit Nebenwirkungen verbunden sein, wie z.B. selten Schwindel und noch seltener Krämpfe, die die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr, zum Bedienen von Maschinen und/oder sicherem Arbeiten beeinträchtigen können (siehe Abschnitt 4.8).

FJ 4.8 Nebenwirkungen

Insgesamt wurden bei 13 % der Patienten Nebenwirkungen beobachtet.

Allergische Reaktionen

Allergische Hautreaktionen treten häufiger auf als bei anderen Penicillinen und haben in der Regel makulopapulöse Eigenschaften. In wenigen Fällen wird 5-11 Tage nach Therapiebeginn ein sogenannter "fifth day rash" (morbilliformes Exanthem) beobachtet. Dies hängt von der Dosis und dem Zustand des Patienten ab.

Gastrointestinaltrakt

Gastrointestinale Störungen sind im Allgemeinen von vorübergehender Art und nicht schwerwiegend. Sie können in der Regel durch Einnahme der Tablette vor den Mahlzeiten unter Kontrolle gebracht werden.

Leberfunktion

Die Nebenwirkungenauf die Leber kommen in der Regel bei männlichen und älteren Patienten vor, insbesondere bei denen über 65 Jahren. Das Risiko steigt mit einer Behandlungsdauer von mehr als 14 Tagen. Bei Kindern wurden diese Reaktionen sehr selten beobachtet.

Die Anzeichen und Symptome treten in der Regel während oder kurz nach der Behandlung auf. In einigen Fällen können sie jedoch auch erst einige Wochen nach Behandlungsende auftreten. Hepatische Reaktionen sind in der Regel vorübergehend, jedoch gelegentlich schwerwiegend. Sehr selten sind letale Fälle berichtet worden. Diese betrafen in der Regel Patienten mit einer schweren vorbestehenden Grunderkrankung oder Patienten, die Amoxicillin/Clavulansäure gleichzeitig mit potenziell hepatotoxischen Arzneimitteln nahmen.

Die nachstehende Auflistung zeigt die Nebenwirkungen in System-Organklassen in abnehmender Häufigkeit.

Häufig (> 1/100, < 1/10)

Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes:: Magenbeschwerden, Übelkeit, Erbrechen, Blähungen, Diarrhö oder weiche Stühle, Enanthem (insbesondere im Bereich des Mundes), trockener Mund, Geschmacksveränderungen.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort: Bauchschmerzen.

Erkrankungen des Immunsystems: Überempfindlichkeit Typ I (wie Urtikaria, Purpura). Ein sofortiges Auftreten von Urtikaria deutet auf eine allergische Reaktion gegen Amoxicillin hin; die Therapie sollte daher abgebrochen werden.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes: Exanthem, Pruritus.

Gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100)

Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes: Dyspepsie.

Selten (> 1/10.000, < 1/1.000)

Erkrankungen des Blut- und Lymphsystems: Veränderungen im Blutbild, Thrombozytose.

Leber- undGallenerkrankungen: cholestatischer Ikterus, Hepatitis.

Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes: interstitielle Candidosen.

Erkrankungen des Immunsystems: Serumkrankheit, angioneurotisches Ödem (Quincke-Ödem), allergische Vaskulitis, Eosinophilie, Arzneimittelfieber, Larynx-Ödem, hämolytische Anämie.

Laborwerte: Blutungszeit (Verlängerung), Verlängerung der Prothrombinzeit, mäßiger und vorübergehender Anstieg der Leberenzyme.

Erkrankungendes Nervensystems: Schwindel, Kopfschmerzen, Krämpfe (bei Nierenfunktionsstörung oder bei hohen Dosen).

Psychiatrische Erkrankungen: Hyperkinesie (reversibel).

Erkrankungen der Nieren und der Harnwege: interstitielle Nephritis.

Sehr selten (< 1/10.000)

Erkrankungen des Blutes: Leukopenie, Thrombozytopenie, Granulozytopenie, Panzytopenie, Anämie oder Knochenmarkdepression. Diese Symptome sind nach Beendigung der Therapie reversibel.

Außerdem wurden pseudomembranöse Kolitis, anaphylaktische Reaktionen, Erythema multiforme (einschl. Stevens-Johnson-Syndrom), bullöse exfoliative Dermatitis (einschl. toxische epidermale Nekrolyse), Entwicklung einer schwarzen Haarzunge und Verfärbung der Zähne beobachtet.

Pseudomembranöse Kolitis und schwere akute Überempfindlichkeitsreaktionen (z.B. anaphylaktische Reaktionen) können in bestimmten Fällen lebensbedrohend sein. Daher sollte unverzüglich der Arzt aufgesucht werden, wenn solche Nebenwirkungen unvermutet auftreten oder unvorhergesehen schwer sind. Siehe Abschnitt 4.4.

Beim Auftreten von (epileptiformen) Krämpfen sind die üblichen Notfallmaßnahmen indiziert (z. B. Freihalten der Atemwege, Antikonvulsiva wie z.B. Diazepam oder Barbiturate).

Beim Auftreten allergischer Reaktionen sind die erforderlichen Notfallmaßnahmen einzuleiten.

FO 4.9 Überdosierung

Symptome einer Intoxikation

Die Symptome einer Überdosierung entsprechen weitgehend dem Nebenwirkungsprofil (siehe Abschnitt 4.8).

Eine Überdosierung kann zu gastrointestinalen Symptomen wie z.B. Übelkeit, Erbrechen und Diarrhö mit einer möglichen Störung des Flüssigkeits- und Elektrolythaushaltes führen.

Behandlung einer Intoxikation

Bei Überdosierung gibt es kein spezifisches Antidot.

Es sollte Erbrechen ausgelöst oder eine Magenspülung durchgeführt werden, gefolgt von der Gabe von Aktivkohle und einem osmotisch aktiven Laxans (Natriumsulfat). Der Flüssigkeits- und Elektrolythaushalt sollte aufrecht erhalten werden. Krämpfe können mit Diazepam behandelt werden. Andere Symptome sollten symptomatisch behandelt werden. Bei schwerer Niereninsuffizienz sollte eine Hämodialyse durchgeführt werden.

FF 5. Pharmakologische Eigenschaften

F1 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: systemisches Antibiotikum; Kombination aus Penicillin, einschließlich Betalaktamase-Hemmer

ATC-Code J01CR02.

Wirkungsmechanismus

Amoxicillin ist ein Breitspektrum-Antibiotikum. Es ist ein säurestabiles Aminopenicillin, das gegen gewöhnliche Betalaktamasen hydrolyseempfindlich ist. Die Betalaktamase-hemmende Wirkung von Clavulansäure erweitert das Spektrum von Amoxicillin und schließt einen breiteren Bereich von Mikroorganismen ein, von denen viele gegenüber anderen Betalaktam-Antibiotika resistent sind.

Clavulansäure selbst besitzt nur eine schwache antibakterielle Wirkung. Clavulansäure ist eine in ihrer Struktur dem Amoxicillin und anderen Penicillinen verwandte Betalaktam-Verbindung, die die Amid-Bindung der Betalaktam-Gruppe der Mutterverbindung beibehält.

Das Hauptcharakteristikum der Clavulansäure ist ihre enzymhemmende Wirkung, welche Amoxicillin vor dem Abbau durch die meisten Betalaktamasen der Staphylokokken und Gram-negativen Bakterien und durch die plasmidkodierten Betalaktamasen (TEM, OXA) und chromosomalkodierten Betalaktamasen der Klassen II und IV (Richmond) schützt. Diese Betalaktamasen kommen z.B. bei E. coli, Klebsiella, Proteus mirabilis und H. influenzae vor.

Clavulansäure kann jedoch nicht die AmpC-Betalaktamasen (Klasse I), die von bestimmten Gram-negativen Bakterien gebildet werden können, oder die Metall-Betalaktamasen hemmen. Daher wären normalerweise Amoxicillin-empfindliche Organismen, die jedoch die Fähigkeit erworben haben, eines dieser Enzyme in zur Inaktivierung von Amoxicillin führenden ausreichenden Mengen zu bilden, nicht Amoxicillin/Clavulansäure-empfindlich.

Grenzwerte:

Die MHK-Grenzwerte (nach NCCLS) einiger wichtiger Erreger für Amoxicillin/Clavulansäure werden als "sensitiv" (S), "intermediär sensitiv" (I) oder "resistent" (R) klassifiziert und lauten wie folgt:

S 8/4 mg/l; I = 16/8 mg/l; R 32/16 mg/l

S 4/2 mg/l; R 8/4 mg/l

S 4/2 mg/l; R 8/4 mg/l

S 0,5/0,25 mg/l; I = 1/0,5 mg/l; R 2/1 mg/l

Spektrum von Amoxicillin/Clavulansäure

Das Auftreten von Resistenzen kann geografisch und zeitlich sowie für bestimmte Organismen variieren; insbesondere bei schweren Infektionen sind lokale Informationen darüber erforderlich. Gleichzeitig können Mikroorganismen, die auf der Basis von allgemein anerkannten Grenzwerten (siehe Tabelle) oder allgemeinen Informationen als intermediär sensitiv oder resistent klassifiziert werden, in Abhängigkeit vom Ort der Infektion in der klinischen Praxis sensitiv sein. Die Tabelle gibt nur leichte Hinweise, ob die Mikroorganismen gegen Amoxicillin/Clavulansäure empfindlich sind oder nicht. Es werden auch begrenzte Informationen über den europäischen Stand einer erworbenen Resistenz für individuelle Mikroorganismen genannt.

Empfindlichkeit von Erregen und das Auftreten von Resistenzen gegen Amoxicillin/Clavulansäure in der EU.

Mikroorganismen	Resistenz-Prävalenz in der EU*
sensitiv
Gram-positive Aerobier
Enterococcus faecalis	< 1 %
Listeria monocytogenes
Staphylococcus aureus (Methicillin-empfindlich)1
Streptococcus pneumoniae1	0 - 23,4 %
Streptococcus pyogenes1
Gram-negative Aerobier
Brucella spp.
Bordetella pertussis
Haemophilus influenzae	< 1 %
Legionella pneumophila
Moraxella catarrhalis1	0 %
Neisseria gonorrhoeae
Neisseria meningitidis
Proteus mirabilis	2.7 - 3,6 %2
Salmonella spp.	15 %
Anaerobier
Bacteroides fragilis
Clostridium difficile
Clostridium perfringens
Clostridium spp.
Peptostreptococcus spp.
intermediär SENSITIV
Gram-negative Bakterien
Escherichia coli1	0 - 16,7 %
Klebsiella penumoniae1	0 - 9,1 %
Proteus vulgaris
Shigella spp.	bis 21 %3
resistent
Gram-positive Bakterien
Staphylococcus aureus (Methicillin-resistent)	bis 79 %
Enterococcus faecium

Gram-negative Bakterien
Enterobacter cloacae	82 %
Morganella morganii	94.3 %
Pseudomonas aeruginosa
Serratia spp.
Providencia rettgeri
Andere
Legionella spp.
Chlamydia spp.
Mycoplasma spp.
Rickettsia spp.

¹) Für sensitive Spezies wurde die klinische Wirksamkeit in den zugelassenen klinischen Indikationen für sensitive Isolate nachgewiesen.

²) Auf der Basis von französischen Daten.

³) Auf der Basis von spanischen Daten.

* Es wird empfohlen, lokale Informationen über die Epidemiologie resistenter Mikroorganismen einzuholen.

Kreuzresistenz

Kreuzresistenzen können auftreten, insbesondere zu anderen Betalaktam -Antibiotika und Makroliden; sie ist abhängig von der Art des Resistenzmechanismus des Erregers.

F2 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Amoxicillin

Die absolute Bioverfügbarkeit von Amoxicillin ist dosisabhängig und variiert von 72 % bis 94 %. Im Dosisbereich zwischen 250 mg und 750 mg ist die Bioverfügbarkeit (Parameter AUC und/oder Menge im Urin) dosislinear. Bei höheren Dosen nimmt die relative Resorption ab. Die Nahrungsaufnahme hat keinen Einfluss auf die Resorption. Die maximale Plasmakonzentration wird ca. 1 bis 2 Stunden nach oraler Gabe erreicht. Das scheinbare Verteilungsvolumen variiert zwischen ca. 0,3 und 0,4 l/kg und die Bindung an Serumproteine beträgt etwa 17-20 %. Amoxicillin passiert die Plazentaschranke und wird zu einem geringen Prozentsatz in die Muttermilch ausgeschieden.

Amoxicillin wird überwiegend über die Nieren ausgeschieden (52 15 % der Dosis in unveränderter Form innerhalb von 7 Stunden) und ein kleiner Teil biliär. Die totale Clearance liegt im Bereich zwischen ca. 250 und 370 ml/min. Die Serumhalbwertszeit beträgt bei Patienten mit normaler Nierenfunktion ca. 1 Stunde (0,9-1,2 Stunden), bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 10-30 ml/min ca. 6 Stunden und bei Anurie 10 bis 15 Stunden. Amoxicillin kann mittels Hämodialyse eliminiert werden.

Clavulansäure

Die absolute Bioverfügbarkeit der Clavulansäure liegt mit starken interindividuellen Schwankungen bei ca. 60 %. Die Resorption wird durch Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst. Die maximale Plasmakonzentration wird ca. 1 bis 2 Stunden nach oraler Gabe erreicht. Das scheinbare Verteilungsvolumen beträgt etwa 0,2 l/kg und die Bindung an Serumproteine etwa 22 %. Clavulansäure passiert die Plazentaschranke. Zur Ausscheidung von Clavulansäure in die Muttermilch liegen bisher keine Daten vor.

Clavulansäure wird teilweise metabolisiert (ca. 50-70 %) und ca. 40 % werden renal eliminiert (18-38 % der Dosis in unveränderter Form). Die totale Clearance beträgt etwa 260 ml/min. Die Serumhalbwertszeit beträgt bei Patienten mit normaler Nierenfunktion ca. 1 Stunde, bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 20-70 ml/min ca. 2,6 Stunden und bei Anurie variiert sie von 3 bis 4 Stunden. Clavulansäure kann mittels Hämodialyse eliminiert werden.

Pharmakologisch relevante Interaktionen zwischen Amoxicillin und Clavulansäure wurden bisher nicht berichtet.

F3 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Die akute Toxizität ist sowohl bei ausgewachsenen Tieren als auch bei Neugeborenen sehr gering. Die LD₅₀- Werte der Clavulansäure werden aufgrund durch den Kaliumgehalt bestimmt. Die kombinierte Anwendung von Clavulansäure und Amoxicillin zeigte keine unerwartete oder synergistische Toxizität.

Chronische Toxizität

Bei der Gabe hoher Dosen (entsprechend der 20- bis

50-fachen Maximaldosis beim Menschen) wurden leichte hämolytische und blutchemische Veränderungen beobachtet, die nach Absetzen voll reversibel waren.

Mutagenes und tumorerzeugendes Potential

In-vitro- und in-vivo-Untersuchungen ergaben keine Hinweise auf mutagene Wirkungen der Kombination von Amoxicillin und Clavulansäure.

Reproduktionstoxizität

In Untersuchungen an Ratten und Mäusen wurden bei Dosen bis zu 1000 mg/kg/Tag keine Einflüsse auf die Trächtigkeit, embryoletale Effekte oder Fehlbildungen festgestellt. Bei Gabe von 200 oder 500 mg/kg/Tag im Futter während der Fetalperiode und während der Laktationsphase lag das Geburtsgewicht bei exponierten Ratten deutlich niedriger als in der Kontrollgruppe. Missbildungen oder andere Anomalien wurden nicht beobachtet.

FR 6. Pharmazeutische Angaben

F7 6.1 Hilfsstoffe

Mikrokristalline Cellulose

Chinolingelb (E 104)

Titandioxid (E 171)

Crospovidon

Povidon (K25)

Hochdisperses Siliciumdioxid

Stearinsäure

Macrogol (6000)

Hypromellose

Saccharin-Natrium

Vanille-Aroma (Maltodextrin, Sucrose, Propylenglycol)

Magnesiumstearat

FS 6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

FT 6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

FX 6.4 Besondere Lagerungshinweise

In der Originalpackung aufbewahren.

Nicht über 30 °C lagern.

FY 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Folienstreifen (Alu/Alu), verpackt in Schachteln mit

10 oder 20 Tabletten

F4 6.6 Hinweise für die Handhabung

Keine speziellen Hinweise.

FZ 7. Pharmazeutischer Unternehmer

Disphar International B.V.

P.O. Box 100

NL-7255 ZK Hengelo (Gld.)

Tel.: 0031 575 468 700

Fax: 0031 575 465 554

F5 8. Zulassungsnummer

57379.00.00

F6 9. Datum der Zulassung

[siehe Unterschrift]

F10 10. Stand der Information

....

F11 11. Verschreibungsstatus/Apothekenpflicht

Verschreibungspflichtig